GERD-HP
幽门螺杆菌和胃泌素与胃食管反流病的关系
冯桂建胡伏莲王化虹刘建湘
【摘要】目的研究幽门螺杆菌（Hp）和胃泌素与胃食管反流病（GERD）的关系，探讨Hp对GERD病人下食管括约肌压力（LESP）的影响以及胃泌素和GERD之间的关系。方法 20例病人入选，24h食管pH值监测确立GERD存在；胃镜检查将病人分为内镜阳性GERD和内镜阴性GERD，并取活检作快速尿素酶、组织银染以及细菌培养，以确定有无Hp感染，3者中至少有2项阳性诊断Hp阳性；测定下食管括约肌压力（LESP）；取病人空腹血清，采用放射免疫法测定胃泌素。结果 20例病人中13例完成了血清胃泌素检查，Hp阳性8例，Hp阴性12例；Hp阳性病人和阴性病人LESP、胃泌素浓度、24h DeMeester积分均无显著差异，胃泌素水平同LESP无相关性；但胃泌系水平同24h DeMeester积分相关。结论 Hp对LESP无直接影响；空腹血清胃泌素水平的测定可能有助于GERD的诊断。
随着对幽门螺杆菌（Hp）有效治疗的开展，Hp感染率逐渐下降，胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）和食管腺癌的发病率却明显上升，Hp和GERD的关系已经成为一大研究热点。有人认为Hp延缓食管疾病的进展，对食管具有保护作用，这主要有两方面的证据，一是Hp在GERD中的感染率低于对照组，并且随着食管疾病严重程度的进展而降低。有人甚至认为Hp是唯一与食管炎负相关的因素；有人观察到是对胃炎对消化性溃疡病人根除Hp后，GERD的发病率明显高于Hp未根除者。但是有关Hp和GERD发生机制的研究远少于流行病学的研究。GERD的发生首先是动力学的因素，下食管括约肌（lower esophageal sphincter, LES）是食管防止酸碱反流的重要屏障，其静息压下降可以促进GERD的发生，胃泌素对下食管括约肌压力（lower esophageal sphincter）pressure，LESP)的影响各家报道不一；而Hp在胃窦部的感染可以促进胃泌素的释放，Hp有可能藉此影响LESP；此外，胃酸是造成食管损伤的主要成分，是反流性食管炎发生的独立因素，本研究目的在于探讨Up、胃泌素与GERD的关系及其对LESP的影响。
对象与方法
1．病例选择：纳入病人来自2000年12月至2002年4月来北京大学第——医院消化胃镜室检查的病人，且符合下述条件：(1)具有烧灼感、反酸症状至少3个月或内镜下具有反流性食管炎；(2)年龄介于20—70岁之间。排除标准：(1)曾行Hp根除治疗或人选前1个月内服用阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、PPI、铋剂等任一影响Hp 检测的药物；(2)人选1周前服用可能影响LESP及24h pH值监测药物；(3)患有糖尿病、硬皮病以及其他可能影响LESP的疾病；(4)既往或现患有胃十二指肠溃疡病。(5)患有严重的心肺肝肾疾病或其他不能耐受食管测压检查、pH值监测的疾病。
2．诊断分级：所有病人需行24h pH监测确立GERD的诊断，并行内镜检查，根据食管炎有分为内镜阳性GERD及内镜阴性GERD。
3．Hp感染的诊断：病人作胃镜检查时于胃窦部取活组织3块分别行快速尿素酶试验、Hp分离培养及组织银染，3项中2阳性即判定Hp阳性，3项全阴性判定Hp阴性。尿素酶试剂盒购自福建三强公司；细菌培养采用羊血哥伦比亚琼脂，37℃微需氧条件固体培养。
4．血清胃泌素的测定：病人于空腹状态取静脉血5ml，3000转／分钟离心10 min，取血清—20℃保存，采用中国原子能科学研究院生产的胃泌素放免试剂盒，按照说明书应用WIZARD 1470T自动计数仪测定血清胃泌素水平。
5．下食管括约肌压力测定：采用UPS-2020毛细管气压灌注系统，流速每孔0.5 ml／min，Dentsleeve 8(0ESO man)通道食管测压管，经鼻插入导管，定点牵拉法进行LES定位后，分别应用P8、P7、Pprox、Pmed、Pdist、P3侧孔及Dentsleeve测定下食管括约肌压力，取其平均值作为LESP。
