靶向性磁共振成像造影剂的研究进展_俞开潮
化学试剂,2004,26(6),329~332;352
专论与综述
靶向性磁共振成像造影剂的研究进展
俞开潮*,万福贤,杨献,张焱
(华中科技大学化学系,湖北武汉 430074)
摘要:综述了靶向性磁共振成像造影剂的研究进展,着重介绍了近年来在设计与合成具有靶向给药功能造影剂的研究概况,分别列出了亲脂性基团、VB 6族化合物及其衍生物、糖类等功能基团作为靶向基团的水溶性顺磁性造影剂的配体结构。
关键词:磁共振成像;造影剂;分子结构;靶向性
中图分类号:O65712 文献标识码:A 文章编号:0258-3283(2004)06-0329-04
收稿日期:2003-10-23
基金项目:国家自然科学基金(20275011);波谱与原子分子物理国家重点实验室开放基金(T012045)。
作者简介:俞开潮(1956-),男,湖北省麻城市人,博士,副教授,从事合成化学、有机波谱学的教学和科研工作。
自从1973年Lauterbur [1]首次实现磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)以来,这一技术在生物学、医学和材料学等领域得到了迅速发展和广泛应用。与X -射线计算机断层扫瞄显像(X -C T)、超声波成像相比,MRI 具有诸多突出优点:(1)无电离辐射;(2)可实现多核、多参数成像;(3)无需改变体位便可施行任意方位层面的扫描;(4)较高的空间分辨率和对比度,且无骨质伪影;(5)能反映被检测组织水质子周围环境并获取有关生理生化信息,可提高对心脏、大血管形态和功能的诊断。此外,它还可以对器官移植等进行监测[2]
。所以这一技术已成为当今临床诊断中最为有力的检测手段之一[3~5]。
为确保临床诊断的准确性,30%以上的MRI 检查使用了造影剂来提高图像对比度,上世纪末全球年消耗含钆造影剂即达30t 以上[5]。设计、合成更为安全有效的造影剂也一直是MRI 领域的研究热点[5,6]。随着我国社会经济的快速发展和人民对生命质量的期望提高,医用MRI 检查及MRI 造影剂的使用呈加速发展的态势。在国家自然科学基金和国家/863计划0的资助下已有数个研究组开展过这方面的研究工作,并取得了一些有意义的成果,但与临床MRI 检查的实际需要相比,造影剂的研究仍然有待加强。本文拟在介绍造影剂的原理与作用的基础上,对造影剂(尤其是靶向性造影剂)研究的最新进展作一简述。
1 造影剂增强作用原理
临床MRI 检查,通常是对被检者进行组织水质子纵向弛豫时间(T 1)加权成像,而自旋回波
(spin echo,SE)系列是MRI 扫描的最基本、最常用的脉冲系列。使用SE 系列成像时,图像的信号强度与各参数之间的关系为:
I =K #N (H)#f (v)#[1-exp(-TR/T 1)]#exp(-TE /T 2)[7]
上式表明,人体组织中水质子的MRI 信号强度与两大类参数有关:组织特征参数:N (H )、T 1、T 2和扫描时间参数(回波时间TE 及重复时间TR )。因此,为了提高MRI 影像的分辩率和对比度,一方面力求选择适当的脉冲系列与时间参数,以更好地反映病变组织的实际大小、程度及病变特征;另一方面则致力于改变组织的MR 特征参数,这方面的努力主要集中在通过使用弛豫试剂以缩短弛豫时间T 1和T 2,加速弛豫速率。这一类弛豫试剂就是造影剂,它能够改变体内局部组织中水质子的弛豫速率,提高正常与患病部位的成像对比度,从而显示体内器官的功能状态[8]。2 目前应用于临床的非特异性造影剂
能用于临床的造影剂应具备如下条件:(1)毒性低,在人体内稳定且易排出体外;(2)弛豫效能高;(3)水溶性好;(4)尽可能有一定的选择性(亦称靶向性),即进入体内后能选择性分布,在靶组织富集并停留一段时间,使靶区域被观测核的弛豫速率比其他部位有更大的改变,从而增加正常组织与病变组织的对比度。有4种造影剂较早商329
第26卷第6期俞开潮等:靶向性磁共振成像造影剂的研究进展
