肺癌相关的基因突变
不可否认美国的科研技术较为发达，尤其是恶性肿瘤的研究，更是在我国的前列。肺癌是目前威胁我国人民健康的第一大恶性肿瘤疾病，根据《2012中国肿瘤登记年报》中显示，目前肺癌高居我国恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位。目前我国也在不断的研究，但是根据美国的一项调查研究发现，发现不吸烟的肺癌患者比吸烟者更可能携带两种特殊遗传突变中的一种。下面就具体的看下：
表皮生长因子受体（EGFR）基因突变主要发生在腺癌中。腺癌是吸烟和非吸烟人中最常见的肺癌类型。这些突变能够增加病人对靶向EGFR基因的药物吉非替尼和厄洛替尼的敏感性。
美国德克萨斯大学西南医学中心的Gazdar博士和同事分析了来自519名病人的初级肿瘤组织样品。研究人员还同事分析了来自一些病人的分恶性肺脏组织的DNA突变以及其他单独的癌组织。
根据研究发现，其中EGFR基因的突变在不吸烟的肺癌患者中更常见。同时还发现这种突变在腺癌中比其他类型的肺癌（如鳞癌，大细胞癌）中更常见，而且妇女患者携带这种突变的可能性比男性高。
但是一些研究人员在8％的肺癌中发现了EGFR信号通路中的一种基因KRAS的突变，但是在携带EGFR突变的癌症中没有发现这种基因的突变。也就是意味着这两种基因可能很少存在同时突变的。这种突变在男性、白种人和吸烟者中更常见。因此，这些数据表明可能存在两种截然不同的与肺癌形成有关的分子途径。吸烟者的癌症形成途径可能与KRAS基因突变有关，而不吸烟的人的致癌途径则与EGFR基因突变有关。
然而KRAS基因突变也是目前一些患者出现耐药的一个原因。如一些患者出现吉非替尼和厄洛替尼的耐药，研究人员也发现存在KRAS基因突变。目前来说，针对KRAS基因突变治疗的药物是没有的，但是存在一些在研的抗癌新药如AZD6244，安卓健㈢等等。感兴趣的患者可以去关注。
肺癌基因检测
肺癌中遗传学改变及其相应的靶向药物 遗传学改变(驱动事件) 针对肺癌驱动事件的活性靶向药物 EGFR突变厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼 ALK重排克唑替尼 表皮生长因子受体2（HER2）突变曲妥珠单抗、阿法替尼（FDA） BRAF突变Vemurafenib（维罗非尼）、Dabrafenib（达拉非尼）MET扩增克唑替尼 ROS1基因融合克唑替尼 RET基因融合Cabozantinib（卡博替尼） OS 总生存期（Overall Survival）mOS 中位（数）总生存期PFS 无进展生存期 （Progression-Free Survival）mPFS 中位（数）无进展生存期ORR 客观缓解率（Objective Response Rate）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包括CR+PR的病 例。OR 总缓解率（Overall Response 或者Overall Remission）经过治疗CR+PR病人总 数占对于总的可评价病例数的比例。CR 完全缓解(Complete Response) PR 部分缓 解(Partial Response) SD 疾病稳定（Stable Disease）PD 疾病进展（Progression Disease）DCR 疾病控制率(Disease Control Rate)=CR+PR+SD DOR 疾病缓解时间(Duration of Response）=CR/PR到PD/死亡的时间TTP 肿瘤进展时间( Time To Progress) TTF 治
疗失败时间（Time To Treatment Failure）QoL 生命质量（Quality Of Life）MTD 最大耐受剂量(Maximum Tolerated Do
肺癌基因突变分子靶向治疗
NCCN 2018第2期第NSCL-H页载文如下： NCCN Guidelines Version 2.2018 Non-Small Cell Lung Cancer NSCL-H EMERGING TARGETED AGENTS FOR PATIENTS WITH GENETIC ALTERATIONS 译为中文即： 基因改变患者的靶向性药物 1Ou SH, Kwak EL, Siwak-Tapp C, et al. Activity of crizotinib (PF02341066), a dual mesenchymal-epithelial transition (MET) and anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor, in a non-small cell lung cancer patient with de novo MET amplification. J Thorac Oncol 2011;6:942-946. 2Camidge RD, Ou S-HI, Shapiro G, et al. Efficacy and safety of crizotinib in patients with advanced c-MET-amplified non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5): Abstract 8001. 3Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, et al. Activation of MET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to MET inhibitors. Cancer Discov 2015;5:850-859. 4Paik PK, Drilon A, Fan PD, et al. Response to MET inhibitors in patients with stage IV lung adenocarcinomas harboring MET mutations causing exon 14 skipping. Cancer Discov 2015;5:842-849.
