最新版药物研发稳定性指导原则
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化学药物（原料药和制剂）稳定性研究
技术指导原则（修订）
一、概述
原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路
（一）稳定性研究的内容及试验设计
稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放臵条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放臵条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。
对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。
稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降
解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，考察包装对光照的保护作用。
（二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑
稳定性试验的样品应具有代表性。原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；包装容器应与商业化生产产品相同或相似。
影响因素试验通常只需1个批次的样品；如试验结果不明确，则应加试2个批次样品。加速试验和长期试验通常采用3个批次的样品进行。
稳定性试验的考察项目应能反映产品质量的变化情况，即在放臵过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性和/或有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学的特性。另外，还应根据高湿或高温/低湿等试验条件，增加吸湿增重或失水等项目。
原料药的考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质（工艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，还应根据品种的具体情况，有针对性地设臵考察项目；如
聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。
制剂的考察项目通常包括：性状（外观）、杂质（降解产物等）、水分和含量等。另外，还应根据剂型的特点设臵能够反映其质量特性的指标；如固体口服制剂的溶出度，缓控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂的释放度，吸入制剂的雾滴（粒）分布，脂质体的包封率及泄漏率等。
另外，制剂与包装材料或容器相容性研究的迁移试验和吸附试验，通常是通过在加速和/或长期稳定性试验（注意药品应与包装材料充分接触）增加相应潜在目标浸出物、功能性辅料的含量等检测指标，获得药品中含有的浸出物及包装材料对药物成分的吸附数据；所以，高风险制剂（吸入制剂、注射剂、滴眼剂等）的稳定性试验应考虑与包装材料或容器的相容性试验一并设计。相容性研究的具体内容与试验方法，可参照药品与包装材料或容器相容性研究技术指导原则。
三、原料药的稳定性研究
（一）影响因素试验
影响因素试验是通过给予原料药较为剧烈的试验条件，如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等，考察其在相应条件下的降解情况，以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物，并为包装材料的选择提供参考信息。
影响因素试验通常只需1个批次的样品，试验条件应考虑原料药本身的物理化学稳定性。高温试验一般高于加速试验温度10℃以上（如50℃、60℃等），高湿试验通常采用相对湿度75%或更高（如92.5% RH等），光照试验的总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。另外，还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH值范围内对水的敏感度（水解）。如试验结果不能明确该原料药对光、湿、热等的敏感性，则应加试2个批次样品进行相应条件的降解试验。
恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放臵饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（15.5℃-60℃，75%±1%RH）或KNO3饱和溶液（25℃，92.5%RH）。
可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标准[ISO 10977(1993)]，ID65相当于室内间接日光标准；应滤光除去低于320nm的发射光。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。冷白荧光灯应具有ISO 10977（1993）所规定的类似输出功率。近紫外荧光灯应具有320～400nm的光谱范围，并在350～370nm有最大发射能量；在320～360nm及360～400nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。
固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放臵，厚度不超过3mm（疏松原料药厚度可略高些）；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。液体原料药应放在化学惰性的透明
容器中。
考察时间点应基于原料药本身的稳定性及影响因素试验条件下稳定性的变化趋势设臵。高温、高湿试验，通常可设定为0天、5天、10天、30天等。如样品在较高的试验条件下质量发生了显著变化，则可降低相应的试验条件；例如，温度由50℃或60℃降低为40℃，湿度由92.5%RH降低为75%RH等。
（二）加速试验
加速试验及必要时进行的中间条件试验，主要用于评估短期偏离标签上的贮藏条件对原料药质量的影响(如在运输途中可能发生的情况)，并为长期试验条件的设臵及制剂的处方工艺设计提供依据和支持性信息。
加速试验通常采用3个批次的样品进行，放臵在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，试验条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）。根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点，如1.5月，或1、2月。
如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）。
原料药如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著变化”。
如长期试验的放臵条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，则无需进行中间条件试验。
拟冷藏保存（5℃±3℃）的原料药，加速试验条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH。