品化并应用于临床,均为小分子钆配合物,分别是(NMG)2[Gd(DTPA)(H 2O)](商品名:Magnevist,马根维显)[9],(NMG )[Gd (DOTA )(H 2O )](Dotare m)[10],Gd (DTPA -DMA)(Omniscan)[11,12]和Gd(HP -DO3A)(Prohance)[13]
(其中NMG 为N -甲基葡萄糖胺根)。它们的配体结构如下
:
配体DTPA,DOTA,DTPA -B MA 和DO3A -HP 的结构
这4种造影剂均为胞外试剂,在体内呈非特异性分布,适用于脑、肾和血液系统的成像,但对肝胆道等系统的成像效果差,这使得它们不能用作选择性(靶向性)造影剂。3 靶向性MRI 造影剂
Ehrlich 于1960年提出了药物靶向治疗的思想,其基本思路是:将药物选择性地分布于病变部位并降低其对正常组织的毒副作用,相应可以增加病变组织的药物浓度,从而提高药物利用率。这种能特异性地在杀死病变细胞的同时,又不损伤正常细胞的理想药物被形象地称为/魔弹0(ma gic bullet)[14]。造影剂作为诊断药物,也可以借鉴这一思想,尤其是近年来,随着生物体系内分子识别功能研究的不断深入,设计并合成具有靶向给药功能的水溶性顺磁性配合物成为MRI 造影剂的研究热点。其中研究得最多的是对肝脏具有选择性或靶向性的造影剂,此外对肿瘤、心血管系统也研究得较多。
311 亲脂性基团作为靶向基团
若药物分子的亲水性与亲脂性达到一定平衡,特别是对含有苯环的两亲性化合物,能被肝脏大量摄取并分泌到胆汁中,具有肝胆选择性[15]。人们利用这一思路,设计合成了两亲性的MRI 造影剂。Gd -BOP TA (gadobenate dimeglumine )[16]和Gd -EOB -DTPA (gadolinium ethoxybezyl triamine pen -taacetic acid)[17]是这类化合物的典型代表。Wein -mann 等[18]对Gd -EOB -DTPA 做了药理学的研究,发现其能被肝脏摄取,经肾脏和肝脏排泄的比例分别为30%和70%,毒性低(LD =715m mol/kg),在水、血浆和鼠肝脏中的R 1依次为513、817和
1619m mol -1#s -1。Sc ott 等[19]合成了含有正丁基
苄基的D TPA 的类似物(MS -264)。Zhao 等[20]通过酪氨酸和3-对羟基苯丙氨酸的十八烷基酯分别与DTPAA 反应得到了两亲性配体DTPA -B PO 和DTPA -B TO 。本文作者对此类靶向性造影剂作过较为系统的研究,先后合成了N -不同亲脂性基团取代二乙醇胺DTPA 聚酯-钆配合物[21]、含氨基酸衍生物的DTPA 聚酯-钆配合物[22]、电中性寡聚EDTA 酯-锰(ò)[23]和多甘醇-磷酸酯-EDTA 酯共聚物铁(ó)配合物[24]等多个系列造影剂。在对其中若干代表性配合物与Gd -DTPA 的T 1加权MRI 对比试验中,均表现出对动物肝区较大幅度和较长时间的增强。
312 维生素B 6族化合物及其衍生物作为靶向基团
Quay 等[25]1988年合成了含辅酶磷酸吡哆醛的Mn(ò)配合物造影剂Mn -DPDP(DPDP 为N,N c -二吡哆基乙二胺-N ,N c -二乙酸-二(5-磷酸酯)。Mn -DPDP 由于可被肝细胞传输系统识别而具有良好的肝胆系统靶向性[26],这与维生素B 6可被肝细胞膜特异性识别有关。人们利用维生素B 6族化合物中含有的吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺作为靶向基团修饰DTP A 或DOTA 得到了一系列的肝靶向性造影剂。国内卓仁禧教授领导的研究组
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化 学 试 剂2004年
