2011年执业药师考试药学专业知识二复习摘要(第九章)

第九章液体制剂

第一节概述

液体药剂：指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系，可供内服或外用。包括：均匀液体药剂;多相液体药剂

一、液体药剂的特点和质量要求

(一)液体制剂的特点

1.分散度大、吸收快，作用迅速

2.给药途径广泛，可内服，服用方便，易于分剂量，适用于婴幼儿与老年患者。

3.可外用，用于皮肤黏膜和腔道，能减少某些药物的刺激性

4.固体药物制成液体制剂有利于提高药物的生物利用度。

但也存在稳定性差易霉变及产生配伍变化等问题。

例：下列关于液体制剂特点的错误叙述为

A液体制剂药物分散度大，吸收快、作用迅速

B液体制剂较其他剂型更具有物理与化学稳定性

C液体制剂便于分剂量，易于服用

D混悬型液体制剂应具有良好的再分散性

E液体制剂不包括注射剂与滴眼剂

答案B

(二)液体制剂的质量要求

1.均匀相液体制剂应是澄明溶液;

2.非均匀相液体制剂药物粒子应分散均匀，液体制剂浓度应准确;

3.口服的液体制剂应外观好，口感适宜;

4.外用液体制剂应无刺激性;

5.液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程中不应发生霉变。

液体药剂较固体制剂最突出的特点是药物的分散度大，而分散度大直接影响药物的吸收速度与程度。

二、液体制剂的分类

(一) 按分散系统分类

1.均匀相液体制剂：为均匀分散体系，外观上是澄清溶液。如：①低分子溶液;②高分子溶液，均属于热力学稳定体系。

2.非均匀相液体制剂：药物以微粒或微滴形成分散于液体介质中形成的不稳定的多相分散体系，为热力学不稳定体系。如：

(1)溶胶剂(疏水胶体溶液)：药物的胶态微粒1～100nm。

(2)乳剂：药物的微滴>100nm。

(3)混悬剂：药物的微粒>500nm。

(二)按给药途径分类

液体制剂有很多给药途径，由于制剂种类和用法不同，液体制剂的给药途径可分为：

1.内服液体制剂如合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液、滴剂等。

2.外用液体制剂

(1)皮肤用液体制剂如洗剂、搽剂、涂膜剂等。

(2)五官科用液体制剂如洗耳剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、涂剂等。

(3)直肠、阴道、尿道用液体制剂如灌肠剂、灌洗剂等。

第二节液体制剂的溶剂与附加剂

一、液体制剂的常用溶剂

(一)极性溶剂

1.水：水是最常用的溶剂，不具有任何药理与毒理作用, 所以水是最常用的和最为人体所耐受的极性溶剂。水能与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合。水能溶解无机盐、糖、蛋白质等多种极性有机物。液体制剂用水应以蒸馏水为宜。

水能使某些药物水解，也容易增殖微生物，使药物霉变与酸败。在使用水作溶剂时，要考虑药物的稳定性以及是否产生配伍禁忌。

2.甘油：为常用溶剂，特别是外用制剂应用较多。本品为黏稠状液体、味甜、毒性小，与乙醇、丙二醇、水以任意比例混合，可内服、外用。能溶解许多不易溶于水的药物。在外用制剂中，甘油常做黏膜给药的溶剂，甘油对皮肤有保湿、滋润、延长药物局部药效等作用，且对药物的刺激性有缓解作用。含水10%的甘油无刺激性，在内服溶液制剂中，甘油含量在12%(g/ml)以上，能防止鞣质的析出并兼有矫味作用。30%以上具有防腐作用。

3.二甲基亚砜(DMSO)：能与水、乙醇等溶剂任意混合，本品溶解范围广，具有皮肤给药的促渗作用。对皮肤有刺激性。

(二)半极性溶剂

1.乙醇：乙醇也是常用的溶剂。可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合;具有较广泛的溶解性能。乙醇的毒性小。含乙醇20%以上即具有防腐作用，但乙醇本身具有药理作用。

2.丙二醇：丙二醇的性质基本上同甘油相似，药用丙二醇应为1，2-丙二醇。丙二醇同样可与水、乙醇、甘油以任意比例混合，能溶解诸多有机药物，一定比例的丙二醇与水混合物可抑制某些药物的水解，增加稳定性。丙二醇水溶液对药物在皮肤及黏膜上有促渗作用。

3.聚乙二醇类：低聚合度的聚乙二醇，如PEG 300～600为透明的液体。与水可以任意比例混合，聚乙二醇不同浓度的水溶液是一种良好的溶剂，能溶解许多水溶性及与水不溶性药物。本品用于液体制剂，对易水解的药物具有一定的稳定作用，在洗剂中，有与甘油类似的保湿作用。

(三)非极性溶剂

1.脂肪油：脂肪油系指麻油、豆油、棉籽油、花生油等植物油。能溶解油溶性药物，本品多用于外用液体制剂，如洗剂、搽剂等。脂肪油易氧化、酸败。

2.液体石蜡：本品为饱和烷烃化合物，化学性质稳定。可分为轻质与重质两种，能与非极性溶剂混合，能溶剂生物碱、挥发油及一些非极性药物等，在胃肠代中不分解不吸收，有润肠通便的作用。可做口服制剂与搽剂的溶剂。

