EDMF认证相关知识

EDMF认证相关知识

EDMF 简介

药品制剂生产商为了取得其制剂产品的上市许可，需要向欧洲药品管理相关部门提交一系列的技术文件，其中包括在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件，此文件即为欧洲药物主控文档（EDMF，即European Drug Master File），是原料药进口到欧洲市场采用的文件申报的方式之一。跟COS注册申请不同，EDMF不能由原料药生产厂商独立完成，它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。

当原料药生产厂家（ASM，即The Active Substance Manufacturer）不是药品制剂上市许可申请人时，亦即制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密，由原料药物的生产厂家直接提交给欧洲药品管理相关部门EDMF文件。

EDMF的申报内容与COS注册申请的文件内容基本一致，同样包括原料药生产工艺、过程控制、结构鉴别、化学性质、质量控制、稳定性等方面的详细资料，尤其是潜在杂质的研究。通常分为两个部分：公开部分（产品化学性质、质量控制、稳定性等）和保密部分（工艺和过程控制等）。

与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，EDMF则主要强调第一个C，即Chemistry。具体的说，EDMF的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。

EDMF证书适用范围

EDMF适用于以下三类原料药的申请：

?专利保护期内的原料药，并且这种原料药没有被欧洲药典或任何一个成员国的药典收载

?专利失效的原料药，并且这种原料药没有被欧洲药典或任何一个成员国的药典收载?被欧洲药典或任何一个成员国的药典收载的原料药，但是这种原料药含有药典专论没有提到的杂质，并且药典专论不能有效地控制其质量的方法。

EDMF的变更

对于EDMF文件进行任何变更均需向欧洲药品管理相关部门或EMEA上报，并通知所有使用其原料药的制剂生产商。若仅是修改EDMF的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质概况均没有发生改变，修改信息只需提供给主管当局；如果需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供给其他使用其原料药的制剂生产商，以便于他们通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文档。

如果没有任何改变，在欧盟内使用此EDMF的第一个五年后，EDMF持有人应正式声明EDMF文件的内容仍然是不变和适用的，并提交一份更新的制剂生产商名单。

EDMF的递交程序

根据欧洲药物管理档案程序的要求，EDMF只能在递交制剂药品上市许可申请时递交，并且只有欧洲制剂生产厂家及其授权的代表（如，进口商）才能递交EDMF。

递交的EDMF应包括两个部分：

? EDMF的申请人部分（即公开部分）

? 原料药生产厂家（ASM）的限制部分（即保密部分）

两个部分要分开递交，因为药品上市许可证的申请人是不可以看到EDMF保密部分的。其中EDMF的公开部分和保密部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家直接寄给欧洲相关评审机构。公开部分的一个副本由原料药生产厂家提前寄给申请人，并由申请人将此部分包括在上市许可证的申请文件中。因此，EDMF程序仅适用于当原料药的生产厂家（ASM）不是药品上市许可申请人的情况。

当欧洲相关评审机构评阅并证明递交的EDMF申请文件有效性后，向药品上市许可申请人给出EDMF登记号（Reference No.）。

当该药品制剂在欧洲获得上市许可后，原料药生产厂家就可将其产品出口到欧洲，用于该制剂厂家的药品生产。

企业制作EDMF文件过程中经常遇到的困难

欧洲的药品审批制度相当完善，所以对EDMF文件质量的要求也就更高、更有深度。比如所有使用的分析方法都要有完整的验证资料，而这正是我国原料药企业所缺乏的，因为多数企业认为只要产品质量检验合格就可以了，而不太注意积累有关药品的各种数据和资料。但是EDQM评审以申请文件为基础，同时要求对数据的真实性进行验证，所以其要求的实验数据比FDA要求的要多得多，这就要求厂家花费更多的时间、精力准备实验资料。从某种意义上说，EDMF文件的制作需要配备比准备FDA认证更强的技术队伍，要对技术、语言、法规、文件制作等方面有很好的掌握和经验，同时也要熟悉一些技巧，灵活回答欧洲药品相关评审机构提出的各种各样的问题。但是，国内多数原料药企业技术力量比较薄弱，技术资料遗失，生产水平和质量管理水平也不高，在申报过程中又缺乏一定的经验，首次自主申报往往投入了很多的人力、物力，却还是以失败告终，既耽误了宝贵的时间，又坐失了很多市场良机。

委托专业咨询公司制作EDMF文件的意义

EDMF文件的制作是一项专业性很强的任务，对于编写人员的专业素质、英文读写能力、对相关法规制度的熟悉程度都有很高的要求，所以委托专业性的咨询公司完成此项工作可以有效地缩短制作进程。尽管这需要花费一定费用，但是国内企业通过其专业性的技术指导，可以迅速提高自身的综合实力，使其产品质量得到提高，人员得到培训，生产质量管理进一步规范化并逐步靠近国际标准。