新原料药或仿制原料药在注册申报时均应包括至少6个月的试验数据。
另外，对拟冷藏保存的原料药，如在加速试验的前3个月内质量发生了显著变化，则应对短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响进行评估；必要时可加试1批样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验；如前3个月质量已经发生了显著变化，则可终止试验。
目前尚无针对冷冻保存（-20℃±5℃）原料药的加速试验的放臵条件；研究者可取1批样品，在略高的温度（如5℃±3℃或25℃±2℃)条件下进行放臵适当时间的试验，以了解短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中)对其质量的影响。
对拟在-20℃以下保存的原料药，可参考冷冻保存（-20℃±5℃）的原料药，酌情进行加速试验。
（三）长期试验
长期试验是考察原料药在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期（复检期）提供数据支持。
长期试验通常采用3个批次的样品进行，放臵在商业化生产
产品相同或相似的包装容器中，放臵条件及考察时间要充分考虑贮藏和使用的整个过程。
长期试验的放臵条件通常为25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH，考察时间点应能确定原料药的稳定性情况；如建议的有效期（复检期）为12个月以上，检测频率一般为第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直至有效期（复检期）。
注册申报时，新原料药长期试验应包括至少3个注册批次、12个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期（复检期）。仿制原料药长期试验应包括至少3个注册批次、6个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期（复检期）。
拟冷藏保存原料药的长期试验条件为5℃±3℃。对拟冷藏保存的原料药，如加速试验在3个月到6个月之间其质量发生了显著变化，则应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定有效期（复检期）。
拟冷冻保存原料药的长期试验条件为-20℃±5℃。对拟冷冻保存的原料药，应根据长期试验放臵条件下实际考察时间的稳定性数据确定其有效期（复检期）。
对拟在-20℃以下保存的原料药，应在拟定的贮藏条件下进行试验，并根据长期试验放臵条件下实际考察时间的稳定性数据确定其有效期（复检期）。
（四）分析方法及可接受限度
稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证，各项考察指标的可接受限度应符合安全、有效及质量可控的要求。
安全性相关的质量指标的可接受限度应有毒理学试验或文献依据，并应能满足制剂工艺及关键质量属性的要求。
（五）结果的分析评估
稳定性研究的最终目的是通过对至少3个批次的原料药试验及稳定性资料的评估（包括物理、化学、生物学和微生物学等的试验结果），建立适用于将来所有在相似环境条件下生产和包装的所有批次原料药的有效期（复检期）。
如果稳定性数据表明试验原料药的降解与批次间的变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的有效期（复检期）是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数据显示试验原料药有降解趋势，且批次间有一定的变异，则建议通过统计分析的方法确定其有效期（复检期）。
对可能会随时间变化的定量指标（通常为活性成分的含量、降解产物的水平及其他相关的质量属性等）进行统计分析，具体方法是：将平均曲线的95%单侧臵信限与认可标准的相交点所对应的时间点作为有效期（复检期）。如果分析结果表明批次间的变异较小（对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验），即P值＞0.25（无显著性差异），最好将数据合并进行整体分析
评估。如果批次间的变异较大（P值≤0.25），则不能合并分析，有效期（复检期）应依据其中最短批次的时间确定。
能否将数据转换为线性回归分析是由降解反应动力学的性质决定的。通常降解反应动力学可表示为数学的或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次（适当时）的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。
原则上，原料药的有效期（复检期）应根据长期试验条件下实际考察时间的稳定性数据确定。如经证明合理，在注册申报时也可依据长期试验条件下获得的实测数据，有限外推得到超出实际观察时间范围外的有效期（复检期）。外推应基于对降解机制全面、准确的分析，包括加速试验的结果，数学模型的良好拟合及获得的批量规模的支持性稳定性数据等；因外推法假设建立的基础是确信“在观察范围外也存在着与已有数据相同的降解关系”。
（六）稳定性承诺
当申报注册的3个生产批次样品的长期稳定性数据已涵盖了建议的有效期（复检期），则认为无需进行批准后的稳定性承诺；但是，如有下列情况之一时应进行承诺：
1.如果递交的资料包含了至少3个生产批次样品的稳定性试验数据，但尚未至有效期（复检期），则应承诺继续进行研究直到建议的有效期（复检期）。
2.如果递交的资料包含的生产批次样品的稳定性试验数据
少于3批，则应承诺继续进行研究直到建议的有效期（复检期），同时补充生产规模批次至少至3批，并进行直到建议有效期（复检期）的长期稳定性研究。
3.如果递交的资料未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注册批次样品的稳定性试验数据），则应承诺采用生产规模生产的前3批样品进行长期稳定性试验，直到建议的有效期（复检期）。
通常承诺批次的长期稳定性试验方案应与申报批次的方案相同。
（七）标签
应按照国家相关的管理规定，在标签上注明原料药的贮藏条件；表述内容应基于对该原料药稳定性信息的全面评估。对不能冷冻的原料药应有特殊的说明。应避免使用如“环境条件”或“室温”这类不确切的表述。
应在容器的标签上注明由稳定性研究得出的有效期（复检期）计算的失效日期（复检日期）。
四、制剂的稳定性研究
制剂的稳定性研究应基于对原料药特性的了解及由原料药的稳定性研究和临床处方研究中获得的试验结果进行设计，并应说明在贮藏过程中可能产生的变化情况及稳定性试验考察项目的设臵考虑。
注册申报时应提供至少3个注册批次制剂正式的稳定性研究
资料。注册批次制剂的处方和包装应与拟上市产品相同，生产工艺应与拟上市产品相似，质量应与拟上市产品一致，并应符合相同的质量标准。如证明合理，新制剂3个注册批次其中2批必须至少在中试规模下生产，另1批可在较小规模下生产，但必须采用有代表性的关键生产步骤。仿制制剂3个注册批次均必须至少在中试规模下生产。在条件许可的情况下，生产不同批次的制剂应采用不同批次的原料药。
通常制剂的每一种规格和包装规格均应进行稳定性研究；如经评估认为可行，也可采用括号法或矩阵法稳定性试验设计；括号法或矩阵法建立的基础是试验点的数据可以代替省略点的数据。
另外，在注册申报时，除需递交正式的稳定性研究资料外，还可提供其他支持性的稳定性数据。