肺癌靶向治疗中需注意基因突变类型
肺癌靶向治疗中需注意基因突变类型 肺癌在癌症的发病率和病死率中名列前茅，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌患者的75％一80％。近年来，有关NSCLC的分子生物学研究发展迅速，为靶向治疗NSCLC提供了可能。表皮生长因子受体（EGFR）靶位备受国内外学者的关注。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），如吉非替尼和厄洛替尼等通过结合三磷酸腺苷的酪氨酸激酶结构域破坏EGFR活性，所以EGFR-TKI已成为治疗NSCLC的常用药物，并取得了很好的疗效。但近年的研究结果表明，存在KRAS突变的患者表现出TKI原发耐药现象，所以，尽早判断肿瘤是否存在KRAS突变至关重要。在临床中，寻求一种针对KRAS 基因突变的药物非常紧迫。 目前，治疗NSCLC的靶向抗肿瘤药物EGFR-TKI越来越受到研究人员的重视。EGFR-TKI 对携带EGFR突变基因的NSCLC患者具有显着疗效。研究结果显示，携带exonl8、19和21突变的患者中75％一95％的病例对EGFR-TKI敏感，但KRAS基因突变会导致TKI耐药。TRIBUTE大型随机对照研究结果显示，存在KRAS基因突变的患者生存时间明显缩短，提示KRAS基因突变是影响TKI药物疗效的不利因素。因此，确定肿瘤原发灶和转移灶中KRAS 和EGFR基因的突变位点对选择药物治疗对象至关重要。 一项国内的研究检测了150例NSCLC患者肿瘤原发灶和转移灶中KRAS和EGFR基因突 变情况，结果发现，原发灶和转移灶中相关基因突变位点不完全相同，KRAS和EGFR基因突变位点在原发灶和转移灶中不一致率分别为6.7％（10／150）和8.7％（13／150）。Kalikaki等发现，25例患者中原发灶和转移灶中KRAS和EGFR基因突变位点不一致率分别为24％和28％，高于本研究结果。Schmid等报道的96例患者中不一致率分别为26％和6.3％。Monaco等发现40例患者中22.5％的病例存在KRAS基因突变位点不一致。本研究结果低于国外的研究结果，推测与人种差异有关。西欧国家NSCLC患者人群中KRAS基因突变率较高，在腺癌患者中甚至达到了30％～50％，但EGFR基因的突变率低，仅为3％～8％。亚洲国家NSCLC患者则相反，EGFR突变率为30％～60％，KRAS基因的突变率为24％。转移灶中的基因突变位点与原发肿瘤中的基因突变位点不一样的现象提示，在肿瘤进展过程中仍会出现基因突变。尽管目前具体的分子机制不明确。但不可否认这对于临床治疗具有指导意义，能够部分解释有些患者转移灶对EGFR-TKI类药物具有较好的反应而原发灶无效这一现象。 另一方面，当使用靶向治疗时，不应忽略原发灶和转移灶可能存在基因突变位点不一致的现象。在靶向治疗前，建议对NSCLC患者进行肿瘤组织活检，检测其原发灶和转移灶中基因突变情况，从而更好地选择适合靶向治疗的患者。综上所述，非小细胞肺癌患者原发灶和转移灶中KRAS和EGFR基因突变位点并不一致，这意味着对于已经出现转移的NSCLC患者，确定这两种基因在原发灶和转移灶中的状态对是否选择靶向治疗具有重要的参考意义。 目前KRAS抑制剂的研发正加快脚步，以法尼基转移酶抑制剂为代表的创新型KRAS基因抑制剂Antroquinonol已经进入了II期临床阶段，并已经申请进入了美国FDA快速审批通道。其中，I期的临床结果已经得到了美国FDA的认可，I期临床研究中13位经过多种常规治疗方案失败的晚期非小细胞肺癌的患者，在无常规治疗方案的情况下，使用
肺癌KRAS基因突变
非小细胞肺癌分子靶向治疗与KRAS基因突变的研究探讨非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC）的分子靶向治疗是指在肺癌分子生物学的基础上，将与肺癌发生、发展、预后等密切相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异抑制剂或药物进 行治疗的方法，包括细胞生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂及信号传导抑制剂等 药物，其中以表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR）为靶标 的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors,TKIs）应用最为广泛，代表药物 有Iressa（阿斯利康公司）和Tarceva（罗氏公司）。早期临床研究发现，TKIs药物治 疗化疗失败的NSCLC患者的总有效率达10%以上，进一步的亚组分析还发现，东方人种、女性、腺癌和不吸烟是TKIs药物治疗的优势人群，有效率可升高到40%以上。随后，研 究发现这些临床特征与肿瘤的生物学特征有密切关系，因此采用这些临床特征选择TKIs 治疗患者可以取得良好的治疗效果。