非酒精性脂肪性肝病的药物治疗进展
非酒精性脂肪性肝病的药物治疗进展
李 笠3,张小晋#
(北京积水潭医院消化内科,北京市 100035)
中图分类号 R97 文献标识码 A 文章编号 1672-2124(2008)08-0638-033主治医师,硕士。研究方向:慢性肝病。E 2m ail :lily1888@https://www.360docs.net/doc/c116608276.html,
#通讯作者:主任医师。研究方向:胃肠疾病、肝病及内窥镜诊
治。E 2mail :zhangxiaojin1030@https://www.360docs.net/doc/c116608276.html,
随着生活水平的不断提高,脂肪性肝病已成为常见病和多发病,尤其是非酒精性脂肪性肝病的患病率日益增加,趋于超过病毒性肝炎和酒精性肝病,成为全球普遍关注的医学问题和社会问题。非酒精性脂肪性肝病(N on -alcoholic fatty liver
disease ,NAF LD )简称脂肪肝,是一类肝组织学改变与酒精性肝
病类似但无过量饮酒史的临床病理综合征。其病理改变是以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征。当肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5%,或组织学上每单位面积见1Π3以上肝细
胞脂变时,称为脂肪肝。疾病谱随病程的进展而表现不一,包括单纯性脂肪肝(N on -alcoholic fatty liver ,NAF L )、脂肪性肝炎(N on -alcoholic steatohepatitis ,NASH )和脂肪性肝硬化3个病理过程,绝大多数NAF LD 患者不发展为肝硬化,而15%～20%的
NASH 患者可发展为肝硬化
[1～3]
。迄今为止“二次打击学说”已
成为解释NAF LD 发生机制的主要理论。这一理论认为:胰岛素抵抗作为初次打击造成游离脂肪酸的增加,肝内脂肪蓄积,
形成NAF L ;氧应激及脂质过氧化损伤作为第二次打击导致脂肪变的肝脏发生炎症、坏死和纤维化[4]。脂肪肝目前尚没有行之有效的药物治疗方案,其治疗仍以去除病因、积极治疗原发病和坚持合理饮食制度,逐渐减肥为主,药物仅起辅助治疗作用,应根据脂肪肝的病因和病情合理选用,迄今为止没有哪种药物可以不依赖减轻体重而直接减轻或逆转肝损伤。
本文就近年来国内外用于治疗非酒精性脂肪肝的药物研究成果作一综述。
1 增加胰岛素敏感性,减轻胰岛素抵抗的药物
111 双胍类药
该类药物降低血糖的机制之一是改善胰岛素抵抗,代表药物为二甲双胍。此药能明显增强外周组织对胰岛素的敏感性,调节糖代谢,减轻体重和高胰岛素血症的作用,抑制肿瘤坏死
因子α(T NF -α
)的表达,减少肝脏脂肪蓄积及ATP 耗竭,但对于NAF LD 伴有肝功能损害的患者,服药期间应密切监测血中的乳酸盐浓度[5]。
112 噻唑烷二酮类药(TZ Ds)
其作用机制是降低脂肪细胞游离脂肪酸和T NF -(的释放,增加葡萄糖的利用,同时提高胰岛素的敏感性,调节血糖水
平,能选择性的将脂肪从内脏转移到皮下组织。代表性的药物有曲格列酮、罗格列酮和匹格列酮,由于曲格列酮可诱导致死性的肝毒性,已经撤出市场。罗格列酮和匹格列酮治疗NASH 有效,可使肝组织学改善,包括肝纤维化减轻[5]
,但该类药物长
期使用的安全性需要进一步临床研究。
2 肝细胞保护剂和抗氧化剂
211 熊去氧胆酸(U DCA)
UDC A 是一种溶解胆固醇性结石的药物,可广泛用于胆汁
淤积性肝病和原发性胆汁性肝硬化的治疗,被证明通过降低胆汁中疏水性胆汁酸的比例而保护肝细胞,可改善肝转氨酶水平,降低肝脂肪变性。2003年国外学者[6]报道了UDC A 对非酒精性脂肪肝的治疗作用,结果提示UDC A 能够降低NASH 的肝酶水平,但不能改变肝脏脂肪沉积。2004年K eith D [7]等进一步研究了UDC A 对NASH 的治疗作用,结论是在剂量为13～15
mg ?kg -1
?d -1
时UDC A 治疗NASH 虽安全,耐受性好,但疗效并
不优于安慰剂,故UDC A 的确切疗效还需进一步评价。
212 维生素E
维生素E 是一种脂溶性维生素,具有清除氧自由基,抑制脂质过氧化,稳定生物膜,保护肝细胞的作用,可抑制单核细胞及枯否氏细胞表达T NF -α、I L -1、I L -11及I L -8,并可抑制肝胶原蛋白α1基因的表达,可能有利于减轻氧应激和肝损伤。
Harris on 等研究
[8]
,联合应用维生素E 和维生素C 治疗NASH
患者,用量分别为1000U ?d -1和1000mg ?d -1
,疗程半年,肝纤
维化程度较安慰剂对照组明显改善,提示该药有助于改善脂肪肝的预后,但在肝脏坏死、炎症及丙氨酸转氨酶减低等方面两组无明显差异。维生素E 价格便宜,易于应用,该药为脂溶性维生素,大剂量补充易产生蓄积中毒而加重肝损害,因此对于其疗效及安全性尚需进一步观察,若能够证明对非酒精性脂肪肝治疗确实有效,应是一种有前景的药物。213 水飞蓟素
水飞蓟素是一种蓟属植物提取物,具有抗氧化、抗纤维化及膜稳定作用,可以刺激蛋白质合成以及促进损伤后肝细胞再生,是临床治疗中常用的护肝药物。经证实它还有另外一些药理作用,如激活核糖核酸聚合酶、铁鏊合、抗肿瘤等作用。应用水非蓟素治疗NASH 患者1年可使其肝功能有明显改善,生存率提高,而不良反应较少[9]。214 必需磷脂(EP L)
EP L 是从大豆中高度浓缩提取的一种磷脂,人体不能自身合成,必须外源供应。EP L 主要成分为多烯磷脂酰胆碱(PPC ),
其化学结构与内源性卵磷脂相同,但在功能上因含有人体必需
的多价不饱和脂肪酸(亚油酸、亚麻酸和油酸)而优于内源性卵磷脂。口服或静脉使用后在体内主要聚集于肝脏。EP L 对肝脏的保护作用包括:(1)通过减少自由基攻击和降低脂质过氧化损伤,保护和修复受损的肝细胞;(2)减轻肝细胞脂肪变性和坏死;(3)促进肝细胞再生;(4)改善肝脏的脂质代谢;(5)减少肝星状细胞的数量和活性,激活胶原酶,增加肝脏胶原降解,避免肝纤维化和肝硬化的发生。PPC 还可以减少CY P2E1的量,从而抑制氧应激导致的细胞凋亡。PPC 可以通过共同的机
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制抑制枯否氏细胞激活,减少T NF-α的产生,说明它对肝细胞损伤有益。大量的动物实验显示,使用PPC无中毒的潜在危险,因此被认为是安全无毒的植物类药物之一[10,11]。
215 还原型谷胱甘肽(G SH)及其前体物
G SH是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽,是细胞内一种重要的代谢调节物质,具有对抗氧自由基的攻击,抗脂质过氧化,保护肝细胞膜,恢复肝脏内各种酶的活性,促进肝脏解毒合成的功能。当肝脏病变时,G SH水平下降,且进一步加重了肝细胞的变性和坏死。在G SH的结构中含有-SH基因,该基因在体内γ-谷氨酰循环中提供谷氨酰基以维持细胞的正常代谢与细胞膜的完整性,其结构中谷氨酰键不被一般蛋白分解酶及氨基膜酶等分解,增加了其化学稳定性,且能为谷胱甘肽过氧化酶提供还原剂,从而抑制或减少自由基的产生,使肝细胞对氧自由基的耐受性增加。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)是G SH的前体物,它通过增加肝细胞谷胱甘肽的含量以达到保护肝细胞免受脂质过氧化损伤的作用[12,13]。胆碱,蛋氨酸,S-腺苷甲硫氨酸为形成必须磷脂的重要物质,参与脂蛋白代谢,肝内脂肪酸氧化,促进G SH的合成,起到保肝,去脂,抗氧化的作用。
216 甜菜碱(B etaine)
Betaine又名三甲基甘氨酸,普遍存在于动植物体内,主要功能是提供甲基,具有“生命甲基化剂”之称。是体内唯一可替代叶酸或S-腺苷蛋氨酸作为甲基供体,参与蛋氨酸循环及卵磷脂合成的物质,它在脂肪代谢中的主要作用是:(1)提高肝脏中肉碱的含量,促进脂肪酸的β-氧化;(2)参与磷脂酰胆碱的合成,影响血液脂蛋白浓度;(3)参与磷脂合成,促进肝脂肪转移,抑制脂肪肝的形成[7,9]。
217 牛磺酸(T aurin)
T aurin是一种含硫氨基酸,广泛存在于人及哺乳动物的组织细胞内,具有抗脂质过氧化、维持组织渗透压、稳定细胞膜,调节细胞内钙平衡等多种生物效应,能增加肝脏内TG、T C的分解代谢,减少食物中TG、T C的吸收,促进肝微粒体脂质代谢活性,从而阻止高脂饮食引起的肝脂肪变性[13]。
3 调节血脂药