3.油酸乙酯：本品是油溶性药物的常用溶剂。在空气中易氧化、变色，故使用时常加入抗氧剂。

A.极性溶剂

B.非极性溶剂

C.半极性溶剂

D.着色剂

E.防腐剂

甘油属于

聚乙二醇属于

液体石蜡属于

答案：A、C、B

二、液体制剂的防腐

(一)防腐的重要性

《中国药典》2005年版附录XIJ中关于药品卫生标准中对液体制剂规定了染菌数的限量要求：

1.口服给药制剂：细菌数，每1g不得过1000个，液体制剂每1ml不得过100个;霉菌数与酵母菌数，每1g或1ml不得过100个，不得检出大肠埃希菌。

2.局部给药制剂：用于手术、烧伤及严重创伤的局部给药制剂应符合无菌，其他如下：

(1)眼部给药制剂：细菌数，每1g或1ml不得过10个;霉菌数与酵母菌数，每1g或1 ml不得检出;金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等致病菌，每1g或1ml不得检出。

(2)耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂：细菌数，每1g、1ml或10cm2不得过100个;霉菌数与酵母菌数，每1g、1ml或10cm2不得过10个;金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌，每1 g、1ml或10cm2不得检出;鼻及呼吸道吸入给药制剂，每1g、1ml或10cm2不得检出大肠埃希菌。

(3)阴道、尿道给药制剂：细菌数，每1g或1ml不得过100个;霉菌数与酵母菌数，每1g或1ml应小于10个;金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌，每1g或1ml不得检出。

(4)直肠给药制剂：细菌数，每1g不得过1000个，每1ml不得过100个;霉菌数与酵母菌数，每1g或1ml不得过100个;金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等致病菌，每1g或1ml不得检出。

(5)其他局部给药制剂：细菌数，每1g、1ml或10cm2不得过100个;霉菌数与酵母菌数，每1g、1ml或10cm2不得过100个;金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌，每1g、1ml或10cm2不得检出。

含动物组织(包括提取物)的口服制剂10g或10ml不得检出沙门菌。

霉变、长螨以不合格论处。

原料药参照相应制剂微生物限度标准执行。

《中国药典》(2005年版)药品卫生标准中对液体制剂规定染菌数(细菌)限量错误的是A口服给药制剂，每克不得过100个，每1ml不得过10个

B眼部给药制剂，每克或每1ml不得过10个

C耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂，每克、每1ml或10cm2不得过100个

D阴道、尿道给药制剂，每克或每1ml不得过100个

E直肠给药制剂，每克不得过1000个，每1ml不得过100个

答案A

(二)防腐措施

1.防止污染

2.添加防腐剂

(1)微生物生长条件

(2)防腐剂的抑菌作用：使病原微生物蛋白变性;与病原微生物酶系统结合;降低表面张力使细胞膜破裂。

(3)优良防腐剂的条件

(4)防腐剂的分类：①酸碱及其盐类;②中性化合物类;③汞化合物类。

(5)常用防腐剂

1)羟苯酯类(或称为尼泊金类)

①酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强。

②羟苯脂类中，丁酯抑菌活性最强，溶解度最低;

③各种酯类合并使用，具有协同作用，如：乙酯与丁酯(4：1)

④容易与吐温类、聚乙二醇等络合，虽然尼泊金类在水中溶解度增大，但其抑菌的作用下降，使用中应注意此特点。

2)苯甲酸及其钠盐

①苯甲酸及其盐的抑菌活性物为分子态的苯甲酸，所以使用时应注意控制溶液的pH值，最佳pH值为4;

②用量与pH有关;

③苯甲酸防止发酵的能力较尼泊金强，但防霉菌作用较尼泊金弱。0.25%的苯甲酸与0. 05%～0.1%的尼泊金合用，可防止霉变与发酵，适用于中药液体制剂;

3)山梨酸

①具有防腐作用的部分是分子态的山梨酸故使用时的pH应为4;

②与其他防腐剂合用具有协同作用。

4)苯扎溴铵(即新洁而灭)

①阳离子表面活性剂;

②无刺激性及对器具的腐蚀作用。

5)醋酸氯已定

又名洗必泰是一种广谱杀菌消毒剂，微溶于水可溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，常用量为0.02～0.05%。

6)其他防腐剂

30%以上甘油溶液、0.05%薄荷油、0.01～0.05%桉叶油、0.01%桂皮油等均有防腐作用。

例：下列哪种防腐剂对大肠杆菌的抑菌活性最强

A山梨酸

B羟苯酯类

C苯甲酸

D醋酸洗必泰

E苯扎氯铵

答案B

关于尼泊金类防腐剂的正确表述是

A尼泊金甲酯最强

B尼泊金乙酯最强

C尼泊金丙酯最强

D尼泊金丁酯最强

E各种酯的抑菌能力无区别

答案D

三、液体制剂的矫味与着色

1.甜味剂：天然与人工合成两类，果汁糖浆即能矫味也能矫臭

2.芳香剂：天然与人工合成两类

3.胶浆剂：干扰味蕾的味觉而矫味

4.泡腾剂：CO2能麻痹味蕾起矫味的作用

下列关于液体制剂矫味剂的错误说法(E)