多项研究发现EGFR突变的NSCLC患者对TKIs药物有 更好的反应性，而KRAS基因突变与NSCLC患者TKIs治疗的耐药密切相关。 KRAS基因突变与NSCLC分子靶向治疗美国Memorial Sloan-Kettering癌症中心在早 期做了一项探索性的转化研究，文章发表于2005年，该研究发现EGFR突变的肺癌患者对TKIs药物反应性较好。而KRAS基因是EGFR信号传导通路的下游调节因子，二者在同一个肿瘤组织中是相互排斥的，意味着KRAS和EGFR基因在肺癌的进展中可能起着同样重要作用，所以该研究还探讨了KRAS基因突变与TKIs药物治疗肺腺癌敏感性的关系。该研究收集60例肺腺癌病人，所有病人均接受了Gefitinib或Erlotinib治疗，对应的标本收集于TKIs治疗前，都进行了EGFR和KRAS基因突变检测。结果38例对TKIs不敏感的病人中有9 例肿瘤组织存在KRAS基因突变，而客观缓解的21例病人中无一例存在KRAS基因突变；敏感病人中77%存在EGFR突变，而不敏感病人中无EGFR突变。得出结论：KRAS基因突变与 肺腺癌患者对Gefitinib或Erlotinib单药治疗的原发耐药密切相关。 BR21研究是一项前瞻性、全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，总计入组731例既往接受过1-2次化疗的晚期非小细胞肺癌患者，通过对收集的标本进行检测，结果发现存在KRAS基因突变的病人对Erlotinib治疗的有效率低，生存期也显着 缩短（HR 1.63;P=0.03）。BR21的数据提示，KRAS基因突变与肺癌患者对TKIs药物的原发耐药有关，利用KRAS基因检测可以为TKIs药物治疗病人的筛选提供重要参考。 KRAS突变作为预测IV期NSCLC患者化疗联合TKIs药物治疗的疗效作用方面知之甚少。不过，从第三阶段TRIBUTE试验（化疗+安慰剂 vs 化疗+Tarceva，针对未曾治疗NSCLC 患者）的数据我们得到些启示。进行KRAS突变分析的274例肿瘤患者（总计1079例）中，55例存在KRAS突变。存在KRAS突变的肿瘤患者，用Tarceva+卡铂+紫杉醇（8%）的治疗 疗效与接受化疗病人（23%）相比疗效差。这些数据表明，Tarceva治疗不但没有改善用卡铂和紫杉醇治疗的KRAS突变病人的总生存时间，还有可能降低化疗药的疗效。值得注意的是，KRAS突变对于卡铂和紫杉醇治疗的反应率没有显着性差异（26% vs 23%）。对治疗组与EGFR和KRAS突变组分别做总生存期和无进展生存期的标准曲线，结果表明，Tarceva联合化疗的KRAS突变患者，总生存期最短。 较近的一项研究，应用基于PCR的基因测序法，检测166例口服EGFR-TKIs治疗晚期NSCLC患者的KRAS突变情况，结果发现KRAS突变状态与疾病进展和无进展生存期较短相关，与总生存率无关。得出结论如下：KRAS基因与NSCLC患者EGFR-TKIs治疗耐药和不良预后相关。
肺癌常见突变基因EGFR与ALK的认知
肺癌常见突变基因EGFR与ALK的认知 肺癌是我国发病率最高，也是我国死亡率最高的癌症，而幸运的是在我国大约有40-50%的肺癌具有敏感基因突变，最常见的是EGFR突变及ALK融合突变（欧美10%），可以应用靶向药物治疗，EGFR/ALK靶点的突变应用靶向药物有效率高达70%，明显提高患者生存质量，提高生存期。有效率虽然很高但总有一个跨不过去的坎那就是耐药。 一、EGFR（表皮生长因子受体）突变 EGFR大家已经非常熟悉了，是非小细胞肺癌最常见的致癌基因，是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因，常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。最常见的有两种，一种是19号外显子的缺失（45%），另外一种是21号外显子L858R（40-45%）的突变。针对EGFR突变的肺癌患者，比如19外显子缺失和L858突变，常用的药物一代EGFR抑制剂厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼和二代EGFR抑制剂阿法替尼，三代奥西替尼（9291），这些药物对EGFR 突变的非小细胞肺癌患者不错的药物。 但多数病人在使用第一代靶向药物1-2年时间内，就会出现耐药，肿瘤进展。其中原因有四： 1，60%的患者是由于出现继发耐药突变——T790M突变，一旦T790M突变，可以使用三代靶向药物奧希替尼（9291）； 2，20%的患者耐药是因为旁路激活，比如c-MET扩增，也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了EGFR，走了另外一条路。如果基因检测显示MET扩增或突变，可以应用克唑替尼；