调脂药的应用目前尚有争议,尚未能证实长期服用调脂药对NAF LD有利,应用不当反而能促进肝脂肪贮积并损害肝功能[12]。对肥胖综合征和脂肪性肝病伴血脂紊乱以及存在心血管疾病的危险因素,经3～6个月的3项基础治疗后仍表现为混合型高脂血症(低密度脂蛋白胆固醇脂≥4116mm ol?L-1,TG 2182～5165mm ol?L-1)或重度高TG血症(TG≥5165mm ol?L-1)者,可以考虑调脂药辅助治疗,但需适当减量和监测肝功能;对于不伴高脂血症的NAF LD原则上不用降血脂药。调脂药普遍存在停药后反跳,肝肾功能损害和横纹肌溶解症等不良反应,用药时尤其需谨慎观察。
311 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
包括普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿妥伐他汀、氟伐他汀等。它们通过抑制胆固醇合成的限速酶H MG-C oA还原酶的活性而发挥作用。临床证实可以降低T C、LD L-C、V LD L-C 的血浆浓度。此外,它还可以提高H D L-C和降低TG的血浆浓度,具有肯定的降血脂疗效。不良反应有恶心、腹泻、胃肠胀气、消化不良、皮疹、肌痛等,偶可使转氨酶轻度升高。
312 贝丁酸类
31211 氯贝特(Clofibrate):主要是通过抑制腺苷酸环化酶,使脂肪细胞内cAMP含量减少,抑制脂肪组织水解,使血中非酯化脂肪酸含量减少,导致肝脏V LD L合成及分泌减少。同时它可使脂蛋白脂酶的活性增强,加速V LD L及TG的分解代谢,使血LD L、TG、LD L-C及T C的含量减少。
31212 吉非诺齐(G em fibrozil):具有促进肝脏对脂肪酸的摄取、转运、氧化利用和保持细胞内环境脂质平衡的作用。动物实验发现,吉非诺齐上调长链酰基辅酶A脱氢酶、酰基辅酶A氧化酶、细胞色素P450A1的表达,降低肝脏脂质含量和血清转氨酶的水平。
31213 普罗布考(Probucol):又名丙丁酚,大量实验证明该药物有降低T C及LD L-C的作用,缺点是可使血清H D L-C水平降低。对TG无明显影响。
31214 二氯醋酸二异丙胺:是维生素B15的有效成分,具有促进胆碱合成、肝脂肪分解、抑制甘油三酯和胆固醇合成的作用。4 治疗内毒素血症的药物
T okitaH[15]等发现内毒素介导的细胞因子在非酒精性脂肪肝的发病中占重要地位。胃肠外营养的患者,由于肠道功能下降,肠壁通透性增加,革兰阴性菌大量生长繁殖,同时网状内皮细胞的功能降低,从而使血清中的内毒素增加。内毒素可以激活K C,产生致炎因子,导致肝细胞损伤。微生态制剂通过调节肠道菌群,降低肠源性内毒素血症;多黏菌素B和甲硝唑可以降低T NF-α水平和减轻肝脂肪变性;应用肠道非吸收性抗生素,乳果糖以及抗T NF-α抗体,T NF-α受体拮抗剂等有可能改善肠道微环境,促进NASH逆转。但是,长期口服肠道不吸收的抗生素可使肠道菌群失调,引起腹泻等后果,故不能长期服用[7,9]。
5 中药
中医将脂肪肝分为肝郁气滞型、气滞血瘀型和痰浊内阻型等不同类型,因此用中医中药治疗脂肪肝应进行辨证论治。小柴胡汤、大柴胡汤、四逆散和六味地黄丸等均可用于治疗脂肪肝。常用的中药还有丹参、首乌、枸杞子、山楂、泽泻、姜黄、大黄、柴胡、郁金、绞股蓝和陈皮等[6]。由于脂肪肝的发病率不断增加,且目前缺乏理想的西药,因此,近年来国内中药治疗脂肪肝的文章颇多,但多数临床研究缺乏严格的实验对照或肝穿病理资料,故不易被国内外所认可。因此,应用肝穿活检筛选病例并进行严格的双盲、随机、对照实验研究中药对非酒精性脂肪性肝炎的治疗作用,可能是今后国内相关研究的方向之一。另外有研究表明针灸联合中药治疗脂肪肝可以提高疗效,值得临床推广[16]。
6 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
AR B是临床应用广泛的降压药,已证实其无明显不良反应,目前主要用在高血压病和糖尿病肾病方面。脂肪肝常伴高血压,因此伴高血压的NASH病人的治疗是临床上经常面对的问题。最近,Y okohama等研究表明,AR B可能是治疗NASH的有效药物,并尤其适合治疗伴高血压的NASH[17]患者。Y okohamas对同时患有NASH和高血压的患者进行了为期48个月的氯沙坦(50mg?d-1)治疗,结果发现患者肝纤维化的标
中国医院用药评价与分析 2008年第8卷第8期 ?639
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志物明显降低,转化生长因子(TG F)-β和血清铁蛋白浓度随转氨酶的降低而好转,组织学检查提示坏死性炎症、肝纤维化和铁沉积有不同程度的好转,并且在研究的任何时期均未出现副作用,表明AR B可有效用于NASH的治疗[18]。
7 减肥药
主要有两类:一类是食欲抑制剂,如西布曲明(S ibutramine),可抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取,通过大脑调节抑制饮食感使食欲下降而减轻体重;另一类为减少营养物吸收药,奥利司他(赛尼可)可抑制胃肠道脂肪酶活性,减少膳食中30%的脂肪吸收,相当于使10%的能量不被吸收。采用非药物基础治疗,预期半年左右可减轻5%的体重。基础治疗6个月体重减轻<0145kgΠ月,或体重减轻后迅速回升者,或BMI>27kg?(m2)-1合并血脂,血糖,血压等两项以上指标异常者,可辅助应用抑制食欲的西布曲明或减少膳食脂肪吸收的奥利司他,每周体重下降不宜超过112kg(儿童每周不超过015 kg),可能在6～8个月内减轻5%～10%的体重[19]。
8 肿瘤坏死因子抑制剂
胰岛素抵抗参与脂肪肝的发病,而肿瘤坏死因子在胰岛素抵抗形成机制中起重要作用[20]。己酮可可碱(PTX)是甲基黄嘌呤的衍生物,系血管扩张剂,具有扩张脑血管和外周血管的作用,近年来研究发现,己酮可可碱有刺激前列腺素合成、抑制T NF-α、I L-1、I L-6生成的作用,可使血黏度降低、组织氧合作用增加、自由基水平下降、炎症和组织损害减轻,对非酒精性脂肪性肝炎有治疗作用。Satapathy等[21]报道PTX(400mg,每日3次)治疗18例NASH患者6个月,结果TG、T C和BMI无明显变化,但转氨酶明显下降。Adams等[22]报道了PTX治疗20例NASH(400mg,每日4次)12个月,结果9例患者因恶心、呕吐退出试验,剩余患者治疗结束后转氨酶显著降低,因此认为PTX治疗NASH有效,但如何克服其不良反应需进一步研究。
目前大批有前景的治疗非酒精性脂肪肝的药物,或多或少的显示出一定的治疗作用,但大部分药物尚需进一步多中心、双盲、随机、对照的临床研究,尚无可以推荐的非酒精性脂肪肝的药物治疗方案。但随着对该病发病机制认识的深入,新的药物和治疗手段必将会出现。
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(收稿日期:2008-07-10)
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非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎
世界胃肠病学组织全球指南 非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎 2012年6月 陈小丽 译 戴宁 审校 浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化科（310016） 审阅小组 Douglas LaBrecque (chair)USA Zaigham Abbas Pakistan Frank Anania USA Peter Ferenci Austria Aamir Ghafoor Khan Pakistan Khean-Lee Goh Malaysia Saeed S.Hamid Pakistan Vasily Isakov Russia Maribel Lizarzabal Venezuela Manuel Mojica Pernaranda Colombia Juan Francisco Rivera Ramos Mexico Shiv Sarin India Davor?timac Croatia Alan B.R.Thomson Canada Muhammed Umar Pakistan Justus Krabshuis France Anton LeMair Netherlands ?世界胃肠病学组织, 2012
