2010版GMP实施指南无菌药品----无菌区着装和更衣确认

2010版GMP实施指南无菌药品----无菌区着装和更衣确认

《药品生产质量管理规范》2010 版:

第三十四条任何进入生产区的人员均应按规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。

药品生产质量管理规范2010 版附录1:无菌药品

第二十三条应当按照操作规程更衣和洗手,尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。

第二十四条工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应,其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下:

D 级洁净区:应将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施,以避免带入洁净区外的污染物。

C 级洁净区:应将头发、胡须等相关部位遮盖,应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服,并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应不脱落纤维或微粒。

A/B 级洁净区:应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖,头罩应塞进衣领内,应当戴口罩以防散发飞沫,必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物(如滑石粉)散发的橡胶或塑料手套,穿经灭菌或消毒的脚套,裤腿应塞进脚套内,袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服,不脱落纤维或微粒,并能滞留身体散发的微粒。

第二十五条个人外衣不得带入通向B级或C 级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B 级洁净区,应当更换无菌工作服;或每班至少更换一次,但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当经常消毒手套,并在必要时更换口罩和手套。

第二十六条洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物,不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌,洗衣间最好单独设置。

【背景介绍】

洁净室内操作人员快步行走时发菌量远大于静止时的发菌量;咳嗽会增加发菌量,而打一次喷嚏会大大增加发菌量;穿衣也会使发菌量大大增加。无菌操作前及无菌操作全过程中,操作人员的活动应注意避免衣着遭受不必要的污染。【技术要求】

只有经过培训、考核并衣着适当的人员方可进入无菌操作区。所有需进入无菌实验室和无菌生产区(包括A 级及B 级区域)工作的操作工、机修工、QC/QA 取样人员必须接受更衣程序的确认,并公布合格者的名单,定期监控并进行趋势分析,以确保进入无菌区的所有人员是“会穿无菌衣”的。有条件的话,QA 部门应摄下每个人的更衣程序并加以保存,作为染菌的研究资料,定期进行检查。

衣着应当成为身体和已灭菌物品的暴露区之间的屏障,它们应能防止身体产生的微粒及脱落的微生物所致的污染。衣着应不脱落纤维、灭菌并覆盖皮肤、头发(衣着这里是面罩、头罩、胡须覆盖物、保护性眼罩和弹性手套等的统称)。如衣着的任何组成部分损坏,则应立刻更换。手套应频繁消毒。

由于人工操作生产线的局限性,操作人员必需在无菌区域进行工作,同时也成为无菌环境的最大污染源之一。无菌着装作为"包裹"操作人员,避免污染环境和产品的一个重要手段,它本身的无菌性就显得尤为重要。企业应建立恰当的无菌着装管理流程,并避免它们在灭菌后使用前的储存期间受到二次污染。例如对于使用湿热灭菌进行无菌衣着的灭菌时可以考虑使用透气呼吸袋进行包裹,这样衣着灭菌后可以有较长的有效期(如1 个月),有利于企业充分利用灭菌釜,同时可以避免无菌衣着在储存期的二次污染。

另外由于无菌衣着是用来"包裹"操作人员的,那么无菌衣着的材质(布料)和缝合部位的密封性就非常重要。在无菌衣着多次清洗或灭菌后这些缝合部位及材质本身的紧密性就会变差,所以要控制重复清洗和灭菌次数,避免无菌衣着的完好性”失效”,企业可以根据衣着的材质设定合理的重复清洗和灭菌次数,重复清洗和灭菌的次数应经过验证,同时在清洗后或灭菌前仔细检查无菌衣着的完好性,可以有效防止此类问题。

【实施指导】

A 建立更衣的标准操作程序

人员进入无菌区先得通过气锁间,但人是主要污染源,以致成为污染无菌环境的主要威胁。无菌的衣服、鞋套、手套、帽子、口罩以及眼罩对所有要进入无菌区的人来说是必需的。由于无菌着装对控制微生物污染有重要意义,企业应根据具体情况制定合理的更衣程序,建立完备的更衣标准操作程序(SOP),并遵照执行。

