造血干细胞

造血干细胞

08级临床 12班 21号吕铮前言：

造血干细胞（hemopoietic stem cell）又称多能干细胞。是存在于造血组织中的一群原始造血细胞。也可以说它是一切血细胞（其中大多数是免疫细胞）的原始细胞。由造血干细胞定向分化、增殖为不同的血细胞系，并进一步生成血细胞。

造血干细胞是血细胞（红细胞、白细胞、血小板等）的鼻祖，是高度未分化细胞，具有良好的分化增殖能力，干细胞可以救助很多患有血液病的人们（如白血病）。因为造血系统原始细胞恶性增生、不会凋亡，从而导致了白血病发病，而救助他们的方法就是将这些恶性细胞全部杀灭，但是化疗是敌我不分得，在杀灭癌细胞的同时也杀死了正常的造血干细胞，导致人体血细胞缺乏，危及病人生命。当病人需要根除白血病时，就要一次性杀灭癌细胞，但是这样超大剂量的化疗往往也将正常干细胞杀灭的寥寥无几。为了让病人尽快恢复造血功能，挽救生病就需要输注造血干细胞。

正文：

一、造血干细胞：

干细胞是一种嗜碱性独核细胞，其大小约为8μm，呈圆形，胞核为圆形或肾形，胞核较大，具有2个核仁，染色质细质而分散，胞浆呈浅蓝色不带颗粒，在形态上与小淋巴细胞极其相似，但淋巴细胞体积较小，染色质浓染，核仁不明显且有细胞器。因此很难用形态学识别干细胞，并与其它独核细胞相区别。

造血干细胞可包括三级分化水平，即多能干细胞（pleuripotent stemcell），定向干细胞（Committedstem cell）及其成熟的子代细胞。

关于对造血干细胞的功能分析，长期以来仅限于对小鼠干细胞的研究，而对人干细胞的存在只是来自间接证据，因为不能在人体内进行如鼠体内的功能分析法。由于建立了新的体外细胞培养技术，大大促进了对人干细胞的直接研究。

二. 造血干细胞的发现：

多能干细胞是由Till和McCulloch，应用脾集落形成细胞定量法，首先在小鼠体内证明的。他们给经射线照射的小鼠输入同系鼠骨髓细胞，在10-14天后在脾内形成可见的结节，它是由单一骨髓细胞发育分化而成的细胞集落，称之为脾集落形成单位（colonyformingunit-spleenCFU-S）。集落数与输入的细胞数成正比，它可分化发育为红细胞、粒细胞及巨核细胞。CFU-S长期以来用体内集落法进行检测。 Johnson和Metcalf等应用鼠胎肝细胞体外培养法，证明具有CFU-S性质的干细胞可在体外培养成功，这是在研究干细胞方法学上的重大改进。

其后，Haral等用小鼠骨髓细胞在甲基纤维素中加入红细胞生成素（erythropoietinEPO）及脾细胞培养上清，进行体外培养，可形成含有红细胞、巨核细胞以及巨噬细胞的集落。其后，小林登等在用人骨髓细胞亦报告CFU-Mix培养成功。即由多能干细胞可进一步分化为定向髓系多能干细胞及淋巴系干细胞。淋巴系干细胞是T和B细胞的共同祖先细胞，但目前尚不能用脾集落实验证明其存在。

三. 造血干细胞的来源：

先前有研究指出，造血干细胞源自血管内一种数量很少的细胞——内皮细胞，但研究人员并不了解在早期发育阶段内皮细胞是如何转变为血液干细胞的。早在去年9月，斯佩克领导的一个研究小组就证实骨髓造血干细胞源自血管内皮细胞，并怀疑对形成血液细胞很重要的一种蛋白Runx1的活性是这种转型的关键。

在新的研究中，研究人员首先灭活了对小鼠胚胎内皮细胞中的Runx1蛋白进行编码的基因。在发育过程中，一些内皮细胞表达Runx1，标志着像葡萄藤蔓一样的造血干细胞簇沿着一些主血管的内壁开始产生。一旦从血管壁脱落，造血干细胞就进入血液循环，并流动至胎儿的肝脏；胎儿出生后，造血干细胞就转移到骨髓。