内容 1 简介 3 2 流行病学 4 3 致病机制及危险因素 7 4 诊断 12 5 治疗 18 6 总结 21 参考文献 22 表格目录 表1NAFLD/NASH的死亡率3 表2代谢综合征的临床识别 4 表3地区肥胖/超重的数据 (典型例子) 5 表4超重与肥胖—各地区发生率概况 (2004) 6 表 5NAFLD 和 NASH 的患病率估计7 表 6危险因素及相关的疾病9 表7胰岛素抵抗计算9 表8肥胖症的NASH计分系统 10 表9和单纯脂肪变性及酒精性脂肪性肝炎(ASH)相比NASH 的生存率 11表10从 NAFLD 到 NASH 到肝硬化/肝衰竭及HCC的疾病进程 11 表11NASH临床研究网络组织学评分系统 13 表12脂肪肝的诊断检查 14 表13充裕的、中等的、有限资源的分级诊断 17 表14随访检查及时间 19 表15分级治疗——医疗资源充裕、中等、有限 20 图目录 图. 1年龄大于15岁的男性和女性肥胖发生率的估计 (BMI > 25) (2010) 6 图. 2非酒精性脂肪肝炎(NASH)的“多重打击”学说8 的处理流程15 图. 3 NAFLD 图. 4疑似NAFLD病人肝脏活检的流程16 的诊断方法16 图. 5NAFLD
非酒精性脂肪性肝病诊断标准
非酒精性脂肪性肝病诊断标准* 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 【关键词】脂肪肝；诊断；标准 Diagnostic criteria of nonalcoholic fatty liver disease. Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease Study Group of Chinese Liver Disease Association. 【Key words】Fatty liver; Diagnosis; Criteria 非酒精性脂肪性肝病是一种病变主体在肝小叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型。患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或2型糖尿病、以及血脂紊乱等易患因素。 一、临床诊断标准 凡具备下列第1～4项和第5或第6项中任一项者即可诊断为非酒精性脂肪性肝病。 1. 无饮酒史或饮酒折含乙醇量每周<40g； 2. 除外病毒性肝炎、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病； 3. 除原发病临床表现外，可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大； 4. 血清转氨酶可升高，并以丙氨酸氨基转移酶增加为主，常伴有γ－谷胺酰转肽酶、三酰甘油等水平增高； 5. 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准； 6. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 二、临床分型标准 符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准者，其临床分型如下。 (一)非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1～2项和第3或第4项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 肝功能检查基本正常； 3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准； 4. 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。 (二)非酒精性脂肪性肝炎 凡具备下列第1～2项和第3或第4项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 血清ALT水平高于正常值上限的2倍，持续时间大于4周； 3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准； 4. 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。 (三)非酒精性脂肪性肝硬化 凡具备下列第1项和第2或第3项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 影像学提示脂肪肝伴肝硬化； 3. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准。 三、影像学诊断 1. 脂肪肝：B超诊断依据为：(1)肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声；(2)远场回声衰减，光点稀疏；(3)肝内管道结构显示不清；(4)肝脏轻度或中毒重大，肝前缘变钝。CT诊断依据为肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1。肝脏密度降低，CT值稍低于脾脏，肝/脾CT比值≤1.0者为轻度；肝/脾CT比值≤0.7，肝内血管显示不清
非酒精性脂肪肝研究新进展
非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种无过量饮酒史，以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化4个病理过程。目前，NAFLD是导致无症状性转氨酶升高的首要病因，而且有部分患者会进展至终末期肝病，有些与肝肿瘤有关〔1〕。随着生活水平的提高，NAFLD的发病率逐年上升。本文就NAFLD的最新研究进展作一综述。 1 流行病学特点 1.1 危险因素肥胖、2型糖尿病和高脂血症被认为是NAFLD的重要危险因素。肥胖患者NAFLD的患病率比体重正常的人要高出4～6倍〔2〕，而2型糖尿病患者无论其体重指数如何，其患NAFLD的可能性及病情严重程度都明显增加〔3〕。在高脂血症患者中，高甘油三酯血症患者较高胆固醇血症患者患NAFLD的危险性更大〔4～6〕。 1.2 患病率NAFLD在各国的一般人群中的患病率为10%～24%，女性的患病率要明显高于男性〔5〕，儿童患病率为 2.6%，在肥胖儿童中的患病率为52.8%〔2〕，不同人种的患病率也存在较大差异〔7〕，对于排除了其他肝病原因的无症状性转氨酶升高，90%以上都是由于NAFLD引起的。 2 发病机制 现今虽然有很多关于NAFLD发病机制的理论，但还都停留在假说阶段。关于NAFLD 发病机制的解释目前占主导地位的观点是Day提出的“二次打击假说”〔8〕：大多数情况下，由于肥胖或是糖尿病等其他因素（诸如遗传、药物等原因）会导致体内胰岛素过多引发胰岛素抵抗（IR）作为首次打击，引发脂肪变性。脂肪变性的肝细胞活力下降，这时增多的氧化代谢产物引发了氧化应激作为二次打击，使得脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化。在这一过程中IR可能不仅参与首次打击还参与了二次打击之中。有些患者仅仅是单纯的脂肪变性而有些患者却会发展为脂肪性肝炎和进行性肝脏疾病，身体脂肪的分布和抗氧化系统不同、每个人的遗传背景不同可能是产生以上现象的原因。 2.1 IR NAFLD通常原发于与IR相关的超重、肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱，是胰岛素抵抗综合征（代谢综合征）的组成部分，IR是现在已知的在NAFLD发病中最重要的一个环节〔9〕。IR的分子机制是多方面的：（1）Rad（一种糖尿病相关的基因），它可以调节基本的细胞功能，如生长，分化，膜泡运输和信号转导等；（2）PC1（一种有胰岛素抵抗作用的膜蛋白），它可以降低胰岛素激活酪氨酸激酶的效果；（3）leptin（瘦素），它可以诱导胰岛素受体底物1脱磷酸；（4）脂肪酸，它可以抑制胰岛素刺激的外周葡萄糖摄取；（5）肿瘤坏死因子α(TNFα)，可以下调胰岛素诱导的胰岛素受体底物1的磷酸化，从而减少胰岛素依糖转运分子Glut4的表达〔10〕。 胰岛素抵抗与肝脏脂肪堆积有关，IR可减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用，使脂肪组织分解释放游离脂肪酸增多，脂肪酸可直接经门静脉排至肝脏，在肝细胞内堆积，增多的脂肪酸又可通过抑制胰岛素的信号转导和减少胰岛素的清除，加重IR〔11〕。 2.2 脂质代谢紊乱在NAFLD患者中，脂质代谢紊乱比较常见，研究表明，脂质代谢紊乱的患者约50%伴有脂肪肝。严重的高甘油三酯血症和混合性高脂血症的患者脂肪肝
非酒精性脂肪肝的基本诊治策略