B 更衣的确认程序

应当制订监控计划,检查、评估人员对无菌操作规程的执行情况。应制订更衣确认程序,以评估操作人员按规程更衣后保持衣着要求的能力。

(1) 确认的程序

①每个受训者事先必须先经过无菌操作的培训,如无菌衣穿着的SOP,接触法取样的方法,污染控制和无菌操作技术等。

②进入无菌区前,受训者先要进行更衣的实践。

③管理人员必须向每个受训者解释更衣表面监控的程序。

④将表面监控用在3 次更衣程序上。受训者经过3 次更衣练习,直到达到“会穿衣进入无菌区”的程度。为了提高工作效率,减少重新更衣过程。可以规定在进行某些操作后只是更换手套或眼罩而不必更换整套无菌服装。在这种情况下更衣确认就要模拟手套或眼罩的更换过程确认更换手套时不会增加无菌服装的微生物污染。具体操作为,正常更衣后进行取样,然后进行手套或眼罩更换,更换手套后进行第二次取样。

⑤每次表面监控用直接接触法或棉签法取样。应说明取样点的合理性。

(2) 频率

①每个初次受训者必须经过3 次更衣试验达标后才能进入无菌区。

②更衣已合格的人员每年需重复一次更衣试验,尚未进入无菌区的人员根据风险评估的结果定期重复。

③当发现合格人员中有违反更衣程序趋向时,须重复l~3 次更衣试验。因自动化操作而人员数量很少时,通常只需一年作一次年度的再评估。其它形式的无菌操作,如出现不利条件,则应增加检查/确认的次数。

(3) 更衣合格标准

①已证明受训人掌握了更衣程序、污染控制和无菌技术。

②资料和录像显示出受训人3 次更衣试验的程序都是正确的。

③3 次试验的微生物检测结果在合格标准内。

为保护暴露的无菌产品,人员应保持良好的衣着质量并严格按无菌要求操作。应有书面规程阐述什么情况下(例如,有3 个月没有进行无菌操作或日常监控结果超标),人员应当接受再培训、再考核或安排到其它生产区工作。

C 无菌区行为规范的观察体系

由于无菌生产工艺过程人员操作是主要微生物污染来源之一,建立良好的现场观察体系能够有效督促现场工作人员培养良好的操作习惯,改善无菌保证水平。USP 32 <797>无菌制剂规范强调了现场观察的重要性)。现场观察的方法可以是多样化的,例如通过观察视窗,通过监控录像系统甚至委派人员进行现场观察。观察的范围可以包括:

个人卫生习惯及着装过程

无菌操作习惯

清洁和消毒规程的评估

具体进行评估时企业可以参照自己制定的标准操作规程(SOP)条款进行对照,也可以根据GMP 条款或本章描述的一些良好行为规范进行考核,并通过考核记录定期反馈给一线员工。

对于现场观察中发现的一些共性不良习惯,或需改进的操作流程,需要进行整改。整改时可以通过更新培训资料和标准操作流程,重新进行培训等。

通过现场观察——问题记录——问题反馈——更新文件——加强培训——现场观察的持续改进体系,不断提高无菌操作的规范性。

【实例分析】

A. 用接触碟法取样进行更衣确认程序的表面监控

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双手手指印

头部

口罩

肩部

前臂

手腕

腿部/靴子

眼罩

在设计这些取样点的位置时应充分考虑实际生产过程中整个人员着装被微生物污染的可能性大小,以及着装的残存微生物对于产品的污染风险的高低。 所有取样点都在身体的正面(迎风面),因为操作员在洁区内工作时大部分时间都是往前走的,所以正面被空气中微生物污染的概率更高,需要重点监控;

强调了双手的取样,因为操作时大部分的动作都通过双手完成;引起污染的概率更高,尤其是手腕处。

关注手腕和口罩/眼罩的取样,因为这些部位更靠近人体皮肤,容易在运动中受到污染。B 个人卫生及着装规范性评估

个人卫生和着装:由具备资质的评估人员来评估被评估人员完成以下表格中每一栏描述的情况。如果被评估人员完成了以下表格中描述的情况,在表格相应位置打“√”;如果未完成表格中描述的情况,在表格相应位置打“×”;如果活动不适用于评估,填写“不适用(N/A)”。立即通知被评估人员所有不可接受的活动,并演示和告知正确的行为。对于现场观察中发现的一些共性不良习惯,或需改进的操作流程,需要进行整改。整改时可以通过更新培训资料和标准操作流程,重新

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