在此领域做了大量有意义的工作,如魏俊发等[27]通过吡哆醇、O 3,O 4-异丙叉吡哆醇、吡哆胺等直接与DTP AA 发生酰胺化或酯化反应,得到了一系列的肝靶向造影剂配体,鄢国平等[28]通过含一个吡哆胺的DTPA 单N -羟基琥珀酰亚胺活性酯(SuO -DTPA -PM)分别与A ,B -聚(2-羟乙基)-L -天冬酰胺和A ,B -聚(2-胺乙基)-L -天冬酰胺反应,合成了两类肝靶向性大分子配体,研究了大分子配体在小白鼠体内分布和钆配合物对大白鼠肝脏造影成像性能,丁雄军
[29]
等也得到了一系列的二乙
三胺五乙酸吡哆醇酯配体及其钆配合物。
313 糖类作为靶向基团
糖作为体内的信息分子,在许多识别过程中起着重要作用,这是因为在细胞表面存在许多糖的受体可以与糖发生相互作用,例如存在于肝细胞表面的一种糖蛋白(asialoglycoprotein)受体可以与半乳糖残基相互作用[30]。Ranney [31]改进了由多糖衍生顺磁性配合物制备方法,使之对肿瘤部位有更好的选择性。他们用专利制剂Gd -DTPA -dextran -70与Gd -DTPA 作了对比,Gd -DTPA -dex -tran -70能持续对肿瘤增强显影215h 以上,而Gd -DTPA 于1h 后完全消失。Samoszuk 等
[32]
在MRI
实验中,发现葡萄糖氧化酶对鼠淋巴瘤有快速导向作用,认为可用葡糖氧化酶对过氧化物敏感的淋巴瘤进行导向诊断与治疗。Moats 等[33]将半乳糖引入DOTA 中制造了一种肝靶向造影剂。付雁军等
[34]
将D -半乳糖引入DTPA 中合成了一系列
含半乳糖基的肝靶向造影剂并做了动物成像实
验,裴奉奎等[35]以阿拉伯半乳聚糖(Arabinogalac -tan)来修饰Gd -DTPA,得到了一种对肝脏和肾脏MRI 信号具有良好增强效果的造影剂。
314 其他类型的靶向性造影剂
卟啉能选择性地富集于肿瘤组织,已被用作对肿瘤的光动力治疗和MRI 诊断。Young 等[36]研制了Mn -卟啉配合物的肿瘤靶向性造影剂。Wiener 等
[37]
以叶酸为修饰基团,合成了对肿瘤具
有较好的靶向性的造影剂。如果在树状大分子-造影剂复合物中的树状大分子表面再接上叶酸,肿瘤表面的叶酸受体就能够特异性地高亲和结合树状大分子-叶酸复合物,这可以使得树状大分子-造影剂复合物对肿瘤细胞更具有靶向性。4 结束语
磁共振成像技术是一项非常先进的诊断新技术,造影剂是这一技术的重要组部分,所以造影剂的研究十分活跃。化学家合成了数千种弛豫试剂,但是由于在临床应用中对造影剂要求非常严格,所以只有极少数能应用于临床。设计合成分子结构单一、稳定、具有组织器官选择性的造影剂是一项非常有意义的工作,同时应将新的造影剂做药理学上的研究,以期望筛选出能够临床应用的造影剂。参考文献:
[1]Lau terbur P C.Image formation by induced local interactions:
Examples employin g nuclear magnetic resonance[J].Nature ,1973,242:190-191.
[2]陈星荣,沈天真,段新祥,等.全身CT 和MRI [M ].上海:上海医科大学出版社,1993.73-80.
[3]Liang Z -P,Lau terbur P C.Principles of Magnetic Resonance Imaging[M].New York:IEEE Press,2000.
[4]赵喜平.磁共振成像系统的原理及其应用[M].北京:科学出版社,2000.
[5]Caravan P,Ellison J J,McMurry T J,et al.Gadolinium(ó)chelates as MRI contrast agents:Structure,dynamics,and ap -plications[J].Chem.Rev .,1999,99:2293-2352.