接着，斯佩克研究小组关闭了妊娠11.5天的小鼠胚胎中的Runx1表达，此时正是大多数新生造血干细胞脱离血管壁并迁移到胎儿肝脏的时间。研究人员发现，阻断Runx1的表达并不影响造血干细胞的形成，这表明从内皮细胞向造血干细胞的过渡在妊娠第11天时就已经完成，Runx1在这一关键过渡中起着重要作用。

研究人员还发现，至少95%%的成人造血干细胞，也就是几乎所有的成人血液均在发育过程的这个短暂窗口起源于血管内皮细胞。

四. 造血干细胞的基本特征：

1.很强的增值力

2.有多项分化的潜能，生成大量形态上可以识别的幼稚和成熟的血细胞.

3.自我更新的能力能持续地补充各种血细胞，并保持它的特性和数量的恒定。

4.不是纯一的的细胞群体，而是由不同发育等级的干细胞组成。

五. 多能造血干细胞的基因调控

多能造血干细胞在数量和性能在正常情况下非常稳定，大多数处于Go期。通常有大于10%的多能造血干细胞处于细胞增殖周期。

1.基质细胞对多能造血干细胞的调控作用

巨噬细胞，成纤维细胞，网状细胞，内皮细胞等细胞的基质，奔身构成造血环境支持造血，还分泌多种细胞因子维持造血，生成的细胞外基质也可以影响造血。

2.造血调控因子对造血干细胞的调控作用

1）正向调控因子：造血干细胞的存活，增值依赖细胞因子调控。有学者认为，正向调控因子可以阻止造血干细胞凋亡；有关实验证明：单个细胞因子不能刺激造血干细胞增殖，造血干细胞的增殖需要多种因子的调控。

2）负向调控因子：一些自然存在的生长抑制蛋白或肽，可逆地，特异性的，非特异性地作用于造血干细胞，抑制S期细胞的DNA

合成或阻断G1期进入DNA合成期。

3.免疫系统对造血干细胞的调控作用

骨髓中淋巴细胞除去后，造血重建能力减弱，表示淋巴细胞对造血调控有作用。NK，LAK，CD8+细胞直接或释放造血抑制因子。

六．造血干细胞的医学意义

脐血移植

1989年法国Glukman等首次用脐血移植治疗5岁贫血患者并获得成功，随后脐血移植在临床广泛应用。范科尼贫血，恶性淋巴瘤，ALL和ALM，X连锁淋巴细胞增生性疾病，幼年型慢性粒-单核细胞性白血病，成神经细胞瘤等都可通过气血移植获得完全在血重建。

采用脐血移植的原因：

1.脐血来源丰富，收集方法简单

2.脐血收集对供体无不良影响

3.积雪富含多种高浓度造血干/祖细胞，增值能力强

4.脐血造血细胞抗原表达弱，淋巴细胞细胞毒性低，移植

后所致移植物抗宿主反应较轻

5.较异体骨髓移植易找到HLA相匹配的无关供体

结语：

多能造血干细胞的研究对人类的生存有着重要的意义，推动造血理论研究深入，促进血液病的发展，再生障碍性贫血患者移植孪生的正常骨髓可治愈，骨髓移植，外周血干细胞移植，胎肝造血干细胞移植，脐造血干细胞的移植。

核心文献：

1作者：成令忠第309-317页《现代组织学》

2作者：何维《医学免疫学》

3南希·斯佩克《Runx1 is required for the endothelial to haematopoietic cell transition but not thereafter》《自然》 2009年1月

4赵海燕王新芳《脐血造血干细胞的生物特性及临床应用》《宁夏医学杂志》2004年5月第26卷第5期

5任汉云《脐血移植临床应用研究进展董兴高》《中华临床医师杂志》 2008年7月第2卷第7期

6常灏《造血干细胞的研究进展》《生物学通报》 2006年第41卷第2期

7 吴军赵志虎巩新唱韶红马清钧《人造血干细胞因子》《生物产业技术》 2009年第1期