非酒精性脂肪肝的基本诊治策略 文/ 随着大家物质生活的提高，脂肪肝，特别是非酒精性脂肪肝的发病率越来越高。现已取代病毒性肝炎成为我国第一大肝病，对大众的健康和社会发展构成严重危害。其在世界范围内的患病率为6%～33%，平均患病率为24.4%，在我国NAFLD的患病率可达15%～30%以上。 病例回顾 患者，男，40岁，身高171CM，公司职员。因体检发现转氨酶升高就诊。患者近半年反复出现上腹不适，伴乏力。近期单位例行体检，肝功能提示：丙氨酸氨基转氨酶ALT 125 U/L，γ-谷氨酰转移酶 GGT 109 （正常值10-60 U/L），余肝功能相关指标正常值范围内。腹部彩超提示：脂肪肝。 既往史：无乙肝、丙肝等病毒性肝炎、无糖尿病、高血压等病史，无药物、中药等服用。 体重90KG，体重指数（BMI）30.8，属于肥胖。平时生活习惯少动，喜碳水饮料，无饮酒史，自去年起出现肝功能转氨酶升高，ALT为1～2倍正常值上限（ULN），今年ALT为215U/L （正常值<40U/L），GGT 124U/L（正常值<60U/L）。门诊肝脏彩超提示：肝脏超声衰减，诊断脂肪肝。 查体： T 36.8℃， P 70次/分， R 18次/分，BP 100/80 mmHg，神志清楚，查体合作，未见肝掌、蜘蛛痣，心肺（-），腹软，无腹壁静脉曲张，肝脾触及，移动性浊音（-），全腹软，无压痛，未扪及包块。 诊断标准： 凡具备下列第1一5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为非酒精性脂肪肝病。 1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140g，女性每周<70g。 2.除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。 3.除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征。 4.可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分。 5.血清转氨酶和Y一谷氨酞转肤酶水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高为主。 6.肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。
非酒精性脂肪肝的发病机制
【关键词】非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝nafld(nonalcoholic fatty liver disease,nafld是一种无过量饮酒史的以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征,疾病谱随病程的进展而表现不一,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化[1]。在1986年schaffner 和thaler等人考虑到这类疾病的病变谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化,建议称之为nafld后被人们广泛接受[2]。早期研究认为,nafld预后良好,进展缓慢,或不进展。近来研究显示,约20%的nash患者可进展为肝硬化,其中30%~40%患者死于肝相关疾病,部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌[3]。dixon等[4]对105例严重肥胖患者行临床生化和组织学检查,结果显示26例(25%患者有nash,其中11例(42%发生严重的肝纤维化。这些患者的患病危险性与中等量饮酒者相似,说明nafl在严重肥胖患者中很常见,并可进展为肝硬化和肝功能衰竭。致病因子通过以下机制诱发nafl[5]:(1游离脂肪酸(ffa输送入肝过多,进而肝细胞对ffa的摄取及用于合成甘油三酯tg相继增多,最终造成肝内脂肪蓄积。(2肝细胞合成ffa增加或从碳水化合物转化为tg增多,当肝细胞合成tg能力超过其分泌能力时,则诱致nafl。(3脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化利用减少,肝细胞通过加速合成以防细胞内脂肪酸蓄积中毒,诱发nafl。(4低密度脂蛋白(vldl合成或分泌障碍,引起tg排泄减少,从而导致肝细胞脂肪蓄积形成nafl。1988年,nafld的“2次打击”假说被提出。当时“第1次打击”是指脂肪储积;“第2次打击”是指氧应激和异常的细胞因子,导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。而近年来研究发现,随着胰岛素抵抗发病率的增高和胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积的改善,表明胰岛素抵抗可能才是真正的“第1次打击”[6]。 1 胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病的关系胰岛素抵抗是指外周组织对胰岛素的敏感性及反应性降低,胰岛素的生物学效应下降。samuel等通过建立高脂大鼠模型研究发现胰岛素抵抗和糖代谢紊乱是大鼠非酒精性脂肪肝病发生过程中的始动和重要因素,并且也与非酒精性脂肪肝病的预后有关,提示胰岛素抵抗不仅是首次打击也是二次打击[7]。胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病相关,这不仅在动物实验中得到了验证,最近的几个临床研究亦发现几乎所有的nafld病人都既存在外周胰岛素抵
非酒精性脂肪肝的中医药治疗进展_杨壮智
○文献综述○ 栏目特约博士达药业 非酒精性脂肪肝的中医药治疗进展 ★ 杨壮智 程志文 谢冬梅 (浙江省永嘉县中医医院 永嘉325101) 摘要:运用文献整理、综合分析的方法,概括中医药治疗非酒精性脂肪肝的病因病机、辨证分型、临床治疗和现代基础药理研究。认为中医药对非酒精性脂肪肝的治疗有良好临床效果,同时也发现中医对非酒精性脂肪肝的病因病机、辨证分型、临床治疗和现代基础药理均有待完善。关键词:非酒精性脂肪肝;综述 中图分类号:R 256.43 文献标识码:B 随着生活水平的提高,饮食结构的改变,工作压力的增大等原因,非酒精性脂肪肝的发病率日益增加,并已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。目前西医药尚缺乏治疗非酒精性脂肪性肝病的特效药物,而中医中药治疗具有一定的优势,现将近几年中医药在非酒精性脂肪肝的治疗进展概述如下。1 病因病机 西医脂肪肝是指肝脂含量超过肝脏湿重的5%～10%,非酒精性脂肪肝是一种无过量饮酒史、饮酒折含乙醇量小于140g /周(女性<70g /周)(有建议用乙醇量女性<20g /d ,男性<30g /d ),以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征[1] 。随着病情的进展可分为:单纯脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。中医学中尚无脂肪肝之病名,然就临床表现和体征而言,应当属中医学“肥胖、痰饮、积聚、胁痛”等范畴,起因多为过食肥甘厚味,过度肥胖或嗜酒过度或感受湿热毒邪或情志失调,或久病体虚。对其发病机制,众多学者认为是肝失疏泄,脾失健运,肾精不足,湿热内结,痰浊郁结,淤血阻滞,而最终形成痰湿淤阻互结,痹阻肝脏脉络而形成脂肪肝[2～4] 。此外,马氏[5] 等提出脂肪肝“气虚痰毒”病机假说,认为“气虚痰毒”为脂肪肝、脂肪性肝炎的主要病机,即脾虚是发病的内在基础,痰毒为主要病理因素,本虚标实为病机特点。并分别对脂肪肝“气虚痰毒”病机假说的中医理论基础、实验基础和实验研究思路进行了探讨。王氏[6] 等初步探讨了脂肪肝从肾论治的机理,分析了 肾与肝、肾与脾胃、肾与血淤等的关系。得出肾虚可引发或加重脂肪肝,并在临床治疗脂肪肝时,采用滋阴补肾或温补肾阴法可以提高疗效。王氏[7] 等在痰、饮、湿、瘀等几种机体的病理产物的基础上,提出“浊邪”这一概念,用来说明在脂肪肝早期在体外还没有表现出痰、湿、瘀等征象,而用“浊邪”这一病理概念用来表示脂肪肝的病变是湿邪、瘀血的早期阶段。并认为“浊邪”是“湿邪”寒热未分,阴阳未判的阶段,这个阶段或长或短,最后根据患者的体质,浊邪或转化为湿,或转化为湿热。由此提出“疏肝导浊”法治疗脂肪肝。采用“导浊”法,导之归于浊道,是较为理想的措施,也即是将浊邪导入大肠,随糟粕排出体外,无疑是一种比较彻底的治疗方法。2 中医药治疗2.1 辨证论治 中医药治疗脂肪肝,应根据病因病机、临床症状、舌苔脉象辨证论治。1992年中国中医药学会肝病委员会制定了脂肪肝辨证分型标准[8] ,将其分为湿热中阻、肝郁脾虚、肝肾阴虚和瘀血阻络4型。但不同学者各有其分型特点。陈氏 [9]等将脂肪肝分为4型:痰浊壅阻型,治以燥湿泄 浊,健脾行气,方用平胃散合四苓散加减;肝气郁结型,治以疏肝解郁,理气活血,方用柴胡疏肝散合金铃子散加减;湿热内蕴型,治以清热利湿,健脾助运,方用茵陈蒿汤合导痰汤加减;痰瘀互结型,治以活血 化瘀,祛痰散结,方用复元活血汤加减。谢氏[10] 等从肝脾关系论治,将脂肪肝的辨证论治分为3型:从脾论治,治疗时在健脾的基础上辨别脾虚和湿盛两 江西中医药2010年1月第1期总41卷第325期