[6]Lauffer R B.Paramagnetic metal complexes as water proton relaxation agen ts for NMR imaging:Theory and design[J].Chem.Re v .,1987,87:901-927.
[7]沈天真,陈星荣,等.中枢神经系统计算机体层摄影(C T )和磁共振成像(MRI)[M ].上海:上海医科大学出版社,1992.18.
[8]罗毅,卓仁禧,史玉亭.磁共振成像造影剂研究的近况[J].国外医药(合成药、生化药、制剂分册),1995,16
331
第26卷第6期俞开潮等:靶向性磁共振成像造影剂的研究进展
(4):200-208.
[9]Haustein J,Niedorf H,Krestin G,et al.Renal tolerance of
gadolinium-D TPA di meglumine inpatients with chronic renal failure[J].In vest Radiol,1992,27:153-156.
[10]卓仁禧,吕正荣,魏俊发,等.合成环状多氨多羧酸螯
合物造影剂的方法[P].ZL:95119302.3,1995-11-14. [11]Chang C A.Magnetic resonance imaging contrast agents:de-
sign and physiphysicochemical properties of gadodiamide [J].I n vest Radiol,1993,28(suppl,1):22-27.
[12]M asui T,Saeed M,Wendland M F,et al.Occlusive and
reperfused myocardial infacts:MR imag i ng differentiation wi th nonionic Gd-DTPA-BAM[J].Radiology,1991,181: 72-83.
[13]Wedeking P,Sotak C H,Teleser J,et al.Quanti tative depen-
dence of MR signal intensity on tissue concentration of Gd (HP-DO3A)in the nephrectomized rat[J].Magn.Reson.
Imag.,1992,10:97-108.
[14]Ehrlich P.The Collected Papers of Paul Ehrlich[M].Ox-
ford:Pergamon Press,1960,3:510.
[15]Klaassen C D,Watkins J Bó.M echanisms of bile forma-
ti on,hepatic uptake,and biliary ex cretion[J].Pharmacol.
Rev.,1984,36(1):1-67.
[16]Cavagna F,Dapa M,Maggioni F,et al.Gd-BOPTA/Di meg:
Experimental disease imag in g[J].Ma gn.Reson.Med., 1991,22:329-333.
[17]Schuh mann-Giampieri G,Schmit-t Willich H,Negishi W R,
et al.Preclinical evaluation of GdE OB-DTPA as a contrast agent in MR i maging of the hepatobiliary system[J].Radi-ology,1993,183:59-64.
[18]Wein mann H J,Schuh mann G G,Schmit W H,et al.A new
lipophilic gadoliniu m chelate as a tissue-speci fic contrast medium for MRI[J].Magn.Reson.Med.,1991,22(2): 233-237.
[19]Scott D M,Lauffer R B.Paramagnetic metal complexes of
1-(p-n-buty-l benzyl)diethylene triamine pentaacetic acid for diagnostic imaging contrast agen ts[P].WO:9528179, 1995-10-26.
[20]Zhao Xia,Zhuo Ren x i,Lu Zhengrong.Synthesis,character-i
zation and relaxivi ty of amhippne chelates of DTPA deriva-ti ves with Gd,Yb,Mn[J].Polyhedron,1997,16(16):2755-2759.
[21]Yu Kaichao,Hu Hongbing,Liu Maili,et al.NMR relax i vity
and i maging of neutral macromolecular polyester gadolinium (ó)complex es[J].Chin.J.Polym.Sci.,1999,17(5): 471-475.
[22]Yu Kaichao,Wang Xinbi ng,Ye Chaohui,et al.Synthesis,re-
laxivity and MRI enhancement of linear oligo-Gd(ó)com-plexes with poly(DTPA-ester)li gands derived from amino acids[J].Chin.J.Che m.,2001,19(8):788-793.[23]俞开潮,王新兵,李丽云,等.用于磁共振成像增强的
电中性锰(ò)配合物研究[J].自然科学进展,1999,9
(11):1036-1039.
[24]俞开潮,冯继文,胡红兵,等.多甘醇-磷酸酯-EDTA酯
共聚物铁(ó)配合物的合成和磁共振成像增强作用[J].波谱学杂志,1998,15(2):123-129.
