药理学总结

药理学

临床药理学研究：Ⅰ期临床试验，为人体安全性评价试验。一般选20~30例成年志愿者，观察人体对于受试药的耐受程度和药动学特征；为制定给药方案提供依据。

Ⅱ期临床试验，为疗效初步评价试验。采用随机双盲对照试验，完成例数大于100例，对受试者有效性和安全性做出初步评价，推荐临床用药剂量。

Ⅲ期临床试验，为扩大的多中心临床试验。试验应遵循随机对照原则，进一步评价受试药有效性、安全性、利益与风险。完成例数大于300例，为受试药的新药注册申请提供充分依据。

Ⅳ期临床试验，为批准新药上市后监测。完成例数大于2000例，在广泛使用条件下，考察疗效和不良反应，应注意罕见的不良反应。

第八节肾上腺素受体阻断药

一、α受体阻断药

能选择性地阻断α受体，使肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，该现象称为“肾上腺素升压作用的翻转adrenaline reversal”。

（一）α1、α2受体拮抗剂

酚妥拉明（phentolamine）

药理作用：选择性的阻断α受体，与α1和α2受体的亲和力相似，作用较弱

1.心血管系统：既能阻断血管平滑肌α1受体，又能直接舒张血管平滑肌，同时还有组胺样作用，使小动脉和静脉扩张，外周阻力下降，血压下降。由于引起反射性交感神经兴奋，加之阻断神经末梢突触前膜α2受体可以促进去甲肾上腺素的释放，激动心肌β1受体，使心率加快，心肌收缩力增强，心输出量增加。但酚妥拉明一般剂量对正常人心率和血压影响较小，较大剂量或患者心血管系统处于交感紧张状态，则可出现血压明显下降及心率加快，甚至心率失常。

2.其他具有拟胆碱作用，可使胃肠道活动增强。组胺样作用使胃酸分泌增多、皮肤潮红等。商有阻滞K+通道的作用。

临床应用

1.治疗外周血管痉挛性疾病如肢端动脉痉挛性疾病（雷诺病）、血栓闭塞性脉管炎

2.静脉滴注去甲肾上腺素发生外漏时，可局部注射酚妥拉明，防止组织缺血性坏死。

3.抗休克能舒张血管，增加心输出量，从而改善微循环，使休克得以纠正，但给药前必须补足血容量。

4.缓解嗜铬细胞瘤分泌大量肾上腺素所引起的高血压及高血压危象。

5.治疗心力衰竭酚妥拉明能扩张小动脉和静脉，降低外周阻力，减少回心血量，减轻心脏前、后负荷，从而使心输出量增加，改善心力衰竭症状。

不良反应：主要是α受体阻断后引起的直立性低血压和心动过速。其他不良反应有恶心、呕吐、腹痛、乏力、头晕、鼻塞等，可加剧消化性溃疡。故冠心病、胃十二指肠溃疡患者慎用。

妥拉唑林

α受体阻断作用与酚妥拉明相似但较弱，而拟胆碱作用和组胺作用较强，能兴奋胃肠道平滑肌，可促进胃酸、肠液、唾液腺、泪腺、汗腺分泌。口服和注射均易吸收，主要以原型经肾排出。不良反应多，应用少。主要用于外周血管痉挛性疾病，或局部浸润注射以防止去甲肾上腺素外漏引起的局部组织坏死。

酚苄明

能与α受体牢固结合，不易解离，α受体阻断作用较强而持久，属长效α受体阻断药

药理作用：进入体内后，分子中的氯乙胺基环化后形成乙撑亚胺，然后与α受体形成牢固的共价键，故起效缓慢，但作用强大而持久。因阻断α1受体，降低外周血管阻力，血压下降，其降压作用强度与交感神经对血管张力控制的程度有关，对于伴有代偿性血管收缩的患者（如血容量减少或体位直立）可使血压显著下降。由于血压下降而反射引起心率加快；又因阻断突出前膜α2受体，促进去甲肾上腺素释放，并且抑制摄取1和摄取2的作用，使心率加快更为明显。较大剂量酚苄明还有抗组胺、抗5-HT的作用。