非酒精性脂肪性肝病
综述二：非酒精性脂肪性肝病的中医研究进展 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)是西医学名词，着重从解剖定位、组织病理学角度描述，病名本病是现代医学针对该病病因、病位及病理改变综合定义而命名。中医学多从症状、病因病机等方面命名，将其归属于胁痛、痞满、肝胀、肝痞、肝癖、肝着、积聚、痰证、痰浊、湿阻、瘀证、肥气、积证等范畴[1-4]。中国古代医学家很早就对该病进行过观察和记载，《难经》中载有：“肝之积，名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足”。《黄帝内经》记载到：“湿气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”、“邪在肝，两胁中痛，塞中，恶血在内”。《古今医鉴》提出：“胁痛或痰，积流注于血，与血相搏留为病”。孟胜喜[5]等学者通过查阅中医学古籍文献，从病名、病因、病机、病证等不同角度，发现与该病相关的中医学病名可达 44个。“十一五”国家中医药管理局中医肝病协作组将NAFLD 的中医病名确定为“肝癖”。2009 年发布的《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见》[6]将NAFLD的病名定为“肝癖” “胁痛” “积聚”。如《诸病源候论?癖病诸候》提出：“癖者，谓僻侧在于两胁之间，有时而痛是也”。中医学对NAFLD的命名主要是依据其症状、体征特点结合病因病机。该命名不仅可以相对全面和准确地概括其病位、病机特点，而且充分体现了中医学特色。 1. 对病因的认识 1. 1饮食失节 饮食是人体生存、生长发育和保持健康的基本条件。人体通过饮食，从食物中吸收各种营养物质，化生为精、气、津液等，以充养五脏六腑、四肢百骸。只有做到饮食规律，搭配合理，五味均衡，使脾胃健运，气血生化充足，才能维持机体的健康状态。如果饮食失节，饥饱失常，或暴饮暴食，或饮食口味的偏好均可形成饮食失宜。
非酒精性脂肪肝的中医药治疗
非酒精性脂肪肝的中医药治疗 摘要：非酒精性脂肪肝是我国常见的慢性肝病之一，近年来我国及亚太地区的患病率呈逐年上升趋势，严重危害人民健康。中医药治疗非酒精性脂肪肝有明显效果，对其进行综述，为临床提供参考。 关键词：非酒精性脂肪肝；中医药治疗；综述 非酒精性脂肪肝是以肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积为特征，但无过量饮酒史的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由此演变的脂肪性肝炎及脂肪性肝硬化，现代医学研究认为胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。随着肥胖和糖尿病的高发趋势，非酒精性脂肪肝现已成为我国常见的慢性肝病之一，并呈逐年上升趋势，严重危害人民健康[1]。中医药治疗非酒精性脂肪肝有明显疗效，现将其综述如下。 1 病因病机 非酒精性脂肪肝在中医古代文献中并没有记载，根据其症状及临床特点，可把其归属于祖国医学的“胁痛”、“痰痞”、“瘀血”、“积聚”、“痞满”等范畴。最早记载见于《难经》：“肝之积，名曰肥气”，故也称之肥气病，是指体内肥脂之气过多地蓄积于肝脏；《素问·痹论》：“饮食自倍，肠胃乃伤”和吴鞠通“肝气之郁，痰瘀阻络”及《金匮翼·积聚统论》：“积聚之病，非独痰食气血，即风寒外感亦能成之”，揭示该病成因与情志、饮食、痰湿及瘀血有关。近代医家则立足于临床，紧扣中医理论，充分结合现代医学探究此病病机，胡义扬教授[1]认为，在病因病机认识方面，主要有肝失疏泄，肝血瘀滞；脾失健运，湿邪内生，痰浊内蕴，以及肾精亏损，痰浊不化等，病机基础与痰、湿、瘀、积等有关，与肝、脾、肾三脏功能关系密切。何东仪等[2]认为本病多责之于饮食不节、情志郁结、病后失于调养等，导致脾虚肝郁，痰湿阻滞，瘀血内结，相互搏结于肝而致，痰、湿、瘀是主要病理因素；林鹤和[3]认为脾虚失运为本病发病的内在基础，湿热中阻、痰瘀互结为脂肪肝的主要病机。 2 治则治法 本病为本虚标实。本虚为脾气虚弱、肝肾亏损；标实为痰湿内蕴、气滞血瘀。随着疾病的发展，虚实夹杂，互为因果。故于治疗中应遵循《素问·至真要大论》所谓“坚者消之”、“结者散之”、“逸者行之”、“衰者补之”法则，虚则补之、实则泻之，临证时于辨证基础上结合具体情况灵活运用，其中行气疏肝、活血化瘀、化痰利湿、健脾补肾为基本治法。 3 辨证分型 目前为止非酒精性脂肪肝尚未有统一的中医证型、分型标准以及治法方药。
肝癖(非酒精性脂肪性肝病)中医诊疗方案2011年修订
肝癖（非酒精性脂肪性肝炎）诊疗方案2011制订 临沂市中医院肝病科 酒癖是因素体脾虚，过量饮酒, 湿热毒邪蕴结体内,损伤肝脾，肝失疏泄，脾失健运，迁延日久,气血痰湿相互搏结,停于胁下,形成积块，后期病及于肾,肝脾肾同病,气滞、血瘀、水停,正虚交织错杂于腹中,形成腹大膨隆之酒臌之证。病理因素以湿、毒、痰、瘀、虚为主。以乏力、胁胀或痛，右胁下肿块为主要临床表现。随着病情加重，可有神经精神症状、蜘蛛痣、肝掌等体征。酒癖相当于现代医学的酒精性肝病。 一、诊断 参照2010年1月中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《酒精性肝病诊疗指南》。 二.中医治疗方案 1、临床应用中疗效肯定的诊疗方案 我们对酒精性肝病的研究起步较早。特别是近20余年酒精性肝病发病与就诊的病人逐年增多，依据祖国医学理论解释酒精性肝病形成的病因病机、临床证候特点，探索用药规律等，是我们主要临床研究方向之一，形成了理法方药相对固定的治疗方法与组方，提出①素体脾虚运化无力是酒精性肝病发生的根本的内在基础，过度饮酒是酒精性肝病形成的主要病因，②肝郁脾虚、痰瘀湿毒互结是本病的基本病机，③其发生与发展是一个由虚至实、由脾及肝、由气及血的病理过程，④健脾行气、化湿解毒、软坚散结是基本治疗方法。该治疗法在我院用于临床二十余年，证实其疗效确切、可重复性强。
基本治法：健脾行气、化湿解毒、软坚散结 基本方剂： 黄连9g 炒枳实9g 云苓24g 陈皮9g 半夏6g 白蔻9g 海蛤粉30g 丹参24g 竹茹9g 茵陈24g 姜黄9g 僵蚕9g 甘草3g。 辨证加减： 痰湿盛者：基本方加苍术15g。 湿热盛者：基本方加黄芩15g、败酱草20g。 气虚明显者：基本方加黄芪15－30g。 瘀血重者：基本方加赤芍24g。 津液不足者：基本方去陈皮、半夏，加沙参15g、山药15g。不同病理环节病证结合治疗方案 （1）合并糖代谢紊乱 偏于湿热者，川连加量至15g。 偏于脾虚者，黄芪加量至30～45g。 偏于气阴两虚者，加沙参、炒山药。 （2）合并脂代谢紊乱 加用冬瓜仁、苡米、浙贝等化痰散结药物。 （3）合并高血压者 痰浊上扰者，加半夏、白术、天麻。 痰瘀阻络者，加川牛膝、泽泻。 肝阳上亢者，加夏枯草、钩藤、菊花。 肝肾阴虚者，加旱莲草、炒白芍、生龙骨。 （4）酒精性肝硬化,治以健脾化痰软坚散结 水红花子汤合三仁汤加减： 水红花子15-30g 黄芪24-30g 泽兰30g 内金15g
非酒精性脂肪肝的危险因素及脂肪肝诊断的研究进展
檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪 Neurosurg，1994，81（1）：1-9． ［20］Singla V，Modi M，Singh P，et al．Dolichoectasia of vertebrobasilar system：a rare cause of tic douloureux［J］．Indian J Med Sci，2007， 61（1）：30-31． ［21］Shenouda EF，Coakham HB．Management of petrous endostosis in posterior fossa procedures for trigeminal neuralgia：operative tech- nique［J］．Neurosurgery，2007，60（2）：ONS63-ONS69． ［22］Tatli M，Satici O，Kanpolat Y，et al．Various Surgical modalities for trigeminal neuralgia：literature study of respective long-term out- comes［J］．Acta Neurochir（Wien），2008，150（3）：243-255．［23］Park JS，Kong DS，Lee JA，et al．Intraoperative management to pre-vent cerebrospinal fluid leakage after microvascular decompression： Dural closure with a“plugging muscle”method［J］．Neurosurg Rev，2007，30（2）：139-142． ［24］Schaller B．Trigemino-cardiac reflex during microvascular trigemi-nal decompression in cases of trigeminal neuralgia［J］．J Neurosurg Anesthesiol，2005，17（1）：45-48． 收稿日期：2010-10-28修回日期：2011-04-12 非酒精性脂肪肝的危险因素及脂肪肝诊断的研究进展 赵紫烟※（综述），董静波（审校） （天津市第五中心医院120急救中心，天津300450） 中图分类号：R575．5文献标识码：A文章编号：1006-2084（2011）10-1522-03 摘要：脂肪肝是常见病，可以发展成肝硬化，原发性肝癌等严重疾病。其中以非酒精性脂肪肝（NAFLD）发病更为复杂，该病与促炎性因子增加、脂质代谢紊乱、动脉粥样硬化、高血压病、2型糖尿病和代谢综合征等密切相关，其中胰岛素抵抗、肥胖、脂代谢紊乱、热量（特别是脂肪过度摄入）是诱发NAFLD的重要因素。肝组织细胞活检是确诊脂肪肝最直接、准确的手段，但因条件限制，B超、CT 及3．0T磁共振氢波谱成像都成为诊断脂肪肝的手段。 关键词：脂肪肝；非酒精性脂肪肝；危险因素；诊断 Progress in Research of the Risk Factors of Nonalcoholic Fatty Liver and Diagnosis of Fatty Liver ZHAO Zi-yan，DONG Jing-bo．（120Emergency Center，Tianjin Fifth Center Hospital，Tianjin300450，China）Abstract：Fatty liver is a common disease，which may develop into serious diseases such as cirrhosis and primary liver cancer．Among them，the nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）is more complex，which is closely related to the inflammatory factor increase，lipid metabolism disorders，atherosclerosis，hypertension，typeⅡdiabetes and metabolic syndrome．Insulin resistance，obesity，lipid metabolism disorders，and heat （especially fat）excessive intaking are all important predisposing factors of NAFLD．Liver tissue cell biopsy is the most direct and accurate diagnosis of fatty liver，however，due to the condition limitation，B ultrasonic，CT and3．0T magnetic resonance hydrogen spectrum imaging are all adopted for the diagnosis．Key words：Fatty liver；Nonalcoholic fatty liver；Risk factors；Diagonsis 脂肪肝是现代社会的一种常见疾病，有部分学 者认为，脂肪肝是代谢综合征的一个组成部分［1］。 根据是否有过量乙醇摄入，可将脂肪肝分为酒精性 脂肪肝（alcoholic fatty liver disease，AFLD）和非酒精 性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）［2］。 AFLD有明确的危险因素，过量的酒精摄入以及慢性 酒精中毒伴随的营养不良是最主要的发病因素。下 面就NAFLD的危险因素及脂肪肝的诊断作简要 综述。 1脂肪肝及NAFLD的定义 1．1脂肪肝脂肪肝是指肝内脂肪蓄积过多的一 种病理学状态。正常肝脏的脂质水平占肝脏湿重的 2% 4%，当肝细胞内脂质蓄积超过肝脏重量的5%， 或组织学上每单位面积有30%以上的肝细胞脂肪样 变性时称为脂肪肝［3］。2003年中华医学会肝脏病分 会制订了脂肪肝分级标准［4，5］：30% 50%的肝细胞 脂肪变者为轻度脂肪肝；50% 75%的肝细胞脂肪变 者为中度脂肪肝；＞75%的肝细胞脂肪变者为重度脂肪肝；视野内脂肪变的肝细胞＜30%者够不上脂肪肝标准，称为肝细胞脂肪变性。1．2NAFLD NAFLD是指以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，其中包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化等类型［6］。 2NAFLD的危险因素 NAFLD是一种临床常见的慢性肝脏疾病，进展缓 慢，该病的发生和发展与脂代谢紊乱、促炎性因子增加、2型糖尿病、代谢综合征以及高血压病、动脉粥样硬化等因素密切相关，其中以胰岛素抵抗（insulin re-sistance，IR）、热量及脂肪类物质摄入过量为诱发NAFLD的最重要的因素。向茜等［7］通过对2型糖尿病患者的超声检查和临床资料分析发现，2型糖尿病患者NAFLD患病率高达46．97%，谷氨酸氨基转移酶、餐后2h末梢血糖、稳态胰岛素评估模型IR指数、体质量指数、性别等与NAFLD相关，合并NAFLD组较未合并脂肪肝对照组的脂代谢紊乱明显增多。也进一步证实了IR、谷氨酸氨基转移酶升高、超重、糖、脂代谢紊乱、男性等可能是NAFLD发生的危险因素。 2．1IR IR是NAFLD形成的重要因素。最近的一些研究表明［8］，NAFLD常继发于IR以及IR相关的肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱。Mar-chesini等［9］发现，IR可以独立成为脂肪肝形成的危险因素。IR导致脂肪在肝细胞内储积主要通过以下
非酒精性脂肪肝指南
非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版） 发表时间：2010-08-08发表者：倪卫兵(访问人次：346) 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic 南通市中医院心血管内科倪卫兵simple fatty liver, NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌[1-2]。NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题[3]。为进一步规范NAFLD的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织有关专家，在参考国内外最新研究成果和相关诊疗共识的基础上[4-9]，按照循证医学的原则，对2006年制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[10]进行更新。 其中推荐的意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次[11]文中以括号内罗马数字表示，见表1。 表1 推荐意见的证据分级 证据等级定义 Ⅰ随机对照试验 Ⅱ-1 非随机对照试验 Ⅱ-2 分组或病例对照分析研究 Ⅱ-3 多时间系列，明显非对照试验 Ⅲ专家、权威的意见和经验，流行病学描述 本《指南》只是帮助医师对NAFLD的诊断和治疗作出正确决策，不是强制性标准，也不可能包括或解决NAFLD诊断和治疗中的所有问题。临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于NAFLD的研究进展迅速，本《指南》仍将根据学科进展和临床需要不断更新和完善。 