A.甘草糖浆即能矫味，又能矫臭

B.甘油、山梨醇、甘露醇可作甜味剂使用

C.阿司帕坦，又称蛋白糖，是一种二肽甜味剂

D.胶浆剂通过干扰味蕾而起到矫味的作用

E.泡腾剂遇水产生二氧化碳，刺激味蕾而起到矫味的作用

第三节溶液剂、糖浆剂和芳香水剂

一、溶液剂

常见的溶液型制剂：溶液剂、糖浆剂、芳香水剂、甘油剂等

(一)溶液剂的制备方法

1.溶解法

溶解法制备过程：药物称量→溶解→滤过→质检→包装→成品

注意点：

(1)取1/2-3/4总量的溶剂

(2)溶解度小的药物或附加剂先行溶解

(3)难溶性药物采用适当方法增加其溶解度

(4)通过滤器加溶剂至全量

(5)非水溶剂，应注意容器的干燥

2.稀释法

系指将药物先制成高浓度溶液(或制成贮备液)，再用溶剂稀释至所需要的浓度即得。

(二)溶液剂制备时应注意的问题

1.采用粉碎、搅拌、加热方式增加药物的溶解速度

2.易氧化药物

1)冷溶

2)先加入抗氧剂

3.易挥发药物最后加入

二、糖浆剂

(一)概述

1.定义：指含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆(85﹪(g/ml)、64.7﹪(g/g))。糖浆中的药物可以是化学药物也可是药材提取物。

单糖浆的含糖浓度以g/ml表示应为多少

A.70%

B.5%

C.80%

D.85%

E.90%

答案：D

2.特点

(1)掩盖药物不良的嗅味、作助悬剂

(2)高浓度糖浆剂自身具有抑菌作用(渗透压大)

(3)低浓度糖浆剂易染菌，需加入抑菌剂

3.糖浆剂的质量要求

(1)糖浆剂蔗糖浓度不得低于45﹪(g/ml)。糖浆剂应澄清;

(2)贮存期间不得有发霉、酸败、产生气体或其他变质现象。药材提取物糖浆剂，允许有少量轻摇即散的沉淀;

(3)根据需要可加入附加剂。如防腐剂，山梨酸和苯甲酸的用量不得超过0.3%，羟苯甲酯不得超过0.05%;

(4)加入色素，应符合有关规定;

(5)必要时加入适量乙醇、甘油和其他多元醇做稳定剂。

糖浆剂可分为：单糖浆剂、矫味剂与含药糖浆三类。单糖浆除制备含药糖浆外，可作助悬剂。

(二)糖浆剂制备

1.溶解法

(1)热溶法：适用于对热稳定的药物。加热溶解，趁热过滤，加热温度不宜过高，时间不宜过长。

(2)冷溶法：适用于对热不稳定的药物。

2.混合法

药物的加入方法：

(1)水溶性固体药物先用少量蒸馏水溶解后再与单糖浆混合。

(2)溶解度小的药物加少量适宜的溶剂溶解后再加入单糖浆中。

(3)可溶性液体药物或液体制剂，直接加入，必要时过滤。

制备时注意事项：

1.药用糖;

2.用具灭菌、避菌操作;

3.热溶法采用蒸汽加热，应严格控制加热温度与时间。

4.30℃以下密封保存

下列关于糖浆剂的叙述正确的为

A单糖浆的浓度为85%(g/g)

B单糖浆可作矫味剂、助悬剂

C制备糖浆剂宜用蒸气夹层锅加热，并应严格控制温度与时间

D糖浆剂本身具有抑菌作用，故不必加防腐剂

E热溶法适合于对热稳定的药物

答案BCE

三、芳香水剂

1.定义：芳香水剂为芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液，用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液，称为浓的芳香水剂。

2.质量要求：芳香水剂应为澄明水溶液，必须具有与原有药物相同的气味，不得有异臭、沉淀和杂质。一般浓度很低，可做矫味、矫臭和做分散剂使用。

3.制法：纯挥发油或化学物质多采用溶解法和稀释法制备，含有挥发成分的药材多采用蒸馏法制备。易分解等，不宜大量配制与久存。

关于芳香水剂正确的表述是

A.芳香水剂系指挥发性药物的饱和或近饱和水溶液

B.浓芳香水剂系指用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液

C.芳香水剂应澄明

D.含挥发性成分的药材多用蒸馏法制备

E.由于含挥发性成分，宜大量配制和久贮

答案：ABCD

四、甘油剂

甘油剂系指药物溶于甘油中制成的溶液剂。用于口腔、耳鼻喉科疾病。吸湿性大，应密封保存。

制备方法：①溶解法，如碘甘油;②化学法，如硼酸甘油。

五、醑剂

醑剂系指挥发性药物制成的浓的乙醇溶液。可内服或外用。醑剂中的药物浓度一般为5%～10%，而乙醇浓度一般为60%～90%。易氧化、挥发等，应密封保存，但不宜长期贮存。

第四节溶胶剂和高分子溶液剂

一、溶胶剂

系指固体药物微细粒子(1～100nm)分散在水中形成的非均相液体体系，溶胶剂又称为疏水性胶体溶液，胶粒是多分子聚集体，有极大的分散度，溶胶剂属于热力学不稳定体系。由于药物的分散度极大，药效出现显著变化。该制剂目前应用较少，但溶胶微粒的特殊性质对于纳米制剂的发展具有十分重要的意义。属于溶胶剂的有：胶体蛋白银、胶体金溶胶等

(一)溶胶的构造与性质

1.溶胶的双电层构造

溶胶剂中的固体微粒具有双电层结构，双电层之间的电位差称作δ电位，溶胶剂(热力学不稳定体系)δ电位越大，其物理稳定性越好。δ电位降低至25mV以下时，胶粒间产生聚结，稳定性下降。