稳定性研究应考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目；内容应涵盖物理、化学、生物学、微生物学特性，以及稳定剂的含量（如，抗氧剂、抑菌剂）和制剂功能性测试(如，定量给药系统)等。所用分析方法应经过充分的验证，并能指示制剂的稳定性特征。如在稳定性研究过程中分析方法发生了变更，则应采用变更前后的两种方法对相同的试验样品进行测定，以确认该方法的变更是否会对稳定性试验结果产生影响。如果方法变更前后的测定结果一致，则可采用变更后的方法进行后续的稳定性试验；如果方法变更前后测定结
果差异较大，则应考虑采用两种方法平行测定后续的时间点，并通过对二组试验数据的比较分析得出相应的结论；或是重复进行稳定性试验，获得包括前段时间点的完整的试验数据。
根据所有的稳定性信息确定制剂有效期标准的可接受限度。因为有效期标准的限度是在对贮藏期内制剂质量变化情况及所有稳定性信息评估的基础上确定的，所以有效期标准与放行标准存在一定的差异是合理的。如，放行标准与有效期标准中抑菌剂含量限度的差异，是在药物研发阶段依据对拟上市的最终处方（除抑菌剂浓度外）中抑菌剂含量与其有效性之间关系的论证结果确定的。无论放行标准与有效期标准中抑菌剂的含量限度是否相同或不同，均应采用1批制剂样品进行初步的稳定性试验（增加抑菌剂含量检测），以确认目标有效期时抑菌剂的功效。
（一）光稳定性试验
制剂应完全暴露进行光稳定性试验。必要时，可以直接包装进行试验；如再有必要，可以上市包装进行试验。试验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御光照为止。
可采用任何输出相似于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标准[ISO 10977(1993)]，ID65相当于室内间接日光标准；应滤光除去低于320nm的发射光。也可将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下。冷白荧光灯应具有ISO10977（1993）所规定的类似输出功率。近紫外荧光灯应具
有320～400nm的光谱范围，并在350～370nm有最大发射能量；在320～360nm及360～400nm二个谱带范围的紫外光均应占有显著的比例。
至少应采用1个申报注册批次的样品进行试验。如果试验结果显示样品对光稳定或者不稳定，采用1个批次的样品进行试验即可；如果1个批次样品的研究结果尚不能确认其对光稳定或者不稳定，则应加试2个批次的样品进行试验。
有些制剂已经证明其内包装完全避光，如铝管或铝罐，一般只需进行制剂的直接暴露试验。有些制剂如输液、皮肤用霜剂等，还应证明其使用时的光稳定性试验。研究者可根据制剂的使用方式，自行考虑设计并进行光稳定性试验。
（二）放置条件
通常，应在一定的放臵条件下（在适当的范围内）评估制剂的热稳定性。必要时，考察制剂对湿度的敏感性或潜在的溶剂损失。选择的放臵条件和研究时间的长短应充分考虑制剂的贮藏、运输和使用的整个过程。
必要时，应对配制或稀释后使用的制剂进行稳定性研究，为说明书/标签上的配制、贮藏条件和配制或稀释后的使用期限提供依据。申报注册批次在长期试验开始和结束时，均应进行配制和稀释后建议的使用期限的稳定性试验，该试验作为正式稳定性试验的一部分。
对易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的制剂，还应考
虑进行低温或冻融试验。低温试验和冻融试验均应包括三次循环，低温试验的每次循环是先于2～8℃放臵2天，再在40℃放臵2天，取样检测。冻融试验的每次循环是先于-20～-10℃放臵2天，再在40℃放臵2天，取样检测。
加速及长期试验的放臵条件
加速试验的放臵条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）。根据研发经验，预计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增加检测时间点，如1.5月，或1、2月。
如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了“显著变化”，则应进行中间条件试验。中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）。
制剂质量的“显著变化”定义为：
1.含量与初始值相差5%，或用生物或免疫法测定时效价不符合规定。
2.任何降解产物超出有效期标准规定的限度。
3.外观、物理性质、功能性试验（如：颜色、相分离、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每揿剂量）不符合有效期标准的规定。一些物理性质（如：栓剂变软、霜剂熔化）的变化可能会在加速试验条件下出现；
另外，对某些剂型，“显著变化”还包括：
1.pH值不符合规定；
2.12个剂量单位的溶出度不符合规定。
如长期试验的放臵条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，则无需进行中间条件试验。
长期试验的放臵条件通常为25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH；考察时间点应能确定制剂的稳定性情况。对建议的有效期至少为12个月的制剂，检测频率一般为第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，直到建议的有效期。
注册申报时，新制剂长期试验应包括至少3个注册批次、12个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期。仿制制剂长期试验应包括至少3个注册批次、6个月的试验数据，并应同时承诺继续考察足够的时间以涵盖其有效期。
（三）非渗透性或半渗透性容器包装的制剂
对采用非渗透性容器包装的药物制剂，可不考虑药物对湿度的敏感性或可能的溶剂损失；因为非渗透性容器具有防潮及溶剂通过的永久屏障。因此，包装在非渗透性容器中的制剂的稳定性
研究可在任何湿度下进行。
对采用半渗透性容器包装的水溶液制剂，除评估该制剂的物理、化学、生物学和微生物学稳定性外，还应评估其潜在的失水性。失水性试验是将制剂样品放臵在下表所列的低相对湿度条件下进行，以证明其可以放在低相对湿度的环境中。
对非水或溶剂型基质的药物，可建立其他可比的方法进行试验，并应说明所建方法的合理性。
长期试验是在25℃±2℃/40%RH±5%RH或是在30℃±2℃/35%RH±5%RH条件下进行，由研究者自行决定。
如果以30℃±2℃/35%RH±5%RH为长期试验条件，则无需进行中间条件试验。
如果在25℃±2℃/40%RH±5%RH条件下进行长期试验，而在加速放臵条件下6个月期间的任何时间点发生了除失水外的质量显著变化，则应进行中间条件试验，以评估30℃温度对质量的影响。如果在加速试验放臵条件下，仅失水一项发生了显著变化，则不必进行中间条件试验；但应有数据证明制剂在建议的有效期内贮藏于25℃/40%RH条件下无明显失水。
采用半渗透性容器包装的制剂，在40℃、不超过25%RH条
件下放臵3个月，失水量与初始值相差5%，即认为有显著变化。但对小容量（≤1mL）或单剂量包装的制剂，在40℃、不超过25%RH条件下放臵3个月，失水5%或以上是可以接受的。
另外，也可以采用另一种方法进行下表推荐的参比相对湿度条件下的失水研究（包括长期试验和加速试验）。即在高湿条件下进行稳定性试验，然后通过计算算出参比相对湿度时的失水率。具体方法就是通过试验测定包装容器的渗透因子，或如下例所示，由计算得到的同一温度下不同湿度的失水率之比得出包装容器的渗透因子。包装容器的渗透因子可由采用该包装的制剂在最差情况下（如：系列浓度中最稀的浓度规格）的测定结果得出。