6．24h食管pH值检测：根据LES定位结果，采用MMS-ORION连续24h pH监测仪，双点定标(pH7.0和pH＝4.0)，玻璃电极置于LES上方5cm处，连续监测食管内24h pH，并结合病人症状及体位，计算DeMeester积分。积分在15分以上可判定存在胃食管反流病。
7．统计学分析：采用SPSS 10.0forWindows软件进行统计分析，均数的检验采用独立样本的t检验，相关检验采用Pearson检验，P<0.01认为有统计学意义；制图采用Microsoft Excel 2002完成。
结果
20例GERD病人人选并完成Hp诊断以及24h食管pH值监测和下食管括约肌压力测定，其中13例病人完成了空腹血清胃泌素测定(表1)。20例病人中Hp阳性8例，其中内镜阴性GERD 2例，男4例，女4例，平均年龄(55±9)岁，Hp阴性12例，其中内镜阴性GERD 3例，男性10例，女性2例，平均年龄(55土10)岁；Hp阳性组和阴性组在年龄(P=0.926)及疾病严重程度（P=1.000）方面差异无显著意义；Hp阳性组与阴性组的LESP、胃泌素、24 h食管pH监测DeMeester积分的均数分别为11.25mm Hg和13.75 nlm Hg；87.44 pg／ml和88.73 pS／nd；72.30和55.64。应用独立样本的t 检验比较两组LESP、胃泌素以及24h DeMeester积分，差异无显著意义。对胃泌素水平、LESP以及DeMeester积分两两进行相关分析，发现胃泌素水平与LESP、LESP与DeMeester积分无相关性(P=0.130、P=0.268)；而胃泌素水平与DeMeester积分具有相同的升高或下降的趋势，相关系数为0.902（P＜0.01图1和图2）。
表1 20例胃食管反流病病人Hp、LESP、胃泌素、24h pH监测DeMeester积分等检测结果
例号性别年龄GERD
分类
尿素酶银染
Hp
培养
DeMeester
积分
LESP(mm Hg)
胃泌素
(pg/ml)
1 M 51 P + + + 104.10 4 120.776
2 M 52 N + + + 149.46 8 130.145
3 M 48 P - - - 113.48 18 110.940
4 M 49 P - - - 38.54 1
5 63.864
5 F 68 P + + + 49.89 18 81.327
6 M 4
7 P + + + 29.11 11 64.428
7 M 53 P + + - 22.61 13 51.645
8 M 69 P - - - 115.31 7 121.853
9 M 70 N - - - 18.33 12 65.674
10 F 63 N + + + 29.14 11 81.771
11 M 43 P - - - 18.47 9 80.079
12 M 53 P - - - 23.79 15 89.933
13 F 41 P + + + 31.80 15 81.970
14 M 67 N - - - 21.00 20 -
15 M 52 P - - - 82.68 16 -
16 M 66 P - - - 143.00 16 -
17 F 47 N - - - 37.05 11 -
18 F 63 P + + + 162.30 10 -
19 M 44 P - - - 30.40 10
20 F 54 P - - - 25.67 16 -
注：P：内镜阳性GERDN：内镜阴性GERD
讨论
下食管括约肌压力的影响因素较多，包括多种激素以及药物，本研究中排除了影响LESP的一些常见因素，诸如罹患糖尿病及一些自身免疫病的病人均未入选在内，而
患有冠心病或高血压等疾患的病人因需服用硝酸酯类或钙拮抗剂等药物，均可影响LESP，因此也排除在外。有文献报道对消化性溃疡或胃炎病人根除Hp可以导致胃食管反流的发生，另有文献报道消化性溃疡可以合并有胃食管反流病。为了便于研究，曾经或现患有消化性溃疡病以及曾经根除Hp 的病人未入选在内。另外由于多种抗生素及药物对Hp存在抑菌等作用，因此，对内镜检查前1个月内服用类似药物的病人也排除在外。
