创伤性脑损伤大鼠脑组织基质金属蛋白酶的表达

ｑＩ华老年心脑血管病杂志２００８年１月第１０卷第１期ＣｈｉｎＪ（血，ｒｉａｔｒＨｅａｒｌＢｒａｉｎＶｅｓｓｅｌＤｉｓ，Ｊａｎ２００８，Ｖｏ［１０，Ｎｏ．

创伤性脑损伤大鼠脑组织基质

金属蛋白酶的表达

崔向宁，尹岭，王玉来，张笑明．张梅奎，陈海波，刘凤荣，巨琳修

．基础研究．

摘要：目的研究创伤性脑损伤大鼠脑组织基质金属蛋白酶２（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａＩｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ２，ＭＭＰ２）和基质金属蛋白酶一９（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－９，ＭＭＰ一９）的表达规律及其参与创伤性脑水肿形成的作用机制。方法选择ＳＤ大鼠ｌｌ５只，随机分为假手术组（２３只）和创伤组（９２只），创伤组又分为６ｈ，１、３和５天４个时间点，每个时间点的大鼠２３只，建立大鼠创伤性脑损伤模型，采用免疫组织化学方法检测脑组织ＭＭＰ２和ＭＭＰ一９的表达；并观察脑组织含水量、血脑屏障通透性、脑微血管分布密度及超微结构等变化。结果创伤组６ｈ创伤灶周围脑组织中即开始出现ＭＭＰ２和ＭＭＰ一９的表达，ＭＭＰ一９表达水平在１天达高峰，ＭＭＰ一２的表达则在５天达到较高水平，与假手术组比较，差异有显著性意义（Ｐｄ０．０１）。ＭＭＰ９表达与脑组织伊文思蓝含量的变化呈正相关；ＭＭＰ２在创伤后１、３和５天的表达与创伤灶周围微血管面积密度变化一致。结论ＭＭＰ一２和ＭＭＰ９参与了创伤性脑损伤后血脑屏障破坏、脑水肿形成、炎性反应等过程，并在损伤修复中可能有重要作用。

关键词：脑损伤；基质金属蛋白酶；血脑屏障；大鼠

中图分类号：Ｒ６５１．１文献标识码：Ａ文章编号：１００９—０１２６（２００８）０１００５３０４

Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

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（Ｃｈｉｎａ－．，ａｐａｎＦｒｉｅｎｄｓｈｉｐＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００２９，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：０ｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｏｆｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｏｆｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一２（ＭＭＰ２）ａｎｄｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ９（ＭＭＰ一９）ｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙｉｎｊｕｒｅｄｂｒａｉｎｔｉｓｓｕｅｏｆｒａｔｓａｎｄｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｅｄｅｍａ．ＭｅｔｈｏｄｓＴｈｅＳＤｒａｔｓｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｓｈａｍｏｐｅｒａｔｉｏｎｇｒｏｕｐ（理一２３）ａｎｄｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ（ＴＢＩ）ｇｒｏｕｐ（卯一９２）．ＴｈｅｒａｔｓｉｎＴＢＩｇｒｏｕｐｗｅｒｅｆｕｒｔｈｅｒｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏ６ｈ，１，３，５ｄａｙｇｒｏｕｐｓ．ＴｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴＢＩｍｏｄｅｌｗａｓｅｓ—ｔａｂｌｉｓｈｅｄｂｙｆｒｅｅｆａｌｌｉｎｇａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏＦｅｅｎｅｙ’Ｓｍｅｔｈｏｄ．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＭＰ２ａｎｄＭＭＰ一９ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｂｒａｉｎｔｉｓｓｕｅｏｆｒａｔｓｗａｓｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｂｙｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．Ｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｏｆｂｒａｉｎｗａｔｅｒｃｏｎｔｅｎｔ，ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｏｆｂｌｏｏｄｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ（ＢＢＢ），ｃｅｒｅｂｒａｌｍｉｃｒｏｖｅｓｅｌｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｄｅｎｓｉｔｙａｎｄｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗｅｒｅａｌｓｏｏｂｓｅｒｖｅｄ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＭＰ一２ａｎｄＭＭＰ一９ｉｎｔｈｅｂｒａｉｎｔｉｓｓｕｅｏｆＴＢＩｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐａｐｐｅａｒｅｄ６ｈｏｕｒｓａｆｔｅｒｔｒａｕｍａａｎｄｔｈｅｉｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒｅａｃｈｅｄｐｅａｋｏｎｄａｙ１ａｎｄｄａｙ５ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．ＴｈｅｒｅｗａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＭＰ一９ａｎｄｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｏｆＥｖａｎ’Ｓｂｌｕｅｃｏｎｔｅｎｔ．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＭＰ２ｗａｓｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｗｉｔｈｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｄｅｎｓｉｔｙｆｒｏｍｄａｙ１ｔｏｄａｙ５．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＭＭＰ一２ａｎｄＭＭＰ９ｔａｋｅｐａｒｔｉｎｔｈｅｄａｍａｇｅｏｆＢＢＢ，ｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｂｒａｉｎｅｄｅｍａａｎｄｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅａｃｔｉｏｎａｎｄｍａｙｐｌａｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｒｅｃｏｖｅｒｙｏｆＴＢＩ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｉｅｓ；ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ；ｂｌｏｏｄ—ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒ；ｒａｔｓ