3，表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况，比如腺癌会向小细胞肺癌转化； 4，EGFR驱动基因的下游信号通路激活，也会导致的原发耐药或者获得性耐药。这种情况就要考虑化疗。 奧希替尼作为一代靶向药耐药后的选择，仍然会产生耐药。比如继发C797S的共生突变，其他旁路激活等。在EGFR突变的患者中，除了常见的19/21基因突变外，还有3种罕见突变：G719X（18外显子）、S768I（20外显子）和L861Q （21外显子）。目前没有相应的靶向药物，可以选择化疗。 二、ALK（间变性淋巴瘤激酶）基因融合突变 ALK融合基因突变在非小细胞肺癌患者中突变率只有3%-8%，但被称为“钻石突变”，原因是针对ALK靶点的靶向药比较多，而且有些靶向药可以逆转上个靶向药的耐药，因而患者可以获得更长的生存期。 一代的ALK抑制剂克唑替尼；二代的色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼；三代的劳拉替尼。 对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者的首选治疗为克唑替尼，但出现脑转移的患者效果较差。如果出现耐药，后续治疗可以考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼、色瑞替尼或布加替尼。布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制这两种突变。 目前FDA已经获批用于治疗克唑替尼用药期间病情进展或无法耐受克唑替尼的
中国肺癌相关基因突变谱系研究进展
中国肺癌相关基因突变谱系研究进展 1 中国肺癌的流行病学研究 2014年我国新发的肺癌患者超过78万人，在我国恶性肿瘤中，发病率第一，死亡率第一。 2 中国肺癌的组织学分型 肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC）2大类，NSCLC主要分为肺腺癌、肺鳞癌和大细胞癌等；2016年发表于《中国肺癌杂志》上的一项研究，对6058例中国郑州大学肺癌患者的病理类型和临床流行病学特征进行了分析，显示： （1）男女性肺癌患者均以腺癌为主，在各类病理类型中分别占37.64%和73.63%，差异具有统计学意义（χ2=562.382, P<0.001）； （2）吸烟患者中以鳞癌居多，占38.39%； （3）饮酒患者中也以鳞癌居多，占37.37%； （4）中国女性肺癌患者以腺癌为主，可能与室内烹调油烟的空气污染有关，特别是菜籽油、二手烟和生物燃料的污染。 3 中国NSCLC分子变异研究及EGFR-TKIs/ALK-TKIs常见的耐药机制 关于东亚及欧美NSCLC分子变异的研究目前已经有了很多，由于不同的研究中所纳入样本的数目有所差别、吸烟/非吸烟人群的比例有所差别、男性/女性患者的比例有所差别、检测方法的灵敏度也有所差别等原因，因此在不同研究中各分子变异的频率有所差异。 在《Translational Lung Cancer Research》上发表的一篇综述中[1]，EGFR突变、KRAS突变、ALK融合、ROS1融合、RET融合、HER2突变、BRAF突变在东亚肺腺癌中的频率分别约为：40-55%、8-10%、3-5%、2-3%、1-2%、2-3%、0.5-1%。 石远凯教授[2]牵头所作的PIONEER研究（NCT01185314）是确定在亚洲肺腺癌患者中具有EGFR 高突变频率（总体51.4%）的第一个前瞻性研究；在该研究中，共评估了亚洲7个地区的1482 例患者中的1450例（97.8%）患者肿瘤中的EGFR突变状态；EGFR突变在女性患者与男性患者中的频率分别为：61.1%与44.0%；EGFR突变在从未吸烟患者中的比例为60.7%。 吴一龙教授团队[3]于2014年对多项研究进行了汇总分析。Tony Mok教授等[4]于2015年对亚太国家/地区的NSCLC患者中EGFR基因的突变频率进行了研究与报道。 2015年发表于《Oncotarget》上的一项研究[5]，全面分析了中国非小细胞肺癌中的驱动基因变异图谱；其中，肺腺癌1356 例、鳞状细胞癌503例、腺鳞癌57例、大细胞癌19例、肉瘤样癌8例。 随着研究的不断深入，越来越多的EGFR-TKIs与ALK-TKIs的耐药机制被揭示[6]；其中，2014年发表于《Nature Reviews Clinical Oncology》的《Acquired resistance to TKIs insolid tumours: learning from lung cancer》最具有代表性。 参考文献 [1]Transl Lung Cancer Res. 2015 Apr;4(2):156-64. doi: 10.3978/j.issn.2218-6751.2014.11.11. [2]J Thorac Oncol. 2014 Feb;9(2):154-62. doi: 10.1097/JTO.0000000000000033.