一、流行病学 NAFLD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因，普通成人NAFLD患病率为20%～33%，其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%[1-2，12]。肥胖症患者NAFL患病率为60%～90%、NASH为20%～25％、肝硬化为2%～8％，2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别为28%～55%和27%～92%[1-2，12-13]。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行，近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势，中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率在15%左右[3]。NAFLD的危险因素包括：高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式，IR、代谢综合征及其组分（肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病）[3，12-13]。尽管酒精滥用和丙型肝炎病毒（HCV）感染与肝脂肪变关系密切，但是全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病率迅速增长密切相关[3，12，14]。即使应用世界卫生组织西太平洋地区标准诊断肥胖症，体质量指数（body mass index, BMI）和(或)腰围正常的NAFLD患者在亚太地区仍不少见[3，12-13]。近期体质量和腰围的增加与NAFLD发病有关，腰围比BMI更能准确预测脂肪肝[3，12-13]。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒（HBV）感染患者肝脂肪变主要与IR和
非酒精性脂肪肝诊断标准
NAFLD入选标准 1.1入选标准 (l)据2006年2月中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》明确诊断为非酒精性脂肪性肝病的患者,健康志愿者要求常规体检排除躯体疾病可能; (2)男性或者女性; (3)年龄18--- 70岁; (4)近一月内无药物服用史; (5)近两周内无大量饮酒及暴饮暴食。 1.2排除标准: (l)长期饮酒史,一般超过5年,折合乙醇量男性40g/日, 女性20g/日;或2周内有大量饮酒史,折合乙醇量>80g/d; (2)病毒性肝炎; (3)自身免疫性肝病和遗传性疾病史; (4)药物性肝病史; (5)全胃肠外营养史; (6)以往有糖尿病或甲亢病史; (7)使用任何影响胰岛素分泌及胰岛素敏感性的药物; (8)恶性肿瘤及其他进展性致命性疾病。 1.3非酒精性脂肪性肝病的诊断标准
非酒精性脂肪性肝病的诊断依据2006年2月中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》1.3.1临床诊断标准 凡具备下列第1---5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD: (l)无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<1409,女性每周<709; (2)除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病; (3)除原发疾病临床表现外,可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征; (4)可有体重超重和(或)内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分; (5)血清转氨酶和Y---谷氨酞转移酶(GGT)水平可有轻至中度增高(小于5倍正常值上限),通常以丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高为主; (6)肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准; (7)肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 1.3.2B超诊断依据 (l)肝区近场回声弥漫性增强(强于脾脏和肾脏),远场回声逐渐衰减; (2)肝内管道结构显示不清; (3)肝脏轻至中度肿大,边缘角圆钝; (4)彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示,但肝内血管走向正常;
非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2010年修订版
通讯作者:范建高,上海交通大学医学院附属新华医院消化内科200092,E2mail:fanjiangao@g https://www.360docs.net/doc/c116608276.html, 专题 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 【关键词】 脂肪肝;诊断;治疗;指南[文献类型];代谢综合征Gu i deli n es for manage m en t of nona lcoholi c fa tty li ver d isea se:an upda ted and rev ised ed iti on The Chinese Nati onalWork2shop on Fatty L iver and A lcoholic L iver D isease f or the Chinese L iver D isease A ss ociati on. 【Key words】 Fatty liver;D iagnosis/therapy;Guidebooks[Pub2 licati on type];M etabolic syndr ome 非酒精性脂肪性肝病(NAF LD)是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance,I R)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤,其病理学改变与酒精性肝病(ALD)相似,但患者无过量饮酒史,疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic si m p le fatty liver, NAF L)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌[1,2]。NAF LD是21世纪全球重要的公共健康问题之一,亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题[3]。为进一步规范NAF LD的诊断和治疗,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织有关专家,在参考国内外最新研究成果和相关诊疗共识的基础上[429],按照循证医学的原则,对2006年制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[10]进行更新。其中推荐的意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次[11],文中以括号内罗马数字表示,见表1。 表1 推荐意见的证据分级 证据等级定义 Ⅰ随机对照试验 Ⅱ21非随机对照试验 Ⅱ22分组或病例对照分析研究 Ⅱ23多时间系列,明显非对照试验 Ⅲ专家、权威的意见和经验,流行病学描述 本《指南》只是帮助医师对NAF LD的诊断和治疗作出正确决策,不是强制性标准,也不可能包括或解决NAF LD诊断和治疗中的所有问题。临床医师在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于NAF LD的研究进展迅速,本《指南》仍将根据学科进展和临床需要不断更新和完善。1 流行病学 NAF LD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因,普通成人NAF LD患病率为20%～33%,其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%[1,2,12]。