基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ，

作者单位：１０００２９北京，卫生部中日友好医院（崔向宁）；解放军总医院（尹岭，张笑明，张梅奎，陈海波，刘凤荣，巨琳修）；北京

中医药大学东方医院（王玉来）ＭＭＰｓ）是降解细胞外基质的蛋白酶类中最重要的一类，近年来国内外的研究发现，ＭＭＰｓ家族重要成员基质金属蛋白酶一２（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一２，ＭＭＰ２）和基质金属蛋白酶９（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏ—

　万方数据

中华老年心脑血管病杂志２００８年１月第ｌｏ卷第１期ＣｈｉｎＪＧｅｒｉａｔｒＨｅａｒｔＢｒａｉｎＶｅｓｓｅｌＤｉｓ，Ｊａｎ２００８，Ｖｏｌ１０，Ｎｏ．１

ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一９，ＭＭＰ一９）的作用使细胞外基质降解的正常平衡被破坏，参与血脑屏障破坏、炎性反应、脑水肿形成和髓鞘脱失等病理过程。但研究多集中在缺血性脑损伤。本研究通过动态观察ＭＭＰ２和ＭＭＰ９在实验性脑创伤大鼠创伤灶周围脑组织中的表达及血脑屏障通透性、脑组织含水量等方面的变化，旨在探讨ＭＭＰｓ参与创伤性脑水肿形成的作用机制。

１材料与方法

１．１动物分组和模型制备雄性ＳＤ大鼠１１５只，体重２８０～３２０ｇ，购于解放军总医院实验动物中心。随机分为假手术组（２３只）和创伤组（９２只），创伤组按时间又分为６ｈ，１、３和５天４个时问点，每个时间点大鼠２３只。参照Ｆｅｅｎｙ等口３方法制作大鼠创伤性脑损伤模型。根据自由落体致伤原理制成一撞击装置（由军事医学科学院仪器厂加工）。大鼠麻醉后，头部固定于立体定向仪上。沿正中线切开头皮并剥离骨膜，牙科台式电钻于前囟后３．５ｍｍ，中线右旁２．５ｍｍ处钻开直径为５ｍｍ的圆形骨窗，保持硬脑膜完整。将撞击器的撞杆头端置骨窗处，击锤沿外用套管自由落下冲击撞杆（击锤重４０ｇ，下落高度１５ｃｍ），造成右顶叶局部脑挫伤，牙托粉封闭骨窗后缝合头皮。

１．２脑组织含水量及血脑屏障通透性测定每组８只大鼠于相应时间点麻醉后处死，断头取脑，从创伤区前缘取２００ｍｇ脑组织，干湿重法测定脑组织含水量。

另每组８只大鼠于术后２３ｈ麻醉后股静脉注射伊文思蓝生理盐水３ｍｌ／ｋｇ，１ｈ后向左心室灌注生理盐水至右心房流出无色液体，断头取创伤灶周围脑组织，称湿重后置于盛有３ｍｌ甲酰胺的试管中，加橡皮塞置３７℃恒温水浴箱中。４８ｈ后吸取上清液测吸光度值，计算伊文思蓝含量。