[25]Rocklage S M,Cacheri s W P,Quay S C,et al.Manganese
(ò)N,N c-dipyridoxylethylene-diamine-N,N c-diactate-5,5c-bis(phosphate).Synthesis and characterization of a paramagnetic chelate for magnetic resonance i maging en-hancement[J].I norg.Che m.,1989,28:477-485.
[26]Rummeny E,Ehrenheim C,Gehl H B,et al.Manganese-
DPDP as a hepatobiliary contrast agen t in the magnetic reso-nance i maging of liver tumors:results of clinical phaseò.
Trials in Germany including141patients[J].I n vest Radiol, 1991,26(Suppl1):124-125.
[27]魏俊发,卓仁禧.多胺多羧酸双吡哆醇酯顺磁性金属
螯合物及其弛豫性能研究[J].高等学校化学学报, 1998,19(8):1242-1246.
[28]鄢国平,卓仁禧,徐勉懿,等.肝靶向性聚天冬酰胺磁
共振成像造影剂[J].中国科学(B辑),2001,31(3): 253-260.
[29]丁雄军,卓仁禧,付功成.二乙三胺五乙酸吡哆醇酯配
体及其钆配合物的合成、弛豫率和肝靶向性研究[J].
高等学校化学学报,2002,23(1):49-52.
[30]Cynthia R,Rogers J,Arias I M,et al.Gadoliniu m-loaded
nanoparticles:New contrast agents for magnetic resonance
i maging[J].J.Am.Chem.Soc.,2000,122:8940-8945.
[31]Rnney D F.Physically and chemically stabilized polyatomic
clusters for magnetic resonance i maging and spectral en-hancement[P].WO:9217214,1992-10-15.
[32]Samoszuk M,E merson J,Nguyen V.Targeting of glucose ox-
idase to murine lymphoma a-llografts[J].Tumor T a rgeting, 1995,1(1):37-43.
[33]Moats R A,Fraser S E,Meade T J.Angew a smart mag-
netic resonance imaging agent that reports on specific enzy-matic activity[J].Chem.Int.Ed.Engl.,1997,36(7): 726-728.
[34]傅雁军,卓仁禧.肝靶向性磁共振成像造影剂)))含
D-半乳糖基的DTPA双酰胺钆配合物的研究[J].高等学校化学学报,1997,18(7):1072-1079.
[35]孙国英,冯江华,景凤英,等.以阿拉伯半乳聚糖为载
体的磁共振成像造影剂的研究[J].高等学校化学学报,2002,23(10):1837-1841.
[36]Oung S W,Wright M,Sessler J L,et al.T exaphyrin-
lipophilic molecular-vesicle complexes,membrane i ncorpora-ti on of texaphyrins,and use in diagnosis and therapy[P].
WO:9746262,1997-12-11.
(下转第352页)
(0124mol)无水三氯化铝粉末。水浴加热至二硫化碳开始回流后,撤除加热装置,缓慢滴加乙酸酐1012g(新蒸,011mol),滴加完毕后(约10min),继续搅拌回流1h。改为蒸馏装置,水浴蒸除二硫化碳后,趁热将剩余的粘稠物慢慢倒入含浓HCl的碎冰中,烧瓶用适量冰水及HCl涮洗,洗液合并,抽滤,滤饼依次用50mL H2O、30mL乙醇浸泡洗涤两次,抽滤,真空干燥,得深黄色粉末,m1p1186~ 189e,产率89170%。IR,M,cm-1:2924,1682, 1604,1562,1358,1270,827,765。1HNMR(CDCl3), D:2166(s,9H,CH3);7179~8101(m,15H,Ar)。
2结果与讨论
211我们采用SOCl2-EtOH体系催化合成了对称性1,3,5-三苯基苯,证明了这是一种简捷新颖、快速有效合成对称性三芳基苯的方法,但是其具体的催化机理还有待研究。
212目前,国内外两步反应合成甲酰基、乙酰基和羧基取代的三苯基苯的研究还未见文献报道。本文采用两步法合成了三乙酰基对称取代的三苯基苯,且产率较好(72%~77%)。
213对于如何由三苯基苯简便有效地合成醛基、羧基对称性取代三芳基苯仍在我们的研究之中。
参考文献:
[1]Roland J R,Francois D.Enantio-selective complexation of ex-
citatory amino acid derivatives by chiral,cage-like C3-sym-metrical receptors[J]https://www.360docs.net/doc/ca14838368.html,mun.,1996:2255-2256. [2]Timothy M,Thomas X N,Roberto Z,et al.Synthesis and
characterization of a series of monodisperse1,3,5-phenylene-based hydrocarbon dendri mers including C276H186and their fluorinated analogues[J].J.Am.Chem.Soc.,1992,114: 1018-1025.[3]Jeremie B,Isabelle L,Josep h Z,et al.Propeller-shaped
molecules with giant of-f resonance optical nonlinearitis[J].