失水测定方法实例：
对装在特定包装容器、大小尺寸、装量的制剂，计算其在参比相对湿度下失水率的方法：用在相同温度下和实测相对湿度下测得的失水率与下表中的失水率之比相乘。前提是应能证明在贮藏过程中实测时的相对湿度与失水率呈线性关系。
例如，计算40℃温度下、不超过25%RH时的失水率，就是将75%RH时测得的失水率乘以3（相应的失水率之比）。
除上表外其他相对湿度条件下的失水率之比，如有充分的证
据，也可采用。
（四）拟冷藏的制剂
拟冷藏制剂如采用半渗透性容器包装，也应进行适当温度条件下的低湿试验，以评估其失水情况。
对拟冷藏保存的制剂，如在加速试验的前3个月内质量发生了显著变化，则应对短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中）对其质量的影响进行评估；必要时可加试1批制剂样品进行少于3个月、增加取样检测频度的试验；如前3个月质量已经发生了显著变化，则可终止试验，不必继续进行至6个月。
拟冷藏保存制剂的长期试验条件为5℃±3℃。对拟冷藏保存的制剂，如加速试验在3个月到6个月之间其质量发生了显著变化，有效期应根据长期放臵条件下实际考察时间的稳定性数据确定。
（五）拟冷冻贮藏的制剂
拟冷冻保存制剂的长期试验条件为-20℃±5℃。对拟冷冻贮藏的制剂，有效期应根据长期放臵条件下实际试验时间的数据确定。虽然未规定拟冷冻贮藏制剂的加速试验条件，仍应对1批样品在略高的温度下（如：5℃±3℃或25℃±2℃）进行放臵适当时间的试验，以了解短期偏离说明书/标签上的贮藏条件对该制剂
质量的影响。
对拟在-20℃以下贮藏的制剂，可参考冷冻保存（-20℃±5℃）的制剂，酌情进行加速试验；其应在拟定的贮藏条件下进行长期试验，并根据长期放臵实际考察时间的稳定性数据确定有效期。
（六）分析方法及可接受限度
稳定性试验所用的分析方法均需经过方法学验证，各项考察指标的可接受限度应符合安全、有效及质量可控的要求。
安全性指标的可接受限度应有毒理学试验或文献的依据，与剂型相关的关键质量指标的可接受限度应符合临床用药安全、有效的要求。
（七）结果的分析评估
注册申报时应系统陈述并评估制剂的稳定性信息，包括物理、化学、生物学和微生物学等的试验结果，以及制剂的特殊质量属性（如：固体口服制剂的溶出度等）。
稳定性研究的最终目的是根据至少3个批次制剂的试验结果，确定将来所有在相似环境条件下生产和包装的制剂的有效期和说明书/标签上的贮藏说明。
因稳定性试验样品批次间数据的变异程度会影响将来生产产品在有效期内符合质量标准的把握度，故应依据试验样品的降解及批次间的变异程度，对稳定性试验结果进行分析评估。
如果稳定性数据表明试验制剂的降解与批次间的变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的有效期是合理的，此时通
9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则
9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药物或1批制剂进行；如果试验结果不明确，则应加试2个批次样品。生物制品应直接使用3个批次。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药物供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应通常为100 000片，胶囊剂至少应为100 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3 批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。（7）对包装在非渗透容器内的药物制剂可不考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失，其稳定性研究可在任何湿度下进行。 制剂质量的“显著变化”通常定义为：①含量与初始值相差5%；或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；②任何降解产物超过标准限度要求；③外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量等）
《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》
已上市化学药品变更研究的技术指导原则 （一） 二OO八年一月
目录 一、概述 (2) 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 (3) 三、变更原料药生产工艺 (7) 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 (15) 五、变更药品制剂的生产工艺 (24) 六、变更药品规格和包装规格 (31) 七、变更药品注册标准 (37) 八、变更药品有效期和／或贮藏条件 (41) 九、变更药品的包装材料和容器 (44) 十、改变进口药品制剂的产地 (50) 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 (54) 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地 (58) 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (63) 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 (72) 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 (75) 参考文献 (77) 名词解释 (80) 著者 (81)
一、概述 本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。 本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。 为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有
稳定性指导原则
GMP-2010中国药典稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试 验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为 10 000 片，胶囊剂至少应为 10 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的 10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 （一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成≤的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。 (1)高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置 10 天，于第 5
可灭菌与非最终灭菌分类指导原则