１．３电镜超微结构观察每组于创伤后１天取１只大鼠麻醉后断头取脑，于创伤灶边缘取１ｍｍ×１ｍｍ×１ｍｍ大小的组织块。经３％戊二醛固定，１％锇酸后固定，系列丙酮脱水，环氧树脂６１８原位包埋，超薄切片，双铅染色。透射电镜下观察、拍片。１．４免疫组织化学方法各组大鼠于相应时间点用生理盐水及４％多聚甲醛ＰＢＳ经心脏灌注后取出大脑，置于相同的固定液中，固定２～４ｈ后移入３０％蔗糖ＰＢＳ缓冲液４℃冰箱保存至沉底。冷冻切片机沿创伤灶中心连续冠状冷冻切片，免疫组织化学ＳＡＢＣ法检测ＭＭＰ２和ＭＭＰ一９表达。每只大

鼠每个指标选１张脑切片对免疫组织化学结果进行分析，在２００倍光镜下随机选取创伤灶周围５个互不重叠视野，每个时间点共计３０个视野，计数每个视野的该指标阳性细胞数。

１．５微血管密度测定冷冻切片采用二胺基联苯胺染色法检测微血管。每只大鼠选１张脑切片在１００倍显微镜下选择创伤灶周围组织５个视野，用美国ＭｉｃｒｏｍｅｄｉａＣｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ公司生产的ＩｍａｇｅＰｒｏＰｌｕｓ４．０图像分析系统进行照相、分析，测定微血管面积，求出微血管面积密度。

１．６统计学方法使用ＳＰＳＳ１０．０统计软件进行统计处理，数据以ｘ±ｓ表示，多组间比较用方差检验，相关分析用双尾Ｐｅａｒｓｏｎ７Ｓ相关检验，Ｐｄ０．０５为差异有显著性意义。

２结果

２．１脑组织含水量的动态变化创伤组大鼠术后６ｈ开始创伤侧脑组织含水量（７８．７６±０．４９）％高于同侧假手术组［（７７．２０±０．４５）％，Ｐ＜０．０１］，１天（７９．６３±０．４５）％达高峰，３天（７８．９７±０．７１）％和５天（７８．３０±０．５７）％有所下降。１天创伤侧脑组织含水量显著高于其他各时间点（Ｐｄ０．０５）。２．２血脑屏障通透性的变化创伤组大鼠术后６ｈ脑组织伊文思蓝含量（１０．４１±１．５０）肛ｇ／ｇ与假手术组（３．２７±１．０５）＞ｇ／ｇ比较显著升高（Ｐ＜０．０１），１天（１１．７６±２．２２）肛ｇ／ｇ显著升高，３天（１０．１２±２．７１）／＊ｇ／ｇ仍维持较高水平，５天（７．９９±１．６８）ｇｇ／ｇ仍未恢复正常。６ｈ和１天时脑组织伊文思蓝含量与５天时比较，差异有显著性意义（Ｐ＜０．０５）。创伤组创伤侧脑组织伊文思蓝含量与脑组织含水量的变化呈正相关（ｒ一０．９４４，ＰｄＯ．０５）。２．３超微结构改变假手术组大鼠皮质微血管内皮细胞完整光滑、结构清晰，细胞问紧密连接存在，基底膜连续完整；星形胶质细胞足突未见水肿。创伤组大鼠创伤后１天微血管内皮细胞吞饮小泡增加、线粒体肿胀，细胞问紧密连接部分开放；毛细血管管腔变小；基底膜厚薄不均匀、部分模糊不清；星形胶质细胞足突肿胀明显。

２．４脑微血管面积密度变化创伤组大鼠术后６ｈ创伤灶周围脑组织微血管数目减少，微血管面积密度（ｏ．０２６±０．００６）％较假手术组（ｏ．０５１±０．００２）％显著减少（Ｐ＜０．０１），１天脑微血管面积密度为（ｏ．０２１±０．００３）％，下降至假手术组的４１％。伤后３天有所恢复，５天后创伤灶周围毛细血管数目显著增加，微血管面积密度为（ｏ．０３３±０．００４）％。