https://www.360docs.net/doc/ca14838368.html,mun.,2001:923-924.
[4]程格,杨琼辉,陶全华,等.1,3,5-三(4-羟基苯基)苯的
合成[J].精细化工,2000,17(10):599-600.
[5]Weber E,Hecker M,Koepp E,et al.New trigonal lattice
hosts:stoicheiometric crystal inclusions of laterally trisubst-i tu ted benzenes X-ray crystal structure of1,3,5-tris-(4-car-boxyphenyl)benzene d-i methylformamide[J].J.Chem.
Soc.,Perkin Transò,1988:1251-1257.
[6]程格,谢明贵,王跃川.非线型聚苯大分子的研究进展
[J].化学进展,1998,10(1):33-44.
[7]成克军,吴世晖.三氯化稀土催化下二乙氧基缩苯乙
酮与乙酰氯的反应[J].化学学报,1999,57:1162-1166.
[8]Elmorsy S S,Pelter A,Smi th K.The direct production of tr-i
and hexa-substi tuted benzenes and triphenylmethandimere [J].Tetrahedron Lett.,1991,32(33):4175-4176.
[9]Cheng Ke Jun,Ding Zong Biao,Wu Shi Hui.A facile synthe-
sis of1,3,5-triaryl benzenes from zcetophenone diethyl ketals in the presence of acetyl chloride and SmCl3[J].Synth.
Commun.,1997,27(1):11-15.
[10]程格,王跃川.四氯化硅催化合成1,3-二(3,5-二溴苯
基)丁烯二酮-1[J].化学试剂,2000,22(6):330-332.
The preparation of functional1,3,5-triarylbenzene H U Zhi-guo*,LIU J un,LI Wei,DO NG Zhi-bing(College of Chemis try and Environmental Science,Henan Normal Universi ty,Xinxiang 453002),Huaxue Shiji,2004,26(6),351~352
Abstract:Using acetophenone as starting material,thionyl chlo-ride-anhydrous ethanol as catalyst,triphenylbenzene was synthe-sized(yield:80%~85%)for the first time.On this basis,func-tional symmetric1,3,5-tri(4-acetylphenyl)benzene was synthe-sized(overall yield:72%~77%).
Key words:1,3,5-tri(4-acetylphenyl)benzene;thionyl chloride; acetop henone;catalytic;synthesis
(上接第332页)
[37]Wiener E C,Konda S,Shadron A,et al.Targeting den-
drimerchelates to tu mors and tumor cells expressing the high-affinity folate receptor[J].Invest Radiol,1997,32: 748-754.
Progress in targeting M RI contrast agents YU Kai-chao*, WAN Fu-xian,Y ANG Xian,Z HANG Yan(Department of Chemisty,Huazhong University of Science and T echnology, Wuhan430074),Huaxue Shiji,2004,26(6),329~332;352 Abstract:The development of MRI contrast agents was reviewed. The emphasis was placed on the current research on the desi gn and syntheses of novel paramagnetic complexes wi th the targeting function as a MRI agent.The typical structures of water soluble paramagnetic contrast agents ligands con taining lipophilic,VB6 unit,and glycosyl functi onal groups were cited.
Key words:MRI;contrast agen ts;molecular structure;targeti ng