肥胖症患者NAF L患病率为60%～90%、NASH为20%～25%、肝硬化为2%～8%,2型糖尿病和高脂血症患者NAF LD患病率分别为28%～55%和27%～92%[1,2,12,13]。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行,近20年亚洲国家NAF LD增长迅速且呈低龄化发病趋势,中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAF LD患病率在15%左右[3]。 NAF LD的危险因素包括:高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式,I R、代谢综合征及其组分(肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病)[3,12,13]。尽管酒精滥用和丙型肝炎病毒(HCV)感染与肝脂肪变关系密切,但是全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病率迅速增长密切相关[3,12,14]。即使应用世界卫生组织西太平洋地区标准诊断肥胖症,体质量指数(body mass index,BM I)和(或)腰围正常的NAF LD患者在亚太地区仍不少见[3,12,13]。近期体质量和腰围的增加与NAF LD发病有关,腰围比BM I更能准确预测脂肪肝[3,12,13]。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒(HBV)感染患者肝脂肪变主要与I R和代谢紊乱有关;NAF LD是血清HBV DNA低载量的慢性HBV感染者血清转氨酶增高的常见原因[3,4,16]。 2 自然转归 NAF LD患者肝病进展速度主要取决于初次肝活组织检查(简称肝活检)组织学类型。NAF L进展很慢,随访10～20年肝硬化发生率低(016%～3%),而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%[1,2]。年龄>50岁、肥胖(特别是内脏性肥胖)、高血压、2型糖尿病、ALT增高、AST与ALT比值>1以及血小板计数减少等指标是NASH和进展性肝纤维化的危险因素[1,2,9,17]。在NAF LD漫长病程中,NASH为NAF L发生肝硬化的必经阶段[1,2]。与慢性丙型肝炎和酒精性肝炎相比,NASH患者肝纤维化进展相对缓慢,失代偿期肝硬化和肝细胞癌通常发生于老年人[1,2,13,17]。对于I R个体,NAF L是发生NASH和肝硬化的前提条件;脂肪变的肝脏对肝毒物质、缺血/缺氧耐受性下降,NAF L作为供肝用于移植易发生原发性移植肝无功能[13,16]。此外,在其他慢性肝病患者中,
非酒精性脂肪肝发病机制的研究进展_李莹
·综述与讲座· 文章编号 1007-9564(2009)10-1648-03 非酒精性脂肪肝发病机制的研究进展 200032 上海市,上海中医药大学附属龙华医院 李 莹 顾长好＊ 张 玮 关键词 脂肪肝,非酒精性;发病机制 脂肪肝是一种由多种诱因引起的,以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征,包括单纯性脂肪肝、脂 肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四个病理过程。根据有无过量饮酒史,将其分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝(N A F LD )。而N A FL D 目前是西方最常见的慢性肝脏疾病,在一般人群中的患病率约为30%[1]。在我国,随着人们生活水平的提高、生活方式的改变及肥胖人口的增加,NA F LD 也呈上升趋势。越来越多的证据表明,部分N A F LD 并不是一种良性的、静止的病变,它可继续进展为肝炎、肝纤维化和肝硬化甚至肝癌[2] 。因此对N A FL D 的防治日益引起临床医生的重视,本文就NA F LD 发病机制最新研究进展作一综述。 N AF LD 的主要发病机制至今尚未完全明确,目前的许多理论都停留在假说的阶段。占主流地位的“二次打击假说”最早是由Day [3]在1998年提出:该学说认为胰岛素抵抗会导致肝脏脂肪沉积成为NA F LD 发病过程中的一次打击;而在肝脏脂肪沉积基础上所发生的氧应激和脂质过氧化则形成二次打击最终导致N AF L D 的发生。在这一过程中可能I R 不仅参与首次打击还参与了二次打击。目前对NA F LD 机制的研究热点主要有以下几个方面:1 胰岛素抵抗 N AF LD 通常与体重超重或肥胖、2型糖尿病、高血压和高脂血症等代谢紊乱有关,是胰岛素抵抗综合征代谢综合征的组成部分。N AF LD 的发生与胰岛素抵抗是并存的[4] 。胰岛素抵抗与肝脏脂肪堆积有关,I R 可减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用,使脂肪组织分解释放游离脂肪酸增多,脂肪酸可直接经门静脉排至肝脏,在肝细胞内堆积,增多的脂肪酸又可通过抑制胰岛素的信号转导和减少胰岛素的清除,加重IR [5]。而在非肥胖糖耐量减低(IG T )者中,伴有NA F LD 比不伴有的患者有更明显的胰岛素抵抗[6]。胡中伟等[7]对82例经肝穿活检诊断为NA F LD 的患者检测血清瘦素、空腹血糖、空腹胰岛素水平及血脂,采用稳态模式评估法计算胰岛素抵抗指数,测量身高、体质量,计算BM I ,同时选择20例肝穿活检正常者为对照,结果表明N AF L D 病变程度与血清瘦素水平和胰岛素抵抗呈正相关。Adams 等[8]在一项11年的随访研究中,以1994—1995年的Busselton 健康调查为基础,2005年对358受试者其中109例为N A FL D 患者进行肝脏并发症、糖尿病和代谢综合征的检测,统计分析结果表明 N A F LD 伴有丙氨酸氨基转移酶(A LT )升高是糖尿病和代谢综合征的危险因素。相似的Rique lme 等[9]对832名智利的西班牙人进行大规模的人口研究,多元分析中的变量肥胖症、胰岛素抵抗、升高的A LT 和高敏C 反应蛋白(hs -CRP )与N A F LD 呈现独立的相关性,并且hs -CRP 对N AF LD 比A L T 更加敏感。而在分子水平上,如Piro 等[10]测量了N A F LD 患者和正常肝脏组织有关胰岛素信号系统和程序性细胞死亡的多种成分,提出是丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶(A kt )在其中起关键的作用,胰岛素抵抗可能导致肝脏衰竭。2 脂质代谢紊乱 N A F LD 与机体代谢紊乱密切相关[11],特别是血中高甘油三脂和游离脂肪酸以及导致的内脏肥胖患者的发病率是正常人群的5～6倍[12]。其可能作用机制如下[13]:①肝细胞内非脂化游离脂肪酸(FF A s )增多,肝内三酰甘油(T G )合成原料增加。一方面,IR 增强外周脂组织的T G 降解,同时抑制F FA s 的酯化作用,因此外周循环中的F FA s 水平增高,肝脏摄取的FF As 相应增多;另一方面,高胰岛素血症的作用增加肝细胞内经“从头合成”途径合成FF As ,并抑制其β氧化,肝细胞内FFA s 因而蓄积增多,肝内脂质合成亦加强。②高胰岛素血症上调相关脂肪酶的表达。FF A s 及其代谢产物是过氧化物酶体增生物激活受体α(PP A R -α)的配体,这一转录因子调节很多酶的编码基因,这些酶涉及过氧化物酶体、线粒体、微粒体的脂肪酸氧化。③极低密度脂蛋白(V L DL )输出减少。以上因素均可破坏脂肪组织、脂肪细胞与肝细胞之间脂肪代谢的动力循环平衡,引起脂肪肝。3 氧应激及脂质过氧化损害 促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激,可导致来自分子氧的游离基或反应性氧(RO S )产生增加,ROS 与多价不饱和脂肪酸起脂质过氧化反应,生成过氧化脂质,其中线粒体是肝脏ROS 形成的主要部位。有实验研究表明肝细胞色素C 氧化酶活性下降以及线粒体编码呼吸链相关的细胞色素C 氧化酶CO X Ⅰ基因和蛋白质降低,与脂肪肝引起的肝脏损害密切相关[14]。脂肪酸氧化产生肝毒性的RO S ,从而加速氧化应激过程,推动了脂肪肝向肝炎及肝纤维化发展的进程。但是目前也有一些临床实验表明抗氧化剂的治疗是无效的,如Chen 等[15]通过一项针对109名糖尿病患者的双盲、安慰剂对照研究,认为服用大剂量的V itamin C (800mg /d )对改善2型糖尿病的血管内皮功能及胰岛素抵抗均无效。 · 1648·Chin ese Journal of Coal Indus try M edicine Oct .2009,Vol .12,No .10 ＊上海中医药大学