2.性质

1)光学性质：具有丁铎尔效应，即对光的散射作用

2)电学性质：具有电动(电泳)现象与动电(流动电位)现象，其根本原因是微粒因吸附带电，具有双电层结构。

3)动力学性质：因溶胶剂微粒粒径小(纳米级)，因而表现出激烈的布朗运动，溶胶粒子的扩散速度、沉降速度与介质的黏度都与溶胶的动力学性质有关。

4)稳定性：溶胶剂属于热力学不稳定体系，对电解质非常敏感，少量电解质可供其产生聚沉，其原因是电解质的加入破坏或降低溶胶微粒的δ电位。

(二)溶胶剂的制备

1.分散法：

1)机械分散法

2)胶溶法

3)超声分散法

2.凝聚法：

1)物理凝聚法

2)化学凝聚法

二、高分子溶液剂

高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，以水为溶剂的高分子溶液又称为胶浆剂。高分子溶液是分子分散体系，所以是热力学稳定体系。

(一)高分子溶液的性质

1.高分子电解质水溶液带电

大分子离子为阴离子者带负电荷如海藻酸，而大分子离子为阳离子者带正电荷，如琼脂等。两性电解质具有等电点，其带电情况与介质的pH有关，如蛋白质，pH值<等电点时，带正电;反之，则带负电。

2.亲水性高分子溶液渗透压

亲水性高分子溶液与相同摩尔浓度的低分子溶液比较，表现出较高的渗透压。

3.高分子溶液的黏度与分子量

高分子溶液的粘性在低浓度时与浓度无关，并可通过粘度法测高分子的分子量，[ε]=K Ma

4.高分子溶液的稳定性

高分子的溶剂化是高分子溶液稳定的主要原因，影响高分子溶液稳定性的因素有：

(1)溶液中加入大量电解质、破坏水化膜，使其溶解性能降低，这一过程称为盐析，主要是阴离子起作用。

(2)溶液中加入脱水剂如乙醇、丙酮等，可使其溶解性能降低，脱水析出。

(3)长期放置发生凝结而沉淀，称之为陈化现象。

(4)由于盐、pH、絮凝剂等因素影响，发生凝结而沉淀，称为絮凝现象。

(5)线性高分子溶液在一定条件下产生胶凝，形成凝胶。

(6)相反电荷的两种高分子溶液混合，会因相反电荷中和而产生凝结，这是制备微囊的根据。

(二)高分子溶液的制备

高分子溶液的形成要经过由溶胀到溶解的过程，前者称有限溶胀，后者称无限溶胀。不同的高分子化合物其溶胀、溶解速度不同，加热可加速某些高分子化合物的溶胀与溶解，如：淀粉的无限溶胀过程需加热至60℃-70℃，而制备胃蛋白酶合剂时，需使其自然溶胀。

经典真题

关于高分子溶液的错误表述是

A.高分子水溶液可带正电荷，也可带负电荷

B.高分子溶液是黏稠性流动液体，黏稠性大小用黏度表示

C.高分子溶液加入大量电解质可使高分子化合物凝结而沉淀

D.高分子溶液形成凝胶与温度无关

E.高分子溶液加入脱水剂，可因脱水而析出沉淀

答案：D

疏水胶体的性质是

A.存在强烈的布朗运动

B.具有双分子层

C.具有聚沉现象

D.可以形成凝胶

E.具有Tyndall现象

答案：ACE

例：下列关于疏水性溶胶的错误表述是

A 疏水性溶胶具有双电层结构

B 疏水性溶胶属热力学稳定体系

C 加入电解质可使溶胶发生聚沉

Dξ电位越大，溶胶越稳定

E采用分散法制备疏水性溶胶

答案B

第五节表面活性剂

一、概述

(一)表面活性剂概念及构造

1.表面活性剂：能显著降低液体表面张力的物质叫表面活性剂。

2.构造：表面活性剂分子结构中具有两亲基团，即亲水性与亲油性基团(极性与非极性)。

(二)表面活性剂的种类

1.阴离子型表面活性剂

(1)肥皂类：系高级脂肪酸的盐，如：硬脂酸钠、硬脂酸钙、三乙醇胺有机皂等。均具有良好的乳化与分散性能，一般外用。

(2)硫酸化物主要是高级脂肪醇的硫酸酯类，如：十二烷基硫酸钠(SDS又称月桂醇硫酸钠)，十六烷基硫酸钠。乳化能力强，多外用作软膏乳化剂，也可作片剂等固体制剂的润湿剂。

(3)磺酸化物如：十二烷基磺酸钠等。广泛用于洗涤剂。

2.阳离子型表面活性剂

季铵化物，如洁尔灭与新洁尔灭，此类表面活性剂毒性大常作消毒剂用。

3.两性离子型表面活性剂：

卵磷脂又分为豆磷脂与蛋磷脂。卵磷脂是构造脂质体双分子层的材料，也是目前可供静脉用的乳化剂之一。此类表面活性为天然表面活性剂。

4.非离子型表面活性剂：

(1)脂肪酸甘油酯：如单硬脂酸甘油酯等，主要作W/O型乳剂辅助乳化剂。

(2)蔗糖脂肪酸酯：有不同规格(HLB值不同)，HLB值高的作O/W型乳剂的乳化剂。

(3)脂肪酸山梨坦：失水山梨醇脂肪酸酯类，商品名为司盘(Span)，可分为：司盘20～85，均是失水山梨醇与不同脂肪酸生成的酯，其HLB值为1.8～3.8，司盘作W/O型乳剂的乳化剂，在O/W型乳剂中配合吐温使用。