Hp对胃食管反流病发生机制的影响并不清楚。LES的紧张性收缩可以阻止胃内容物进入食管，Hp在胃窦部的感染可以导致血清胃泌素浓度的升高。有文献报道生理状态浓度的胃泌素即可升高下食管括约肌的压力，而根除Hp后胃泌素浓度降低，故推测Hp可以通过胃泌素来调节LESP。但是，胃泌素和LESP压力关系的研究主要集中在20世纪70与80年代，大部分是动物研究或其他病种的研究，且结论也比较矛盾，从升高至降低LESP以及二者无关的结论均有。1997年Straathof等报道对9例志愿者通过输注17肽胃泌素达到进餐刺激的水平，发现LESP明显降低，但是该研究并非完全生理状况的研究。本研究中13例明确确诊GERD的病人，其空腹血清胃泌素水平与LESP 无相关性。而在临床上Hp和LESP的关系尚不明确，Gisbert等对100例GERD病人进行食管测压、及24h食管pH值监测，发现在Hp阴性与阳性之间，LESP、24h食管pH 值监测结果并无显著差异。Shirota等也观察到在GERD中，Hp阴性或阳性的病人其LESP并无显著差异。Manes等对50例GERD的病人进行食管测压、24h pH值监测及Hp 定性，其中0级24人，1级19人，2级6人，3级1人（S-M分级），结果未发现Hp 对LESP、食管蠕动及胃食管反流存在影响。本研究没有发现Hp与LESP之间的相关性，这与已有的文献报道相一致，不支持Hp通过对胃泌素水平的调节来影响LESP的假说，或者说Hp并不是通过LESP来引起GERD的。但是，最近有报告对20例Hp阳性的功能性消化不良病人根除Hp后LESP降低（P=0.06），进一步的研究应该比较GERD 病人根除Hp前后LESP的变化。
反流入食管的胃酸是造成食管损伤的主要成分之一，而胃泌素可以促进胃酸的分泌，至于Hp与胃泌素的关系，大部分研究支持Hp在胃窦部的感染可以升高胃泌素水平。有人通过测定胃泌素mRNA的表达来测定胃窦G细胞的密度，发现Hp感染者G细胞密度明显地高于Hp阴性者，而根除Hp后G细胞密度明显降低，因此，认为Hp感染可以直接促进胃泌素的释放；而根除Hp后，血清胃泌素水平可以降至正常。但在本研究中没有发现Hp与胃泌素水平相关，这可能是由于既往的研究病例选择为胃炎或消化性溃疡病人，而本研究选择病例为胃食管反流病病人，其胃窦部炎症大多为浅表性胃炎，Hp对胃泌素的影响可能因病种的不同而有差异。
24h食管pH监测计算DeMeester积分是评价胃食管酸反流的重要手段。在临床上，Hp阳性GERD病人与阴性GERD病人相比，24h pH监测无显著差异。对Hp阳性的功能性消化不良、胃炎或轻中度反流性食管炎病人Hp根除前后24h pH进行监测，pH ＜4的时间百分比差异无显著意义。我们的研究结论与已知文献报道相同。而有关胃泌素水平与24h食管内pH监测的研究目前未见报道。有人曾报道血清胃泌素与24h pH 监测时胃内pH＜4的时间百分比呈负相关。本研究发现空腹血清胃泌素与24h食管pH 监测DeMeester积分存在显著的正相关，这可能是由于胃食管反流病不仅是动力性疾病，同时也与食管酸廓清功能障碍，胃酸造成损伤有关。在已经存在动力障碍的情况下，损伤因素则起重要作用。另外，也有研究证实静注胃泌素可以升高伴有酸反流的
下食管括约肌一过性松弛的次数。因此，胃泌素水平与24h食管pH监测DeMeester积分相关在理论上是可以理解的，但是，该研究病例稍嫌少。目前临床上确诊内镜阴性GERD主要依据是24h食管pH监测，该方法病人依从性差，价格昂贵。本研究结果显示胃泌素水平测定可能有助于GERD的诊断，特别是对内镜阴性的GERD的诊断有重要的临床意义，其结果提示胃泌素的测定可以作为GERD诊断的筛选指标。
【冯桂建胡伏莲王化虹刘建湘．幽门螺杆菌和胃泌素与胃食管反流病的关系．中华医学杂志2003年 Vol.83, No.2 】