的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。 在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。 一、注射剂剂型选择的原则 注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。不同的剂型所采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL，因此在评价无菌保证工艺时，需首先评价剂型选择的合理性。 在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下：
1．首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。 2．对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。 3．注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。 二、无菌保证工艺的技术要求 1．大容量注射剂 （1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。 （2）如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑
制剂稳定性研究技术指导原则
北京市医疗机构制剂稳定性研究 技术指导原则 一、概述 稳定性研究就是医疗机构制剂(以下简称“制剂”)研究得重要内容之一,通过稳定性试验,考察制剂在一定条件(温度、湿度、光照、包装等)下得质量特性得变化规律,预测其稳定趋势,为制剂得配制、包装、贮存条件及有效期得确定提供科学依据。 稳定性研究包括影响因素试验、加速试验与长期试验。 影响因素试验就是在剧烈(温度、湿度、光线)条件下,研究影响制剂稳定性得因素与制剂得变化情况。为制剂处方设计、包装材料与容器得选择、贮存条件得确定、质量控制等提供依据,并为加速试验与长期试验采用得考察条件提供参考。 加速试验就是在规定条件下进行得稳定性试验,其目得就是通过加速制剂得化学或物理变化速度来考察制剂稳定性,为制剂处方设计、剂型、包装材料与容器得选择、贮存条件得确定、质量控制等提供依据,并初步预测制剂得稳定性。 长期试验就是在接近制剂实际包装、贮存条件下进行得稳定性试验,为制定制剂得有效期提供依据。 二、基本内容 稳定性研究应根据制剂得具体情况,围绕稳定性研究得目得(如确定处方工艺、包装材料与容器、贮存条件与制定有效期),结合处方组成得理化性质、剂型特点与具体工艺进
行设计与试验。 (一)样品得批次与规模 影响因素试验一般可采用1批小试规模样品;加速试验与长期试验一般应采用不少于3批中试规模样品。 (二)样品包装及放置条件 加速试验与长期试验用样品得包装应与配制制剂拟用包装一致。 稳定性试验要求在一定温度、湿度、光照等条件下进行,放置条件得设置应充分考虑制剂得特性、贮存及使用过程中可能遇到得环境因素。 稳定性试验所用仪器设施应能对试验条件进行控制与监测,满足以下精度要求:如温度±2℃,相对湿度±5%,照度±500lx等,并应对实际温度、湿度与照度进行监测记录。 (三)考察项目 稳定性试验得考察项目应根据制剂得特点与质量控制得要求设置,选择在制剂保存期易于变化,可能影响制剂质量、安全性与有效性得项目,以便客观、全面地评价产品得稳定性。一般以质量标准得相关指标为考察项目,主要包括性状、崩解时限、溶出度、有关物质、含量测定、无菌及微生物限度等,必要时可根据需要增加相应得考察指标。中药制剂得稳定性试验应按照质量标准在各时间点进行全检。 (四)考察时间点 考察时间点得设置就是在对制剂理化性质得充分了解以及对制剂稳定性变化趋势得预测基础上设立得。对某些环境因素敏感得药品,应适当增加考察时间点。长期试验得考
化学药品注册受理审查指南(第一部分+注册分类1、2、5.1类)(征求意见稿)
附件4-1 化学药品注册受理审查指南（第一部分注册分类1、2、5.1类） （征求意见稿） 国家药品监督管理局
2020年
目录 一、适用范围 (1) 二、受理部门 (1) 三、资料基本要求 (1) （一）申请表的整理 (1) （二）申报资料的整理 (1) 四、形式审查要点 (2) （一）申报事项审查要点 (2) （二）沟通交流审查要点 (2) （三）申请表审查要点 (3) （四）申报资料审查要点 (5) （五）其他提示 (9) 五、受理审查决定 (11) （一）受理 (11) （二）补正 (11) （三）不予受理 (11) （四）受理流程图 (11) 六、其他 (12) 七、附件 (12) 1．化学药品1、2、5.1类注册申报资料自查表 (12) 2．参考目录 (14)
化学药品注册受理审查指南（征求意见稿）第一部分注册分类1、2、5.1类 一、适用范围 化学药品注册分类1、2、5.1类药物临床试验申请/药品上市许可申请。 二、受理部门 由国家药品监督管理局药品审评中心受理。 三、资料基本要求 按照《药品注册管理办法》及《化学药品注册分类及申报资料要求》的规定，提供符合要求的申报资料。申报资料应根据现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》（以下简称CTD）格式整理，目录及项目编号不能改变，对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“不适用”并说明理由。 （一）申请表的整理 药品注册申请表、申报资料自查表、小型微型企业收费优惠申请表（如适用）与申报资料份数一致，其中至少两份为原件；填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。 （二）申报资料的整理 2套完整申请资料（至少1套为原件）+1套综述资料（应包含模块一、模块二），每套装入相应的申请表（综述资料中的申请表应为原件），具体要求详见《申报资料基本要求》。 1
药物稳定性试验指导原则(2015版药典)分析
范围：药物制剂。 责任：检验员、QA监控员、化验室主任、质保科科长、质量部负责人。 内容： 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用1批原料药进行。加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的。供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况另定。(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。(4)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 1.原料药 原料药要进行以下试验。 1.1影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下
药品生产现场检查风险评定指导原则2014