临床应用：用于外周血管痉挛性疾病，由于作用强而久，疗效优于酚妥拉明等短效类α受体阻断药。也用于肾上腺嗜铬细胞瘤术前准备或不能施行手术的患者，以控制过量儿茶酚胺释放引起的严重高血压。酚苄明也可用于良性前列腺肥大尿道阻塞，本药通过阻断前列腺、膀胱等部位的α1受体，可减轻尿道阻塞症状和减少夜尿次数，但作用出现缓慢。还可用于治疗休克，但因起效缓慢而不如酚妥拉明。

不良反应：常见直立性低血压、心悸、鼻塞和中枢抑制如嗜睡、乏力等。大剂量口服尤其是在空腹时易引起恶心、呕吐。应缓慢静脉注射，并严密监测血压。治疗休克时注意充分补液。

（二）α1受体拮抗剂

哌唑嗪及同类药物特拉唑嗪、布那唑嗪、坦洛新及多沙唑嗪等能选择性阻断α1受体，对突触前膜α2受体阻断作用极弱，因此不促进神经末梢释放递质去甲肾上腺素，降压时心脏兴奋副作用较轻，现主要用于高血压。

二、β受体阻断药

药理作用：

1.β受体的拮抗作用

(1)心脏：β受体拮抗剂减弱或取消儿茶酚胺对β受体的激动作用，减慢心率，降低心肌收缩力。β受体拮抗剂减慢心率和减弱收缩力的作用可降低心肌耗氧量，但因抑制心肌收缩而增大心室容积，延长射血时间，又相对增加心肌耗氧量，其净效应是改善心肌耗氧和需氧之间的关系，使心绞痛患者运动耐量增加。

（2）血管和血压：非选择性β受体拮抗剂对血管β2具有较弱的拮抗作用，加之心输出量减少而反射性兴奋教官神经，使血管收缩，外周阻力增加，肝、肾和骨骼肌等器官/组织的血流量均减少；冠状血管的血流量也降低，其中以心外膜下血流量降低较为明显，且在血压变化不大时，冠状动脉流量已见减少，故认为这是由于冠状血管β2受体阻断后增加冠状动脉阻力的结果。长期用药对高血压患者有降压作用，表现为收缩压和舒张压均显著下降，其降压机制比较复杂。

（3）支气管平滑肌非选择性β受体拮抗剂阻断支气管平滑肌β2受体，引起支气管平滑肌收缩，此作用对正常人影响较小，但对支气管哮喘或慢性阻塞性肺部疾病患者可诱发或加剧哮喘。选择性β1受体拮抗剂或有内在拟交感活性的β受体拮抗剂增加呼吸道阻力作用较小，但仍需谨慎。

（4）代谢降低游离脂肪酸含量，降低血糖。对正常人血糖水平和胰岛素的降糖作用没有直接影响，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复。接受胰岛素治疗的糖尿病患者若同时应用β受体拮抗剂，可能使低血糖反应不易被及时察觉。

（5）肾素释放可拮抗肾小球球旁细胞β1受体，抑制肾素释放，这可能是其降压机制之一。

2.内在拟交感活性

某些β受体拮抗剂除能拮抗β受体外，尚对β受体具有部分激动作用，称为内在拟交感活性。该作用较弱，一般被其β受体拮抗作用所掩盖。内在拟交感活性较强的药物在临床应用时，其抑制心肌收缩力、减慢心率和收缩支气管作用较不具内在拟交感活性的药物为弱。普萘洛尔无内在拟交感活性，而吲哚洛尔内在拟交感活性最强。

3.膜稳定作用有些β受体拮抗剂能稳定神经细胞膜产生局麻样作用，稳定心肌细胞膜产生奎尼丁样作用。这两种作用都由于其可降低细胞膜对离子的通透性所致，又被称为膜稳定作用。常用量下不明显，一般认为这种作用与其治疗作用无关。