肺腺癌KRAS基因突变怎么治疗
非小细胞肺癌又称非小细胞癌，是肺癌常见的一种，也是目前较为高发的恶性肿瘤疾病之一，同时，根据相关的调查数据显示，肺癌在现阶段处于高发，死亡率较高的阶段。也是目前威胁我国人民健康的头号公敌。现在较为全新的治疗方式靶向药物治疗的出现，虽然从客观上延长了患者的生存期，但是一些靶向药物在服用不到几个月的时间就出现了抗药。这是为什么？其中的一部分因素就是来自于RAS基因突变。 在动物基因组里存在着三种RAS癌基因家族成员：HRAS，KRAS，NRAS。这三种基因编码的蛋白质大约有90%的氨基酸序列同源。研究发现HRAS、KRAS、NRAS都是通过点突变被激活。其中KRAS突变在恶性肿瘤中频发，对恶性肿瘤影响最大。小编在此提示，NSCLC 中90%的RAS基因突变是KRAS突变，并且NSCLC中近97%KRAS基因突变涉及吸烟相关的12或13位密码子，两种密码子主要发生G-T颠换（嘧啶替换嘌呤）。研究发现不吸烟患者中存在一种特殊的G-A转换，但尚未明确临床意义。而KRAS基因突变在肺鳞癌中很罕见。KRAS信号通路是EGFR和其他信号转导的下游通路，突变后的KRAS基因可获得调节细胞生长与分化能力。这些突变抑制了KRAS的GTP酶活性，导致KRAS信号处于持续激活状态，进而引起细胞恶性转化。 作为在NSCLC发生发展中起重要作用的分子标记，若能研究出针对KRAS基因的分子靶向治疗方法，将会为NSCLC患者带来新希望。目前抑制RAS突变的治疗方法可分为三大类：抑制RAS蛋白的合成；改变RAS膜定位；抗RAS制剂。通过抑制突变的GTP酶下游效应分子（例如，RAF-，AKT-，MEK-，PI3K-抑制剂）发挥作用。由于KRAS基因突变在人类恶性肿瘤中常发，很多学者投入大量时间精力在这些制剂的研制上。其中抗RAS制剂有了一个成果，目前来说还处在研发阶段的安卓健在这个方面的优势非常突出，他是RAS 基因强效抑制剂，针对RAS基因突变，RAS基因高表达都有不错的治疗效果，目前这款抗癌新药已经让部分患者受益，更多的详情0请患者们自行查看他们的官网。当然还有一些抗癌新药也在不断的研发，相信不久的将来将会有更多的新药让患者来选择治疗。 非小细胞肺癌中存在RAS基因突变，要想得到很好的治疗，我们需要做基因检测，及时的发现是否存在RAS基因突变情况，然后根据情况看是否采用抗癌新药（如安卓健）等等，或者在医师的指导下进行个性化的诊疗方案，以延长患者的生存期。
肺癌相关的基因突变
不可否认美国的科研技术较为发达，尤其是恶性肿瘤的研究，更是在我国的前列。肺癌是目前威胁我国人民健康的第一大恶性肿瘤疾病，根据《2012中国肿瘤登记年报》中显示，目前肺癌高居我国恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位。目前我国也在不断的研究，但是根据美国的一项调查研究发现，发现不吸烟的肺癌患者比吸烟者更可能携带两种特殊遗传突变中的一种。下面就具体的看下： 表皮生长因子受体（EGFR）基因突变主要发生在腺癌中。腺癌是吸烟和非吸烟人中最常见的肺癌类型。这些突变能够增加病人对靶向EGFR基因的药物吉非替尼和厄洛替尼的敏感性。 美国德克萨斯大学西南医学中心的Gazdar博士和同事分析了来自519名病人的初级肿瘤组织样品。研究人员还同事分析了来自一些病人的分恶性肺脏组织的DNA突变以及其他单独的癌组织。 根据研究发现，其中EGFR基因的突变在不吸烟的肺癌患者中更常见。同时还发现这种突变在腺癌中比其他类型的肺癌（如鳞癌，大细胞癌）中更常见，而且妇女患者携带这种突变的可能性比男性高。 但是一些研究人员在8％的肺癌中发现了EGFR信号通路中的一种基因KRAS的突变，但是在携带EGFR突变的癌症中没有发现这种基因的突变。也就是意味着这两种基因可能很少存在同时突变的。这种突变在男性、白种人和吸烟者中更常见。因此，这些数据表明可能存在两种截然不同的与肺癌形成有关的分子途径。吸烟者的癌症形成途径可能与KRAS基因突变有关，而不吸烟的人的致癌途径则与EGFR基因突变有关。 然而KRAS基因突变也是目前一些患者出现耐药的一个原因。如一些患者出现吉非替尼和厄洛替尼的耐药，研究人员也发现存在KRAS基因突变。目前来说，针对KRAS基因突变治疗的药物是没有的，但是存在一些在研的抗癌新药如AZD6244，安卓健㈢等等。感兴趣的患者可以去关注。