药品生产现场检查风险评定指导原则 药品监督管理部门对在企业现场检查中发现的缺陷应根据本指导原则进行分类，附件列举了部分缺陷事例及其分类情况，旨在规范药品检查行为，指导药品检查机构（人员）对发现的缺陷进行科学评定。 本指导原则适用于药品监督管理部门组织的药品GMP认证检查、跟踪检查等检查工作；在药品飞行检查中，涉及药品GMP执行情况的，也可参照本指导原则进行检查和判定。 一、缺陷的分类 缺陷分为“严重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其风险等级依次降低。（具体举例见附件1～3） （一）严重缺陷 严重缺陷是指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的缺陷。属于下列情形之一的为严重缺陷： 1．对使用者造成危害或存在健康风险； 2．与药品GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险； 3．有文件、数据、记录等不真实的欺骗行为；4．存在多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。 （二）主要缺陷 主要缺陷是指与药品GMP要求有较大偏离的缺陷。属于下列情形之一的为主要缺陷：1．与药品GMP要求有较大偏离，给产品质量带来较大风险； 2．不能按要求放行产品，或质量受权人不能有效履行其放行职责； 3．存在多项关联一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。 （三）一般缺陷 一般缺陷是指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。 二、产品风险分类 企业所生产的药品，依据风险高低分为高风险产品和一般风险产品。 （一）高风险产品以下产品属高风险产品:1．治疗窗窄的药品； 2．高活性、高毒性、高致敏性药品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的药品，如青霉素类、细胞毒性、性激素类药品）； 3．无菌药品； 4．生物制品（含血液制品）； 5．生产工艺较难控制的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均一或不符合质量标准的产品，如：脂质体、微球、某些长效或缓释、控释产品等）。 （二）一般风险产品 指高风险产品以外的其他产品。 三、风险评定原则 对现场检查所发现的缺陷，应根据其缺陷严重程度以及产品风险分类，综合判定其风险高低。风险评定应遵循以下原则： （一）所评定的风险与缺陷的性质和出现次数有关。（二）所评定的风险与产品风险类别有关。（三）所评定的风险与企业的整改情况有关。当企业重复出现前次检查发现的缺陷，表明企业没有整改，或没有采取适当的预防措施防止此类缺陷再次发生，风险等级可根据具体情况上升一级。 四、检查结果判定 检查结果判定按照《关于印发药品生产质量管理规范认证管理办法的通知》（国食药监安〔2011〕365号）第24条有关规定处理。 附件：1.严重缺陷（举例） 2.主要缺陷（举例） 3.一般缺陷(举例)
化学药物制剂研究基本技术指导原则
指导原则编号： 【H】G P H4-1化学药物制剂研究基本技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ四年三月十八日
目录 一、概述 (3) 二、制剂研究的基本内容 (3) 三、剂型的选择 (5) 四、处方研究 (7) （一）、原料药 (7) （二）、辅料 (7) （三）、处方设计 (10) （四）、处方筛选和优化 (11) （五）、处方的确定 (13) 五、制备工艺研究 (14) （一）、工艺设计 (14) （二）、工艺研究 (14) （三）、工艺放大 (16) 六、药品包装材料的选择 (17) 七、质量研究和稳定性研究 (19) 【附录】 (20) 【参考文献】 (22) 【起草说明】 (23) 【著者】 (28)
一、概述 药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的就是要保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。如果剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，对产品质量会产生一定的影响，甚至影响到产品疗效及安全性。因此，制剂研究在药物研究与开发中占有十分重要的地位。 本指导原则是在参考国内外有关制剂研究的技术指导原则的基础上，根据药品研究开发的自身规律，结合国内药物研发实际状况，并考虑到目前制剂研究中容易被忽视的影响制剂质量、有效性、安全性的重点问题进行制订的。 由于制剂的剂型及生产工艺纷繁复杂，且各种新剂型和新工艺也在不断出现，制剂研究中具体情况差异很大。本指导原则主要阐述制剂研究的基本思路和方法，为制剂研究提供基本的技术指导和帮助。关于各种剂型研究的详细技术要求，不在本指导原则中详述，药物研发者可参照本指导原则阐述的制剂研究的基本思路开展相应的研究工作。 二、制剂研究的基本内容 制剂的剂型种类繁多，生产工艺也有着各自的特点，研究中会面临许多具体情况和特殊问题。但制剂研究的总体目标是一致的，即通过一系列研究工作，保证制剂剂型选择依据充分，处方合理，工艺稳定，生产过程得到有效控制，适合工业化生产。制剂研究的基本内容是相同的，一般包括以下方面：
药物非临床药代动力学研究技术指导原则
附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血
药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较
八、化学制剂质量及稳定性研究技术指导原则
八、化学制剂质量及稳定性研究技术指导原则 根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的有关规定，参照国家食品药品监督管理局颁布的化学药物研究技术指导原则、现行版中国药典二部“药品质量标准分析方法验证指导原则”与“原料药及药物制剂稳定性试验指导原则”，基于“使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范”的基本要求，并结合化学制剂的特点，制订本技术指导原则。其目的是指导医疗机构进行化学制剂的质量及稳定性研究，为化学制剂质量评价提供明确统一的研究技术要求。 化学制剂质量研究技术指导原则 （一）质量标准制定的原则 化学制剂质量标准应能指导化学制剂配制、控制化学制剂质量，以保证化学制剂使用安全有效。有针对性地规定检测项目以加强对内在质量的控制，检测项目的选择，应本着“准确、灵敏、简便、快捷”的原则。 （二）质量标准的编排顺序与一般要求 1.质量标准正文的一般构成与编排顺序应参照现行版中国药典二部的式样。具体编排顺序如下：中文名、汉语拼音、英文名、含量或效价限度规定、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量或效价测定、类别、规格、贮藏、有效期、注解。 2.质量标准中每一项质量指标应有相应的检测方法，方法必须具有可行性与重现性，并有明确的结果判定。除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中所有涉及检验的方法与技术按现行版中国药典二部凡例和附录的要求。 3.质量标准中的格式、术语、数值、计量单位、符号、公式应符合现行版中国药典二部的规定，并参照《国家药品标准工作手册》（国家药典委员会编）。 4.检测所需的对照品或标准品均应为中国药品生物制品检定所统一颁发，所使用对照品或标准品的来源、批号等信息必须在申报资料中标明。 5.检测方法中所用试剂、溶剂应易于得到，尽可能避免使用毒性大的溶剂与试剂（例如：苯、氯仿等）。操作中需特别处理或注意的地方应注明，对可能出现的危险应予提示。 6.所用试液、缓冲液、指示液、滴定液应尽可能采用现行版中国药典二部已收载的，不应任意增加或改变其浓度，否则应在标准正文中以注解的形式列出配制的方法，并在起草说明中加以说明。 7.标准中各种限度的规定，应结合实际，保证制剂在配制、贮藏和使用过程中所必须达到的基本要求。 （三）各项目的具体要求 1.名称 （1）化学制剂的名称，应按国家药典委员会编制的《中国药品通用名称命名原则》要求命名。 （2）每一品种均应有中文名、汉语拼音、英文名。 （3）单一成分制剂应以处方中主药成分的通用名称并后缀剂型组成；两个和两个以上成分的制剂，应取处方各组分的缩写或简称、后缀剂型组成。 （4）新制剂名称不应与已上市药品名称和安徽省食品药品监督管理局已批准的制剂名称重复，仿制制剂名称应与被仿制剂一致。 （5）不得使用商品名。 2.含量（或效价）限度 制剂中主药的化学成分必须制订含量限度。化学制剂的含量，一般按其原料药的分子式进行计算；有些品种由于用药剂量或习惯等原因，也可按无水物、有效盐基或有效物质进行计算；抗生素类制剂可按其有效