(4)聚山梨酯：聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。商品名为吐温(Tween)，可分为吐温20～85，是聚氧乙烯失水山梨醇与不同脂肪酸生成的酯。吐温80常作O/W型乳剂的乳化剂，难溶性药物的增溶剂，混悬剂的润湿剂等。

(5)聚氧乙烯脂肪酸酯：商品名为卖泽(Myeij)，做O/W型乳剂的乳化剂。

(6)聚氧乙烯脂肪醇醚：商品名为苄泽(Brij)，做O/W型乳剂的乳化剂。

(7)聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚物：又称泊洛沙姆，商品名为普朗尼克(Pluronic F68),分子中聚氧乙烯基具有亲水性，聚氧丙烯基具有亲油性。HLB值为0.5～30，可作O/W型乳剂的乳化剂,是目前可用于静脉乳剂的乳化剂之一。用本品制备的乳剂能哪受热压灭菌与低温冷冻。

【经典真题】

聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯的商品名称是

A.吐温20

B.吐温40

C.吐温80

D.司盘60

E.司盘85

答案：C

在酸性与碱性溶液中比较稳定的表面活性剂是

A.阴离子表面活性剂

B.阳离子表面活性剂

C.两性离子表面活性剂

D.非离子表面活性剂

E.以上都是

答案：B

属于非离子型表面活性剂的是

A.肥皂类

B.高级脂肪醇硫酸酯类

C.脂肪族磺酸化物

D.聚山梨酯类

E.卵磷脂

答案：D

A.司盘20

B.十二烷基苯磺酸钠

C.苯扎溴铵

D.卵磷脂

E.吐温80

1.脱水山梨醇月桂酸酯A

2.聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯E

3.两性离子型表面活性剂D

4.阳离子型表面性剂C

5.阴离子型表面活性剂B

非离子表面活性剂不包括

A.卵磷脂

B.苯扎氯胺

C.十二烷基硫酸钠

D.脂肪酸单甘油酯

E.脂肪酸山梨坦

答案：ABC

(三)表面活性剂的特性

1.形成胶束

(1)临界胶束浓度(CMC)：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度(CMC)。

(2)形状：球、棒、板、层状等。

(3)结构：疏水碳链向内,形成非极性中心区，亲水基朝向介质水。反胶束形成条件与介质极性有关。

2.亲水亲油平衡值(HLB)

(1)HLB值：表面活性剂分子中亲水基与亲油基对油或水的综合亲和力称为亲水亲油平衡值(HLB)。人为规定：HLB大的亲水性强，反之则亲油性强。表面活性剂的HLB值不同，其用途不同。HLB值在3～8适合作W/O型乳化剂;HLB值在8～16适合作O/W型乳化剂;作为增溶剂的HLB值在13～18，作为润湿剂的HLB值在7～9等。

(2)非离子型表面活性剂HLB具有加和性计算公式为：

HLBAB=(HLBA?WA + HLBB?WB)/(WA+WB)

【经典真题】

Span 80(HLB=4.3)60%与Tween 80(HLB=15.O)40%混合，混合物的HLB值与下述数值最接近的是哪一个

A.4.3

B.6.5

C.8.6

D.10.0

E.12.6

答案：C

最适于作疏水性药物润湿剂HLB值是

A.HLB值在5～20之间

B.HLB值在7～11之间

C.HLB值在8～16之间

D.HLB值在7～13之间

E.HLB值在3～8之间

答案：B

对表面活性剂的HLB值表述正确的是

A.表面活性剂的亲油性越强，其HLB值越大

B.表面活性剂的亲水性越强，其HLB值越大

C.表面活性剂的HLB值反映在油相或水相中的溶解能力

D.表面活性剂的CMC越大，其HLB值越小

E.离子型表面活性剂的HLB值具有加和性

答案：B

3.增溶作用

(1)胶束增溶

表面活性剂在溶液中的浓度达到CMC后，一些水不溶性或微溶性药物在胶束溶液中的溶解度显著增加，形成透明的胶体溶液，这种作用称为增溶。起增溶作用的表面活性剂称为增溶剂，被增溶物质叫增溶质。

(2)温度对增溶的影响

1)离子型表面活性剂的Krafft点

离子型表面活性剂溶解度(S)随温度升高而增加。即T↑，S↑，当T达到一定值时溶解度S急剧上升。这时的温度T称为Krafft点，Krafft点越高表面活性剂，其临界胶束浓度越小。Krafft点是离子型表面活性剂的特征值，是离子型表面活性剂应用的下限，在这个温度以上表面活性剂增溶效果更好。

2)昙点

聚氧乙烯型非离子型表面活性剂，温度升高至某一点时，表面活性剂S↓(急剧)，溶液由清→浊(起浊、起昙)。当T↓，S↑，溶液由浊→清，这一特定温度称为昙点，昙点是聚氧乙烯型非离子型表面活性剂的特征值，在使用表面活性剂时应注意这一特性。此类表面活性剂的昙点在70℃~100℃，吐温20为90℃，吐温60为76℃，吐温80为93℃，泊洛沙姆108与188在常压下观测不到昙点