肺癌靶向治疗药物
EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，个月的 PFS 完败于化疗组的个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经
非小细胞肺癌几种常见基因突变类型的治疗简述
非小细胞肺癌几种常见基因突变类型的治疗简述 在我国肺癌病死率已居肿瘤死亡率首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%以上，且多数患者确诊时已属晚期，因此内科治疗仍是肺癌的主要治疗方法。但近十年来以化疗为主的治疗手段并未使非小细胞肺癌的疗效获得突 破性进展。20世纪90年代以来，关于肺癌的分子靶向治疗研究不断深入，其中 以表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）作为靶点的药物为主，部分药物已经在晚期NSCLC治疗中显示出较好的临床疗效。21世纪分子靶向治疗已取得了飞跃的进展，许多新的靶向性治疗研究为NSCLC治疗提供新的治疗途径，如RAS抑制剂、ALK抑制剂等。下面就几种常见的基因突变来进行简单介绍： 1、EGFR突变：吉非替尼(Gefitinib，Iressa)和厄洛替尼(Erlotinib，Tarceva)是目前最常用的EGFR-TKI，是专门针对表皮细胞生长因子受体(EGFR) 的小分子化合物。由于分子靶向治疗药物和化疗药物是作用机制截然不同的药物，前者的治疗效果不受患者以前是否曾使用过化疗药物的影响。因此，在治 疗非小细胞肺癌中，分子靶向治疗药物常被作为二线、三线甚至是四线药物使用。而化疗药物在二线使用时疗效往往已经下降。例如，最常使用的化疗药物 泰索帝或培美曲赛(Alimta)，其二线治疗的有效率只有9%。需要注意的是，在 肿瘤出现KRAS基因突变的情况下，EGFR-TKI是不适用的，很多研究证明了EGFR-TKI治疗KRAS突变是无效的。 2、VEGF突变：贝伐单抗是首个进入临床的抑制血管生成的药物。它所针对的是血管内皮生长因子(VEGF)，它通过与VEGF结合，阻止和减弱VEGF与血管内 皮细胞表面受体的结合，从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生成，进而起到抗 肿瘤作用。 3、ALK突变：ALK具有代表性的抑制剂为克唑替尼，用于治疗EML4-ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌。EML4-ALK阳性者中，年轻患者、男性患者比例较高，不吸烟或轻度吸烟患者较多，绝大多数组织学检查结果为腺癌，且大部分为印 戒细胞亚型。当然，ALK抑制剂也存在一些不足，例如EML4-ALK融合基因突变发生率低，在肺腺癌中仅为5%左右。 4、RAS突变：RAS基因分为3种亚型，即KRAS、HRAS、NRAS。在非小细胞肺 癌中主要为KRAS基因突变，但一直以来都没有研制出一种针对性的药物，临床 治疗也只能是依靠化疗或EGFR-TKI来勉强支持。后来又研究学者发现，化疗及EGFR-TKI并不能使KRAS突变的患者得到有效的治疗。由于KRAS突变的患者多为
肺癌患病人群基因突变特点