　万方数据

中华老年心脑血管病杂志２００８年１月第ｌＯ卷第１期ＣｈｉｎＪ（；ｅｒｉａｔｒＨｅａｒｔＢｒａｉｎｖｅｓｓｅＩＤｉｓ，Ｊａｎ２００８，Ｖｏｌ１０，Ｎｏ．１

２．５脑组织ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９表达的变化假手术组大鼠脑组织未发现ＭＭＰ９阳性表达（图１）。创伤组大鼠创伤后６ｈ（５２．６４±５．５４）个／视野可见较为明显的ＭＭＰ９表达，１天（７１．６１±１０．７８）个／视野达最大量，３天（５８．７５±８．８５）个／视野下降。创伤组各时间点ＭＭＰ９表达与脑组织伊文思蓝含量的变化呈正相关（ｒ一０．８２２，Ｐ＜ｏ．０５）。假手术组ＭＭＰ一２（４．２７±１．５５）个／视野在血管内皮细胞有少量表达（图２）。创伤组６ｈ，１、３和５天ＭＭＰ２的表达分别为（３３．００±４．８３）个／视野、（５０．１６±７．０２）个／视野、（５２．７７±６．８４）个／视野和（６７．７８±７．１２）个／视野，与假手术组比较，差异有显著性意义（Ｐ＜０．０１）。创伤组各时间点ＭＭＰ２表达与脑微血管面积密度的变化呈正相关（ｒ一０．９５４，Ｐｄ０．０１）。

图１假手术组ＭＭＰ一９表达ＳＡＢＣ×２００

图２假手术组ＭＭＰ２表达ＳＡＢＣ×２００

３讨论

创伤所致血脑屏障的破坏主要发生于创伤局部以及脑组织的血管脆弱部，其程度与损伤类型、伤情的轻重、持续时间以及是否发生出血等相关。本实验根据Ｆｅｅｎｙ等”方法建立大鼠脑创伤模型。创伤后血脑屏障通透性发生显著变化，股静脉注入伊文思蓝后创伤组动物创伤侧大脑半球在创伤灶及其周围有一直径５．５～６．０ｍｍ蓝染区，在冠状切面达深部白质，而假手术组及无水肿的前脑组织未见伊文思蓝蓝染。定量分析显示，创伤后６ｈ脑组织伊文思蓝渗出量即显著增加，提示血脑屏障完整性破坏，１天达高峰，以后稍有下降，５天时仍未恢复正常。相关分析进一步表明，创伤后伊文思蓝渗出量与脑组织含水量呈正相关，提示血脑屏障通透性的改变与脑水肿发生直接相关。另外。我们还发现损伤早期（６ｈ）血脑屏障破坏较脑组织含水量增加更为显著，提示血脑屏障的开放可能先于脑水肿的形成，并影响脑水肿的发生发展。

本研究动态观察了ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９在大鼠创伤性脑损伤后脑组织中的表达水平。发现创伤组大鼠创伤后６ｈ创伤灶周围脑组织中即开始出现ＭＭＰ一２和ＭＭＰ９表达。ＭＭＰ一９表达水平在１天达高峰，其表达规律与血脑屏障对伊文思蓝通透率的动态变化趋势一致。ＭＭＰ一２表达在１天后进一步增多，创伤后５天时达到较高水平，与脑微血管面积密度的变化呈正相关。本研究还发现ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９的表达非常广泛，除了微血管内皮细胞外，在脑实质中也发现有阳性染色细胞，包括胶质细胞、中性粒细胞、神经元、巨噬细胞等，与文献结果类似＿２ｊ。提示其作用环节十分广泛。

血脑屏障由中枢神经系统血管内皮细胞及其紧密连接、基底膜和星形胶质细胞终足构成。生理情况下，血脑屏障对维持中枢神经系统内环境稳定具有重要意义。血脑屏障完整性的破坏是颅脑创伤后的主要病理改变，也是导致血管源性脑水肿、炎性反应等各种继发性病理改变的病理基础。目前研究者对ＭＭＰｓ的研究主要集中于血管的基底膜。基底膜是包绕微血管内皮细胞的一种特殊形式的细胞外基质，主要由Ⅳ型胶原、层黏连蛋白和纤黏连蛋白等构成，这三者都是ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９的作用底物，这些基底膜成分的蛋白水解必然导致血脑屏障完整性的破坏｛…。但血脑屏障的功能并不是单由基底膜决定，脑微血管内皮细胞间的紧密连接也是血脑屏障的关键结构。构成紧密连接的蛋白质分子包括膜周蛋白（ＺＯ一１、Ｚ（）一２、ＺＯ一３）、跨膜蛋白等，目前认为ＺＯ一１在这些蛋白质中居于核心地位。ＺＯ一１作为构成紧密连接的主要成分之一，也是ＭＭＰ一９的作用底物，可被ＭＭＰ一９降解。Ｇｕｒｓｏｙ—Ｏｚｄｅｍｉｒ等一１在大鼠脑皮质用针刺诱导皮质扩散性抑制（ｃｏｒｔｉｃａｌｓｐｒｅａｄｉｎｇｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ＣＳＤ），发现ＣＳＤ３～６ｈＭＭＰ９开始在皮质血管中表达增加，并逐渐散布到神经元及蛛网膜。同时，ＺＯ一１、层黏连蛋白和膜屏障抗原３种对维持血脑屏障十分重要的蛋白表达减少，伴有血浆蛋白的渗漏及脑水肿形成。我们的研