（一）非选择性β受体拮抗剂

1.无内在拟交感活性的β1、β2受体拮抗剂

普萘洛尔

有旋光性，药用普萘洛尔是等量的左旋和右旋异构体的混合物，仅左旋体有β受体拮抗活性。

有首过效应。

作用与用途：具有较强的β受体拮抗作用，对β1和β2受体的选择性很低，没有内在拟交感活性，有膜稳定作用。用药后使心率减慢，心肌收缩力和心输出量减低，冠状动脉流量下降，心肌耗氧量明显减少，血压下降，并收缩支气管平滑肌，增加呼吸道阻力。主要治疗高血压、心绞痛和心律失常及甲状腺功能亢进。

不良反应：普萘洛尔可抑制糖原分解，与降血糖药合用可发生严重低血糖，并要注意普萘洛尔掩盖低血糖时的出汗、心率加快等症状。突然停药有反跳现象，故要逐渐减量。禁用于窦性心动过缓、重度房室传导阻滞、心功能不全和支气管哮喘患者。

索他洛尔

本品具有吸收迅速、生物利用度高、半衰期长等优点，由最初的用于高血压治疗转向抗心律失常，属于新一代抗心律失常药物。

作用与用途：属非心脏选择性，也无内源性拟交感活性或膜稳定活性的IA类β受体阻断药，同时兼具II类和III类抗心律失常活性。可延长复极、动作电位时程，延长心房、心室、房室结和旁路的有效不应期，能有效抑制多种室性及室上性心律失常，还有明显的抗心肌缺血、提高致室颤阈值作用。用于治疗室性和室上性心率失常、高血压、心绞痛，尤其适用于心肌梗死后各种危及生命的室性快速型心律失常，可以作为抗室性心律失常的首选药物。

禁用于支气管哮喘，窦性心动过缓，II度或III度房室传导阻滞，先天性或获得性QT间期延长综合征、心源性休克、未控制的充血性心力衰竭以及对本品过敏的患者。

纳多洛尔

阻断β受体的作用强度是普萘洛尔的2~9倍，是现有β受体拮抗剂中半衰期最长的药物，日服1次即可。肾功能不全患者半衰期更长，应注意减量。。无膜稳定作用及内在拟交感活性。主要用于高血压、心绞痛及心律失常。也可用于甲状腺功能亢进和预防偏头痛等。

噻吗洛尔

心血管效应与普萘洛尔相似，阻断β受体作用较普萘洛尔强5~10倍，无膜稳定性及内在拟交感活性。临床用于青光眼或眼压升高的患者，疗效与毛果芸香碱相近或较优，且无缩瞳和调节痉挛等不良反应。局部滴眼时仍可吸收至全身，故哮喘及心力衰竭患者慎用。

2.有内在拟交感活性的β1、β2受体拮抗剂

本类药物包括吲哚洛尔、阿普洛尔和氧稀洛尔等，其中以吲哚洛尔的内在拟交感活性最强。

（二）β1受体拮抗剂

糖尿病患者使用非选择性的β受体拮抗剂可延缓低血糖的恢复，而选择性β1受体拮抗剂则无此作用。

1.无内在活性的β1受体拮抗剂

阿替洛尔

对β1受体有选择性阻断作用。主要治疗高血压、心律失常和心绞痛等，尚可用于甲状腺功能亢进、偏头痛及肌震颤等。虽然增加呼吸道阻力作用较轻，但哮喘患者仍须慎用。

美托洛尔

有首过效应

临床上用于各型高血压、心绞痛及室上性心律失常，也用于甲状腺功能亢进和偏头痛等。静脉给药可用于急性心肌梗死患者的初期治疗，但禁用于心率较慢、房室传导阻滞或较严重心力衰竭的急性心肌梗死患者。不良反应较少，部分患者可出现胃部不适、困倦及多梦等。

2.有内在活性的β1受体拮抗及

醋丁洛尔

有膜稳定作用，有首过效应。用于抗高血压，也用于心绞痛及心律失常。一般不良反应同普萘洛尔。