肺癌患病人群基因突变特点 研究不吸烟肺癌患者的机制更容易，因为他们没有受到香烟烟雾中能够改变DNA的化学物质的影响。这有助于研究人员鉴别肺癌细胞的驱动突变和伴随突变。“从不吸烟的肺癌患者的基因突变比较简单，”Rudin说，“他们的突变较少，但其中可能存在一个真正关键的驱动基因突变。” 第一个可能有助于理解不吸烟肺癌患者疾病机制的线索出现在21世纪初。当时出现一种被称为小分子酪氨酸激酶抑制剂的癌症药物，它能够靶向作用于多种类型的癌症中突变的蛋白质家族成员。临床试验研究发现，从不吸烟的女性腺癌患者和东亚人群对该药物的反应比有过吸烟史的患者更好。 2004年，三个独立研究小组发表了研究结果，揭示了该现象背后的分子机制。该类酪氨酸激酶抑制剂能够有效对抗肺癌携带的表皮生长因子受体（EGFR）突变基因。这些突变在临床试验中对该药物反应良好的肺癌人群中更为常见。 在美国不吸烟肺癌患者的EGFR突变率达28％，在亚洲甚至高达68％。与此相反，在美国，这样的基因突变仅发生在5％的吸烟者和11％的有过吸烟史的患者中。 从那以后，研究人员已经确定非吸烟者比吸烟者更容易出现另外一些肺癌驱动基因突变。“许多研究都集中在从不吸烟患者中，将之作为寻找这些驱动突变基因的一种方式。”美国马萨诸塞州波士顿的Dana-Farber癌症研究所的胸腔肿瘤科医生Geoffrey Oxnard说。研究人员已经确定了针对其中的一些肿瘤突变的治疗，其他的类似的研究也正在进行当中。 除EGFR突变患者之外，还有许多其他类型基因可能发生突变，这当中较多的要数KRAS突变了。以往研究EGFR与KRAS之间的关系，发现两者通常不会同时发生突变，且KRAS 突变后会使EGFR-TKIs极易耐药，就连KRAS野生型患者仍有部分对抗EGFR单抗耐药。因此KRAS抑制剂的研发成为的重要任务，台湾药企研发的新药RAS抑制剂Antroquinonol （安卓健）目前正于美国开展药物二期临床试验，它是目前唯一一个针对RAS基因的小分子靶向药物。一期临床及其他相关试验表明，Antroquinonol（安卓健）具有良好的安全性及有效性，一旦该药物成功进入临床使用，那么便填补了RAS抑制剂一直以来的空白，也为患者提供了更好的治疗方案。
解决肺癌基因检测后不能靶向治疗问题
肺癌基因检测后不能靶向治疗怎么办？ 近几年来，在抗癌市场上迅速壮大的靶向药物给中晚期肺癌患者带来了一线治疗的希望，很多晚期病人在失去手术根治性治疗机会、常规放化疗临床效果也不甚理想的情况下，会选择用靶向药物治疗来延续生命周期和提高自己的生活质量。 分子靶向药物治疗因其具有高度选择性地杀死肿瘤细胞而不杀伤或仅极少损伤正常细胞的特点，安全性和耐受性较好、毒副作用相对较小，许多病人都视其为治疗肺癌的一线生机。但传统的单靶点药物并不适合所有肺癌患者，恰恰由于靶向治疗是设计为了攻击特异性靶分子，所以必须找到合适靶点才能发挥其疗效。目前较为常用的肺癌靶向药如易瑞沙和特罗凯，其靶点为EGFR（表皮生长因子），对于大多数非小细胞肺癌患者，只有基因中存在EGFR 突变，才能形成靶向药物攻击的“靶点”。所以，肺癌患者需要先测基因：只有人体表皮生长因子受体(EGFR)基因突变，靶向治疗才能适用。然而临床上肺癌患者EGFR基因突变率只有为30%至40%,有70%到60%的患者不能接受传统的单靶点治疗，这为传统的靶向治疗带来了局限性。 如果没有基因突变，靶向药物对癌细胞发挥作用的机会微乎其微。对于缺乏临床治疗专业认知的患者来说，靶向药物可能是“神药”，又可能是徒耗金钱的无效药，乃至变成“毒药”。未进行基因检测或在基因检测未产生突变的情况下服用靶向药，靶向药物对癌细胞发挥作用的机会微乎其微。甚至在靶向药产生耐药性后继续服用，不仅不能杀死癌细胞，还会促进癌细胞的扩散。 国际上对于肿瘤靶向治疗的研究从未停止，比如去年美国克里夫兰癌症研究中心的研究
小组幸运的发现一种称为MCBM的天然物质，它在抑制EGFR通路的同时，采用多肿瘤信号作用于细胞核内的不同靶点，同时把EGFR\NFkB\ STAT3等几种导致肿瘤的信号关闭，扼断肿瘤激活基因，从根部阻断肿瘤细胞传导信号，让原有的癌细胞的自然凋亡，并预防癌细胞的复发和转移，尤其适用于对基因检测后EGFR未突变及单靶点抑制剂产生了耐药性的癌症患者。已有多名患者在服用美罗凯（其主要成分即为MCBM）后，其癌坯抗原数值下降，病情得到控制，生活状态得到改善。相信在不远的将来，会有越来越多的途径来解决肺癌基因检测后不能靶向治疗的问题。