经典真题

吐温60能增加尼泊金类防腐剂的溶解度，但不能增加其抑菌力，其原因是

A.两者之间形成复合物

B.前者形成胶团增溶

C.前者不改变后者的活性

D.前者使后者分解

E.两者之间起化学反应

答案：B

具有Krafft点的表面活性剂是

A.十二烷基硫酸钠

B.蔗糖脂肪酸酯

C.脂肪酸单甘油酯

D.脂肪酸山梨坦

E.聚山梨酯

答案：A

能发生起昙现象的表面活性剂是

A.脂肪酸山梨坦

B.十二烷基硫酸钠

C.卵磷脂

D.聚山梨酯

E.硬脂酸钠

答案：D

下面的术语或缩写中，与表面活性剂无关的是

A.HLB

B.Krafft Point

C.顶裂

D.起昙

E.HPMC

答案：CE

(四)表面活性剂的生物学性质

1.表面活性剂可增加细胞膜的通透性，促进药物吸收

2.离子型表面活性剂可能破坏蛋白质二级结构中盐键、氢键、疏水键使蛋白变性

3.毒性顺序：阳离子型>阴离子型>非离子型。Polaxamer188毒性最低可静脉用

4.溶血作用顺序是：聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯烷芳基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐温类。而吐温类的顺序则为：吐温20>吐温60>吐温40>吐温80。

5.刺激性：非离子型对皮肤与黏膜的刺激性小。

【经典真题】

有关表面活性剂的正确表述是

A.表面活性剂的浓度要在临界胶团浓度(CMC)以下，才有增溶作用

B.表面活性剂用作乳化剂时，其浓度必须达到临界胶团浓度

C.非离子表面活性的HLB值越小，亲水性越大

D.表面活性剂均有很大毒性

E.阳离子表面活性剂具有很强杀菌作用，故常用作杀菌和防腐剂

答案：E

1.增溶作用的应用

(1)解离型药物的增溶：与药物荷电相反的表面活性剂的增溶情况复杂;非离子型表面活性剂对解离型药物的增溶受pH的影响。

(2)多组分增溶质的增溶：对主药物的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用。

(3)抑菌剂的增溶：抑菌剂或其他抗菌药物可被表面活性增溶，但活性降低。

(4)增溶剂加入的顺序：将增溶剂与增溶质先行混合增溶效果好。

2.乳化剂

3.润湿剂

4.其他方面的应用：如：去污剂、消毒剂等。

吐温类表面活性剂具有

A.增溶作用

B.助溶作用

C.润湿作用

D.乳化作用

E.润滑作用

答案：ACD

第六节乳剂

一、概述

1.乳剂的定义：

系指互不相溶的两种液体混合，其中一相液体以微滴形式分散于另一相液体中形成的非均相液体分散体系，称为乳剂。形成微滴的液体称为分散相、内相或非连续相。另一液体则称为分散介质、外相或连续相。乳剂中一相为水或水溶液的称为水相(W),一相为油或油溶液的称为油相(O)。乳剂是一种热力学不稳定体系。

2.乳剂的特点：分散度大、药物吸收快、起效快，有利于提高生物利用度;油性药物的乳剂剂量准确;掩盖不良臭味;改善皮肤的渗透性;静脉给药分布快、药效高、具有靶向性。

3.乳剂类型

(1)按用药途径分类：

1)注射乳剂(O/W)

2)口服乳剂(O/W或W/O)

3)外用乳剂(O/W或W/O)

(2)按形态分类：

1)水包油型(O/W)：分散相(内相)为油，连续相(外相)为水

2)油包水型(W/O)：分散相(内相)为水连续相(外相)为油

3)复乳：W/O/W型与O/W/O等

(3)按粒径大小分为：

1)微乳，粒径0.01～0.10μm

2)亚微乳，粒径0.1～0.5μm，

3)静脉注射亚微乳(0.25～0.4μm)

4)普通乳剂，粒径1～10μm

二、乳化剂

(一)乳化剂的基本要求

(二)乳化剂的种类

1.表面活性剂类乳化剂

(1)阴离子型：十二烷基硫酸钠(SDS)、硬脂酸盐、油酸盐等

(2)非离子型：司盘类(脂肪酸山梨坦类)、吐温类(聚山梨酯类)泊洛沙姆(Pluronic F68)，蔗糖硬脂酸酯、苄泽、卖泽等

2.天然乳化剂

天然乳化剂中大部分为亲水性强的高分子材料，能形成0/W型乳剂。

种类有：

(1)卵黄;

(2)阿拉伯胶;

(3)西黄蓍胶;

(4)明胶。

3.固体微粒乳化剂

溶解度小、颗粒细微的固体粉末，乳化是被吸附于油、水界面，形成乳剂。形成乳剂的类型取决于接触角ζ，ζ<900易被水润湿，形成0/W型乳剂;ζ﹥900易被油润湿，形成W/ 0 型乳剂。

0/W型：氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅等;