原料药生产厂家在选择咨询公司时应尽量全方位、实地考察其实力，以保证此项工作的顺利完成。具体的评判标准有如下几个方面：

1）该公司在业界的规模和信誉；

2）该公司的经济实力、技术配备等资源；

3）该公司在欧美注册评审机构的信誉；

4）该公司的技术保密制度；

5）其工作队伍的业务素质和申报经验；

企业在提交EDMF文件时应注意的问题

EDMF文件分为公开部分和保密部分，其作用就是为了保护原料药品生产厂家的技术机密。保密部分的内容对于原料药生产厂家是非常有价值的技术性文件，所以不应该提供给中间商或终端用户。

我们常常以为自己的技术水平不高，没什么可保密的，这种认识是完全错误的。在知识经济时代，不仅生产出来的产品是企业的财富，知识、信息和技术机密同样也是企业的财富。由于部分原料药生产厂家对欧洲药品注册制度的了解不够，没有原则地应对中间商或终端用户的要求，而无法有效地保护自己的技术秘密。

EDMF登记和COS(CEP) 证书的比较

EDMF登记和COS证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料，用于使用该原料药的制剂产品在欧洲的上市申请（MAA），它们之间的不同处是什么呢？

1）评审方式上的不同：EDMF是由市场申请国的相关机构进行评审。针对不同的制剂，不同的评审机构有不同的侧重，因而会对同一份EDMF申请文件有不同的要求。无论原料药物用于哪个制剂的生产，也无论该EDMF是否已进行过登记，都要进行重新评审，因而对原料药生产厂家来说，是多次申请登记，要花费更多的时间和精力。而COS申请文件经EDQM评审合格后，发给COS证书。该证书可以直接用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂的上市申请。

2）针对的情况不同：EDMF与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请（MAA）不可分离，必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请；而COS证书则是直接将证书颁发给原料药的生产厂家，因此可由原料药生产厂家独立申请，并不需要代理商和终端用户，因而生产厂家在申请过程中更加主动。

3）适用的范围不同：EDMF程序适用于所有品种的原料药。无论该原料药是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF登记的方式进入欧洲市场，而COS证书只能处理欧洲药典已收载的物质（包括原料药和药用辅料）。

没有COS(CEP) 证书或者EDMF登记的原料药能否进入欧洲市场?

在现有的欧洲药品管理制度下，任何原料药没有经过EDMF登记或COS认证，是无法合法地被欧盟成员国的制药企业用于制剂生产的。那么，为什么仍然有一些欧洲用户购买没有完成上述申请的原料药呢？其原因有两种：

1）欧洲用户在国外的某一加工地点改变其所购买的原料药的包装和标签，是其转变为其它合法厂家（已办理相关手续）的产品，然后再高价转卖给最终用户。这种做法本身就是非法

的，风险巨大，同时产品的原产厂家和品牌根本不为最终用户所知，事实上损害了原料药生产厂家的利益，不利于其品牌形象的培养；

2）出口目的地不是欧盟成员国，而是成员国之外的其他国家和地区。

所以，原料药生产厂家应该通过合法的注册途径取得欧盟权威机构的批准，保证自己的产品以合法的身份进入欧洲市场，有利于自身的品牌建设和开辟更高的利润空间。

EDMF的评估

欧洲药品管理部门或欧洲药物评审局（EMEA，European Agency for the Evaluation of Medicinal Product）对EDMF 文件完成评估后，将问题分为两个部分：

?对EDMF公开部分的提问写进整个评估报告并转给申请人

?对EDMF保密部分的提问则被包含在评估报告的保密附件内直接转给其原料药生产厂家

对于第二部分，相关部门会将其所提问题的性质通知申请人，以便申请人督促其原料药生产厂家能及时给予回复。

EDMF文件采用的格式

ICH关于CTD 格式的协议已进入实施阶段，欧盟从2003年7月1日起在药品注册制度中强制性推行CTD格式，并规定2003年7月1日以后在欧盟申请注册的EDMF 文件必须使用CTD格式。

在此之前向任何欧盟成员国提交的EDMF文件可以继续用旧格式提交补充或修改文件，但2004年12月31日以后将不再接受任何旧格式的补充文件。

过去批准的EDMF文件在做每五年一次的更新时都必须使用CTD格式递交，对文件的任何改动申请（不管改动大小），也要以CTD格式递交更新文件。

CTD文件格式

CTD文件（Common Technical Document）是ICH共同认可的药品申请文件的格式，共有5个部分：1）各国行政性要求的特异性文件；2）申请内容概述；3）药品质量部分；4）临床前研究部分，包括原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的数据；5）临床研究部分。

EDMF文件属于CTD格式中第3部分（3.2.S）的内容，涉及原料药化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料，包括以下章节：

3.2.S.1 General information

3.2.S.2 Manufacture

3.2.S.3 Characterization

3.2.S.4 Control of drug substance

3.2.S.5 Reference standards and materials

3.2.S.6 Container closure system 3.2.S.7 Stability