药品分类指导原则
上海市零售药店药品分类与陈列管理指导原则 (不含中药饮片) 前言 为规范本市零售药店药品的分类陈列，提升上海药品流通行业的社会文明形象，推进医药零售业的规范化管理，根据国家食品药品监督管理局和上海市食品药品监督管理局有关零售药店管理、药品分类管理的法规及行政规章，在市药品监管部门指导下，广泛征求药品零售企业及业内专家意见的基础上，特起草《上海市零售药店药品分类与陈列管理指导原则(不含中药饮片)》（以下简称“指导原则”）。 由于中药饮片的陈列管理已有明确的规程和要求，本“指导原则”不作重述。行业内各零售企业涉及中药饮片陈列管理，应严格执行有关中药饮片陈列以及格斗管理规定。 本指导原则由上海医药商业行业协会提出并解释，由上海中药行业协会、上海市执业药师协会参与研讨和修订。 本指导原则的起草单位有：上海医药商业行业协会，以及上海国大药房连锁有限公司、上海复美益星大药房连锁有限公司、上海华氏大药房有限公司、上海第一医药连锁有限公司、上海雷允上西区药品零售有限公司等药品零售连锁企业。 本指导原则的附录为规范性附件。 本指导原则起草人：陆国平、何怀卿、柯 琴、陈 惠、周静静、吴 娟、楊 晹、缪秀红、贡国芳、王云萍、张 瑜、杨凌云、朱立波、陆湘萍。 本指导原则于2011年9月首次发布。 1．范围 本指导原则规定了上海市零售药店药品(不含中药饮片)分类与陈列管理的通用原则。 本指导原则适用于药品零售连锁公司下属的直营门店和加盟门店、社会单体药店、超市药柜。 2．规范性引用文件及资料 《药品经营质量管理规范(2000年版）》国药监管局(局令第20号) 《处方药与非处方药分类管理办法(试行)》国药监管局(局令第10号) 《药品说明书和标签管理规定》国食药监管局(局令第24号） 《关于公布非处方药专有标识及管理规定的通知》(国药管安[1999]399号） 《关于贯彻国家食品药品监督管理局<关于做好处方药与非处方药分类管理实施工作的通知>的试行意见》沪食药监流通[2005]783号 《中国药典(2010年版)》 《上海市基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2010年版）》 《中国常用药品集》
国家标准化学药品研究技术指导原则
已有国家标准化学药品研究技术指导原则（第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、前言 (2) 二、已有国家标准药品研究的基本原则 (2) （一）安全、有效和质量可控原则 (2) （二）等同性原则 (3) （三）仿品种而不是仿标准原则 (5) 三、质量控制研究 (7) （一）制备工艺研究 (8) （二）结构确证研究 (9) （三）制剂处方筛选及工艺研究 (10) （四）质量研究与质量标准 (13) （五）稳定性研究 (18) 四、安全性、有效性研究 (20) （一）口服给药制剂 (22) （二）注射给药制剂 (25) （三）局部给药制剂 (27)
五、参考文献 (29) 六、已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明 (30) 七、著者 (35) 2 一、前言 根据《药品注册管理办法》（试行），已有国家标准药品的申请是指境内注册申请人提出的生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则，涵盖了已有国家标准药品研究的一般性技术要求。本指导原则在此基础上，结合我国已有国 家标准药品研制的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了 已有国家标准药品研究过程中有关安全性、有效性和质量控制研究的一 般性原则，并重点阐述了在已有国家标准药品研制中相关技术要求之间 的内在联系及其科学内涵，旨在指导注册申请人在研制已有国家标准药 品时，能够科学、合理地运用已有的化学药物研究技术指导原则，达到 研究的系统性、科学性要求。
本指导原则适用于已有国家标准药品申请中的化学药品。在已有国家标准药品研发和评价中，需要在本原则指导下，以科学性为根本，对 具体问题作具体分析。 二、已有国家标准药品研究的基本原则 在已有国家标准药品的研究中应注意遵循如下原则，以保证研究的科学性。 （一）安全、有效和质量可控原则 无论创新药还是已有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3 控性的要求是一致的，研发的根本原则都是要围绕安全、有效和质量可 控进行充分的研究。而已有国家标准药品的研究有别于创新药之处在于， 可以利用已上市产品的可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工 作。 如果研制的已有国家标准药品与已上市产品的药学基础相同，即原料药的合成路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格 等均一致；制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等一致；并经验证研制产品与已上市产品质量一致、生物等效，
《药典》原料药与药物制剂稳定性试验指导原则
附录ⅩⅠⅩC 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000 片，胶囊剂至少应为10 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 （一）影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。 (1)高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10 天，于第5 天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。 (2)高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5% 条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5% 以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。 (3)强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500 lx±500 lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。 关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同
稳定性指导原则