W/0 型：氢氧化钙、氢氧化锌等。

4.辅助乳化剂：

(1)增加水相黏度的辅助乳化剂

(2)增加油相黏度的辅助乳化剂

具有乳化作用的辅料

A.豆磷脂

B.西黄耆胶

C.乙基纤维素

D.羧甲基淀粉钠

E.脱水山梨醇脂肪酸酯

答案：ABE

能形成型乳剂的乳化剂是

A.Pluronic F68

B.吐温80

C.胆固醇

D.十二烷基硫酸钠

E.阿拉伯胶

答案：C

A.吐温80

B.聚乙二醇

C.卵磷脂

D.司盘80

E.卡波普940

1.常用的型乳剂的乳化剂是

2.静脉注射用乳剂的乳化剂是

3.常用的型乳剂的乳化剂是

答案：D、C、A

(二)乳化剂的选择

1.根据乳剂的类型选择

乳剂类型与表面活性剂HLB值关系：

1)O/W型：HLB 8～16

2)W/O型：HLB 3～6

2.根据给药径

(1)口服乳剂：天然乳化剂，如：常用多糖类：蛋白质等

(2)外用乳剂：阴离子型或非离子型表面活性剂

(3)注射用乳剂：

1)肌注：磷脂、泊洛沙姆、吐温类

2)静注：磷脂、泊洛沙姆

3.根据乳化剂的性能(HLB值)选择：选择乳化性能好，性质稳定，毒性小的乳化剂。

4.使用混合乳化剂

(1)产生稳定的复合凝聚膜

(2)非离子型表面活性剂：HLBAB=(HLBA?WA+HLBB?WB)/(W A+WB )

(3)增加介质粘度

A明胶溶液

B单硬脂酸甘油酯

C泊洛沙姆188

D二氧化硅

E蜂蜡

静脉注射用乳剂的乳化剂C

口服用乳剂的乳化剂A

三、乳剂的形成条件

(一)降低油水表面(界面)张力，以降低界面能，形成稳定的乳剂

(二)加入适宜的乳化剂(亲水性高分子材料等)降低油水表面(界面)张力，以降低界面能，形成稳定的乳剂

(三)形成牢固的乳化膜

1.单分子层乳化膜

2.多分子层乳化膜

3.固体微粒乳化膜

(四)有适当的的相体积比分散相浓度一般在10%-50%之间，超过50%，乳滴易发生因碰撞而引起的合并或转相。

四、制备方法

决定乳剂类型的因素：主要是乳化剂的性质和HLB值，其次是形成乳化膜的牢固性、相体积比、温度、制备方法等

1.干胶法：又称油中乳化剂。本法方法的特点是先制初乳，在初乳中油、水、胶的比例是：

植物油：水：胶=4：2：1

挥发油：水：胶=2：2：1

液体石蜡：水：胶=3：2：1

2.湿胶法：又称水中乳化剂法。本方法也需要制初乳，在初乳中油、水、胶的比例同干胶法。

3.新生皂法：油水两相混合时，两相介面上生成新生态皂类乳化剂，再搅拌制成乳剂。

4.两相交替加入法

5.机械法：乳匀机、胶体磨等

6.微乳制备

(1)制备微乳需加入辅助乳化剂

(2)乳化剂(主要为表面活性剂，其HLB值为15-18)与辅助乳化剂用量为乳剂的12～2 5%。

7.复合乳剂的制备;采用二次乳化法制备

关于乳剂的制备方法，不正确的是

A.油中乳化剂法

B.水中乳化剂法

C.相转移法

D.两相交替加入法

E.新生皂法

答案：C

A.5：2：1

B.4：2：1

C.3：2：l

D.2：2：l

E.1：2：1

干胶法制备乳剂是先制备初乳。在初乳中，油：水：胶的比例是

1.植物油：水：胶B

2.挥发油：水：胶D

3.液体石蜡：水：胶C

可用于制备乳剂的方法有

A.相转移乳化法

B.相分离乳化法

C.两相交替加入法

D.油中乳化法

E.水中乳化法

答案：CDE

五、乳剂的变化

乳剂为热力学不稳定的非均匀相分散体系，其不稳定的表现为：

1.分层：(又称乳析)：指乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉现象。又称乳析，分层的乳剂经振摇可重新分散。主要由内外相密度差引起。

2.絮凝：乳剂中的乳滴(分散相)发生可逆的(可以复原的)聚集称为絮凝。发生絮凝的条件是：乳滴的电荷减少，δ电位降低，乳滴产生聚集而絮凝。乳剂中电解质及离子型乳化剂的存在是产生絮凝主要原因，同时与乳剂的黏度、相体积比及流变性有密切关系。处于絮凝状态的乳剂，有利于乳剂的稳定。

3.转相：即O/W变为W/O或反之，乳剂由于某些条件的变化而改变乳剂的类型称为转相。转相主要由乳化剂性质的改变或添加了相反类型乳化剂引起，

当两种性质相反的乳化剂的量接近相等时，容易发生转相，转相时两种乳化剂的量比为转相临界点。在转相临界点上乳剂不属于任何类型，处于不稳定状态，随时转向某种乳剂类型。

4.合并与破坏

乳化膜破坏导致乳滴变大，称为合并，进而产生油、水分离的现象，为乳剂的破坏。影响乳剂稳定性的最主要因素是形成乳化膜的乳化剂的性质。受外界因素及微生物的影响使油相或乳化剂变质，引起乳剂的破坏与酸败。通常制备乳剂时应加入抗氧剂与防腐剂。

经典真题

A.Zeta电位降低

B.分散相与连续相存在密度差

C.微生物及光、热、空气等作用

D.乳化剂失去乳化作用

E.乳化剂类型改变

1.分层B

2.转相E

3.酸败C

4.絮凝A

5.破裂D

六、乳剂的质量评定

(一)乳剂粒径大小的测定

1.乳剂粒径大小是评价其质量的重要指标，不同用途的乳剂对粒径的要求不同，静脉注射乳剂的粒径应在0.5μm以下。测定方法有：

显微镜测定法(测定粒子不得少于600个);库尔特计数器测定法，激光散射光谱法(PCS 法，粒径范围：0.01～2μm);透射电镜法(TEM法，粒径范围：0.01～20μm)，可观察形态。