中国人原发性肺腺癌EGFR基因突变分析
摘要】目的探讨原发性肺腺癌表皮生长因子受体(EGFR)基因突变特点，及其与临床特征（性别、临床分期、吸烟情况）的关系。方法采用PCR扩增和基因测序，检测133例原发性肺腺癌EGFR外显子18，19，20和21的突变情况，同时分析其突变与临床特征的关系。结果133例中检测到EGFR基因突变50例（37.6%，50/133），EGFR 基因突变与性别和吸烟史相关，与临床分期无关。结论使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗前进行EGFR 基因检测非常必要。 【关键词】EGFR；肺腺癌；基因突变 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种受体型酪氨酸激酶，在许多肿瘤中过表达和(或)发生突变，通过信号转导控制肿瘤生长，并与新生血管生成、肿瘤的侵袭和转移等有密切的关系〔1〕。已知EGFR的突变是治疗非小细胞肺癌的重要因素，很多医药公司研究出了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）的药物，以gefitinib和erlotinib为代表，在非小细胞肺癌，特别是在肺腺癌的治疗中显示出很好的抗肿瘤的疗效〔2，3〕。EGFR的基因突变作为使用药物是否有效的一个重要因素。直到最近的研究发现，EGFR的基因突变仍存在于外显子18～21，不同外显子的突变将导致构象变化，改变和增强蛋白的活性，同样增强对TKI的敏感性〔4～6〕。TKI通过与ATP竞争结合EGFR胞内酪氨酸激酶区，阻止酪氨酸残基磷酸化，从而阻止EGFR信号通路的传导，最终达到抑制肿瘤增殖、转移、血管生成等一系列肿瘤细胞生物活动。本研究通过检测肺腺癌患者EGFR的突变情况，以及与临床特征之间的关系，为筛选最合适的病人进行有针对性的靶向治疗提供依据，以避免不合理用药。 1 材料与方法 1.1 材料 收集吉林大学第一医院胸外科手术切除原发性肺腺癌的石蜡包埋组织标本133例，其中男∶女＝72∶61。TNM 分期（Ⅰ～Ⅳ）：Ⅰ期（T1 2N0M0）55 例，Ⅱ期（T1 2N1M0，T3N0M0）39例，Ⅲ期（T4N0M0，任何TN3M0）31 例，Ⅳ期（任何T任何NM1）8 例。根据吸烟史分为：有吸烟史63人，无吸烟史70人。 1.2 方法 石蜡包埋的组织切片，切除组织周围多余石蜡后，将组织切片放入1.5 ml 的Eppendorf 管中；加入1 ml 二甲苯，微微摇动，换液3次，总时间约12 h；用不同浓度乙醇梯度水化，离心，用TE浸洗1次，30 min，离心弃上清。一次加入TE 200 μl，10% SDS 20 μl，蛋白酶K（10 mg/ml）3 μl，37℃过夜；使用Toyobo DNA 抽提试剂盒抽提经消化的组织。离心分离，室温，吸上清约100 μl 转入新Eppendorf 管中。样品上清液中加入750 μl 溶解吸附液，40 μl 磁珠，旋涡混合器震动10 min，置管于磁性台架30s 使磁珠聚集然后去除上清液，Eppendorf 管中添加900 μl 洗净液，使用旋涡混合器剧烈震荡5 s，使磁珠均匀分散开；置管于磁性台架30 s使磁珠聚集，去除上清液，加入100 μl 灭菌水，旋涡混合器剧烈震荡10 min；聚集磁珠，然后将含有DNA的上清液回收至新的1.5ml Eppendorf 管中；0.8%琼脂糖电泳，检验DNA 质量。PCR方法扩增EGFR基因外显子18、19、20和21，引物序列分别为18上游：ggcgtggaaacagacatagaa，下游：tggagtttcccaaacactcag；19上游：