究证实，大鼠创伤性脑损伤后创伤灶周围脑组织　万方数据

中华老年心脑血管病杂志２００８年１月第１０卷第１期ＣｈｉｎＪ（；ｅｒｉａｔｒＨｅａｒｔＢｒａｉｎＶｅｓｓｅＩＤｉｓ，Ｊａｎ２００８，Ｖｏｌ１０，Ｎｏ．１

ＭＭＰ２和ＭＭＰ一９表达增加，同时有毛细血管通透性增加，注射伊文思蓝可见外渗。电镜下观察，微血管内皮细胞间紧密连接开放、基底膜破坏、微血管周围水肿明显，提示创伤性脑损伤后增高的ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９可能是通过作用于血脑屏障内皮细胞之间的紧密连接和基底膜而导致血脑屏障破坏、通透性增加，引起毛细血管内的水分与血浆蛋白外渗，致细胞间隙内水分增多而形成血管源性脑水肿。结合血脑屏障破坏与ＭＭＰｓ表达的时间特点，ＭＭＰ一９在创伤１天后血脑屏障的破坏中起主要作用。

ＭＭＰｓ激活发生在脑外伤的早期，推动了脑外伤后炎症的发生发展。ＭＭＰｓ破坏血管基底膜，而基底膜的降解使中性粒细胞能够向损伤脑组织聚集、浸润，由此引发一系列炎性反应，脑组织损伤早期升高的ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９还可以将前炎性因子转换成活性形式，使炎症持续发展。此外，白细胞介素一６、ＴＮＦ—ａ等多种细胞因子又可使ＭＭＰｓ的表达显著增高，加重组织损伤，形成恶性循环［－’６］。因此在脑外伤、脑缺血后的炎性反应中ＭＭＰｓ的作用不容忽视‘“。

层黏连蛋白等基质蛋白不仅存在于血脑屏障基质中，脑实质内也广泛分布，神经细胞的生存依赖于细胞一基质问的相互作用从而保持稳态。脑组织损伤后ＭＭＰｓ活性升高，可以通过破坏细胞一基质之问的联系启动神经元的程序性死亡。最近Ｇｕ等邱３研究发现，ＭＭＰ一９降解细胞外基质层黏连蛋白，这种降解作用在短暂性脑缺血鼠模型中可诱导程序性死亡，并发现高特异性硫杂丙环明胶酶抑制因子ＳＢ一３ＣＴ可抑制ＭＭＰ９活性，包括阻止ＭＭＰ一９介导的层黏连蛋白卵裂，从而使神经元免于程序性死亡。Ｃａｍｐｂｅｌｌ等［９３将纤溶酶抑制剂或ＭＭＰｓ抑制剂ＢＢ－３１０３与红藻氨酸同时注入大鼠的新纹状体，结果表明，ＭＭＰｓ抑制剂可阻止红藻氨酸诱导的神经元兴奋性中毒死亡，减少巨噬细胞的募集和脑组织受损的面积。国内学者报道ＭＭＰｓ抑制剂ＣＴＴ可阻止神经元凋亡，对脑外伤后大鼠有神经保护作用‘１…。

本研究结果表明，创伤后５天脑水肿高峰已过，而ＭＭＰ一２的表达达到较高水平，此时创伤后组织修复已经开始，提示ＭＭＰ一２在损伤的修复中可能起重要作用。血管新生是脑创伤后机体重要的修复过程，而细胞外基质的降解、重构在血管出芽和血管塑形过程中有重要作用。本研究进一步发现，创伤后５天创伤灶周围毛细血管数目显著增加，与ＭＭＰ一２表达水平一致，提示这一时期ＭＭＰ一２的高表达可能与新生血管形成有关。

脑外伤后继发性损伤是一个复杂的病理生理过程，ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９参与脑创伤血脑屏障破坏、炎性反应、细胞凋亡、脑水肿形成等损伤过程，合成的ＭＭＰｓ抑制剂在动物实验中取得了较好的结果，但应用于临床仍存在困难。从中医药领域探讨对ＭＭＰ２和ＭＭＰ一９具有特异性阻断作用的单味药或复方制剂可能成为今后脑血管病研究的新方向。

参考文献

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