2.稳定性评价用粒径变化作指标

(二)分层现象的观察

分层过程的快慢是衡量乳剂稳定性的重要指标。离心加速分层做法：

(1)半径为10cm的离心机4000r/min 离15 min，不分层视为稳定

(2)半径为10cm的离心管3750 r/min 离5小时，相当1年离心效果。

(3)乳剂于5℃、35℃下，12小时改变1次，共12天进行考察。

(三)乳滴合并速度的测定

乳滴合并符合一级动力学规律：lgN = lgN0 –kt/2.303

(四)稳定常数的测定

稳定常数Ke =(A0–A)/A×100%

Ke为稳定常数，Ke越小，乳剂越稳定。

第七节混悬剂

一、概述

1.定义：混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂。药物微粒一般为0.5～10μm，混悬剂为热力学不稳定体系。在药剂学中许多制剂以混悬剂的形式存在。

2.制成混悬剂的条件

(1)供临床使用药物的剂量超过了药物的溶解度;

(2)两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出;

(3)为了达到缓释的目的;

(4)毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。

经典真题

不宜制成混悬剂的药物是

A.毒药或剂量小的药物

B.难溶性药物

C.需产生长效作用的药物

D.为提高在水溶液中稳定性的药物

E.味道不适、难于吞服的口服药物

答案：A

3.混悬剂的质量要求

(1)药物化学性质稳定;

(2)混悬剂中微粒大小符合制剂要求;

(3)粒子的沉降速度应很慢，具有良好的再分散性;

(4)有一定的黏度;

(5)外用混悬剂应容易涂布。

二、物理稳定性

(一)混悬粒子的沉降速度

微粒的沉降速度可用Stokes公式来描述，即：

V= 2r 2(ρ1-ρ2)g/9ε

式中V：沉降速度;γ：微粒半径;ρ1 ρ2 ：微粒与介质密度;ε：介质粘度;g ：重力加速度。

影响因素：

1.微粒半径γ↓沉降速度V↓稳定性↑反之则稳定性↓

2.密度差(ρ1-ρ2)↓沉降速度V↓稳定性↑

3.介质粘度ε↓ 沉降速度V↑ 稳定性↓

4.重力加速度g↑(离心)沉降速度V↑ 稳定性↓(分离用)

经典真题

根据Stokes定律，混悬微粒沉降速度与下列哪一个因素成正比

A.混悬微粒的半径

B.混悬微粒的粒度

C.混悬微粒的半径平方

D.混悬微粒的粉碎度

E.混悬微粒的直径

答案：C

关于Stokes公式的错误表述是

A.V与r成正比

B.V与(ρl—ρ2)成正比

C.V与g成正比

D.V与ε成反比

E.V指沉降速度

答案：A

(二)微粒的荷电与水化

混悬剂微粒具有与胶体微粒相似的性质，即有双电层结构与δ电位，微粒双电层与δ电位的存在是其稳定的主要因素，其次双电层中离子由于水化而形成的水化膜对混悬剂的稳定起一定作用。

(三)絮凝与反絮凝

1.絮凝

在混悬剂中加适量电解质可降低微粒双电层的δ电位，使带有相同电荷的微粒间排斥力下降，δ电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒，形成疏松的絮状聚集体，该絮状聚合体具有很好的再分散性，是混悬剂的最佳状态，形成絮状聚集体的过程称为絮凝过程，加入的电解质为絮凝剂。调节混悬剂达到最佳状态，一般应控制絮凝剂用量能使δ电位在20～25 mV范围内，恰好达到疏松的絮凝状态。混悬剂处于絮凝状态的特点：沉降速度快、有明显的沉降面、沉降体积大、经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。常用的絮凝剂有：枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐等

2.反絮凝

使混悬剂的絮凝状态变为非絮凝状态的过程为反絮凝。加入的电解质为反絮凝剂。

(四)结晶增大与转型

1. 微粒长大对难溶性药物,当药物微粒小于0.1μm时,药物小粒子的溶解度就会大于大粒子的溶解度.在动态的溶解平衡中，小微粒不断减少，大微粒逐渐增大。

2晶型转化混悬剂放置过程中存在着溶解和析出两个过程,会有晶型转化.

在制备混悬剂时,要尽可能保持粒子均匀度。

(五)分散相的浓度和温度

分散相的浓度增大，稳定性降低。温度变化影响药物的溶解度与溶解速度同时影响微粒的沉降速度、沉降体积，使稳定性下降。

三、混悬剂的制备方法

(一)分散法

将粗颗粒的药物粉碎成混悬剂粒度要求的分散程度，再分散于介质中制成。分散法与药物的亲水性密切相关。常采用;

加液研磨法：药：液=1：0.4～0.6、

药物质重者应采用―水飞法‖等

(二)凝聚法

1)物理凝聚法：微粒结晶法(例：混悬型醋酸可的松滴眼液)

2)化学凝聚法：生成不溶性化合物，稀反应液，快速搅拌得微粒

四、混悬剂的稳定剂

(一)助悬剂

助悬剂：指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂加入目的：

1.增加介质粘度降低微粒沉降速度

2.助悬剂大分子吸附在粒子周围形成机械或电屏障防止微粒聚集及晶型转化

常用助悬剂：

(1)低分子助悬剂：甘油、糖浆等