附件2 化学药物（原料药和制剂）稳定性研究 技术指导原则（修订） 一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。 二、稳定性研究的基本思路 （一）稳定性研究的内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列
的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。 对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。 稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，考察包装对光照的保护作用。 （二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑 稳定性试验的样品应具有代表性。原料药及制剂注册稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，试验样品的质量应与商业化生产产品的质量一致；包装容器应与商业化生产产品相同或相似。
分级护理指导原则完整版
分级护理指导原则标准化管理处编码[BBX968T-XBB8968-NNJ668-MM9N]
分级护理指导原则 第一条为加强医院临床护理工作，规范临床分级护理及护理服务内涵，保证护理质量，保障患者安全，制定本指导原则。 第二条分级护理是指患者在住院期间，医护人员根据患者病情和生活自理能力，确定并实施不同级别的护理。 分级护理分为四个级别：特级护理、一级护理、二级护理和三级护理。 第三条本指导原则适用于各级综合医院。专科医院、中医医院和其他类别医疗机构参照本指导原则执行。 第四条医院临床护士根据患者的护理级别和医师制订的诊疗计划，为患者提供基础护理服务和护理专业技术服务。 第五条医院应当根据本指导原则，结合实际制定并落实医院分级护理的规章制度、护理规范和工作标准，保障患者安全，提高护理质量。 第六条各级卫生行政部门应当加强医院护理质量管理，规范医院的分级护理工作，对辖区内医院护理工作进行指导和检查，保证护理质量和医疗安全。 分级护理制度 一、特级护理护理依据及要点 二、一级护理护理依据及要点
依据： 1、病情趋向稳定的重症患者； 2、手术后或者治疗期间需要严格卧床的患者； 3、生活完全不能自理且病情不稳定的患者； 4、生活部分自理，病情随时可能发生变化的患者。 要点： 1、每小时巡视患者，观察患者病情变化；根据患者病情，测量生命体征 2、根据医嘱，正确实施治疗、给药措施； 3、根据患者病情，正确实施基础护理和专科护理，如口腔护理、压疮护理、气道护理及管路护理等，实施安全措施； 4、提供护理相关的健康指导。 5、根据患者生活能力，满足基本生活需要，使患者清洁舒适。 三、二级护理护理依据及要点 四、三级护理护理依据及要点
药物生殖毒性研究技术指导原则
【 Z H 】 G P T 1 - 1 指导原则编号： 药物生殖毒性研究技术指导原则 (第二稿) 二○○六年一月 目录 一、概述 (3) 二、基本原则 (3) （一）实验管理 (3) （二）具体问题具体分析 (4) （三）随机、对照、重复 (4) 三、基本内容 (4) （一）总体考虑 (4) 1、受试物 (4) 2、受试物药代动力学研究 (5) 3、试验系统 (5) 3.1 试验动物 (5) 3.2 其他试验系统 (6) 4、给药 (6) 4.1 剂量选择 (6) 4.2 给药途径 (7) 4.3 给药频率 (7) 4.4对照组 (7)
（二）试验方案 (7) 1、试验方案选择的一般考虑 (7) 2、常用的试验方案 (8) 2.1生育力与早期胚胎发育毒性试验（I段） (8) 2.1.1试验目的 (8) 2.1.2动物选择 (9) 2.1.3 给药期 (9) 2.1.4 动物处理 (9) 2.1.5 观察指标 (9) 2.2胚胎-胎仔发育毒性试验（II段） (10) 2.2.1试验目的 (10) 2.2.2动物选择 (10) 2.2.3 给药期 (10) 2.2.4 动物处理 (11) 2.2.5 观察指标 (11) 2.3 围产期毒性试验（III段） (12) 2.3.1试验目的 (12) 2.3.2动物选择 (12) 2.3.3 给药期 (12) 2.3.4 动物处理 (12) 2.3.5 观察指标 (12) 3、其他试验方案 (13) 3.1 单一（全程）试验设计（啮齿类动物） (14) 3.2 两段试验设计（啮齿类动物） (14) （三）毒代动力学 (14) 四、结果分析与评价 (15) （一）统计分析 (15) （二）数据报告 (16) （三）结果分析 (16) 1、生殖毒性 (16) 2、发育毒性 (17) 3、其他 (17)
化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则
化学药物申报资料撰写的格式和内容的 技术指导原则 ——临床试验资料综述
目录 一、概述 (3) 二、资料格式与内容 (4) （一）临床试验与文献总结 (4) 1、临床试验总结 (5) 1.1生物药剂学研究总结 (5) 1.2临床药理学研究总结 (5) 1.3临床有效性总结 (6) 1.3.1受试人群 (7) 1.3.2有效性研究结果及比较 (7) 1.3.3不同受试人群间结果比较 (7) 1.3.4与推荐剂量和给药方法相关的临床信息 (8) 1.3.5长期疗效与耐受性问题 (8) 1.4临床安全性总结 (8) 1.4.1用药/暴露情况 (8) 1.4.2不良事件 (9) 1.4.3 实验室检查指标评价 (11) 1.4.4与安全性相关的症状体征和其他发现 (12)
1.4.5特殊人群的安全性 (12) 1.4.6 上市后数据 (13) 2、临床试验文献总结 (13) (二) 临床试验总体评价 (13) 1、立题分析 (14) 2、生物药剂学总体评价 (14) 3、临床药理学总体评价 (14) 4、有效性总体评价 (15) 5．安全性总体评价 (16) 6、获益与风险评估 (17) 三、名词解释 (17) 四、参考文献 (18) 五、著者 (18)
化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则 ——临床试验资料综述 一、概述 按照《药品注册管理办法》附件二的要求，化学药品注册申报时应提供的第28项申报资料为“国内外相关的临床试验资料综述”。 目前国内尚无该综述撰写的指导性文件。现参考人用药品注册技术要求国际协调会议（简称ICH）申报资料中通用技术文件（The Common Technical Document）临床部分的相关技术要求，在充分考虑国内药品注册现状的基础上，制定“临床试验资料综述”撰写的技术指导原则（以下简称本指导原则），其格式和内容与“化学药物申报资料撰写的格式和内容的技术指导原则”系列指导原则中“主要研究结果的总结及评价”和“临床试验报告撰写的格式与内容”技术指导原则相衔接。 临床试验资料综述，是药品注册所必需的临床信息的总结与评价，包括临床试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。在不同注册类别和不同注册阶段，临床试验资料综述内容的侧重不同。 （一）临床试验与文献总结 是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽的事实性总结。根据国内注册实际，将临床试验与文献总结分为两部分： （1）研究药物的临床试验总结； （2）临床试验文献总结。 不同注册分类药物，其临床试验文献总结可有所不同：