动脉粥样硬化发生机制及治疗药物的研究进展

2010年12月 第31卷 第6期

首都医科大学学报Jour nal of C apitalM ed icalU niversity

D ec .2010V o.l 31 N o .6

[do:i 10.3969/j .issn .1006 7795.2010.06.031]

综 述

动脉粥样硬化发生机制及治疗药物的研究进展

王浩然 于春江

*

(首都医科大学神经外科学院三系,首都医科大学第十一临床医学院,首都医科大学三博脑科神经外科二病区)

摘要! 动脉粥样硬化是危害人类健康的主要疾病。随着临床与基础研究的发展,对其发生机制已有较新的认识,血管内皮黏附因子成为新的研究焦点。在抗动脉粥样硬化方面,他汀类调脂药及A CE I 的确切作用得到充分证实。动脉粥样硬化的防治取得了巨大进步,本文综述了动脉粥样硬化的发生机制及治疗药物新进展。 关键词! 动脉粥样硬化;机制;治疗;药物 中图分类号! R 541.4

N e w Progress i n M echanis m and Treat m ent of A therosclerosis

WANG H ao ran ,YU Chun jiang

*

(T he Th ird Faculty of N e urosurgery Ins titute ;The Eleven t h M edical Co llege ;The Second D istr ict ,D e p ar t m ent of N e urosurg ery,Sanbo

Brain Institute ,Cap italM edical Universit y )

ABSTRACT ! A the rosclero si s is the m a j o r d iseases threa ten i ng t he hu m an health .W it h the deve l op m en t o f research ,ne w understand i ng o f its pat hogenesis has been reached .VCAM 1and I CAM 1beca m e the ne w f ocus .T he anti atherosclerotic e ffect o f Sta ti ns and ACEI has been f u lly confi r m ed .G reat adv ance m ent i n prevention and trea t m en t of a t herosc l e rosis has been m ade ,In this paper ,w e rev ie w the new progress in m echan is m and treat m ent of atherosc leros i s . KEY W ORDS ! atherosclero si s ;m echan is m;treat m ent ;drug s

*

Correspond i ng au t hor ,E m a i :l cj yu1955@si na .co m

动脉粥样硬化(ather osc lerosis ,AS)是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜下有脂质沉着(主要是胆固醇及胆固醇脂),同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下增生,使内膜增厚,形成黄色或灰黄色状如粥样物质的斑块。

AS 是危害人类健康的主要疾病之一,其对心脑血管的损害可累及全身的各个器官,已成为多种中老年常见病的基础病变。AS 最常累及心、脑、肾,且与糖尿病、高血压等疾病高度相关。AS 是多种脑血管事件的病理基础,与颅内动脉瘤、慢性缺血性脑病的发生发展关系密切。脑部血管状况也一定程度的影响着颅脑手术的成功及术后恢复。

动脉粥样硬化经历以下几个阶段。?期:首先在动脉内膜出现略为隆起的含有脂质小滴的结缔组织所形成的黄色条纹。#期:由于脂质(磷脂、脂蛋白、胆固醇)的不断沉积,条纹增大,变软形成斑块。?期:斑块表面纤维变化,呈灰色或珍珠白色,内部隆起的内膜增厚,而内部的蛋白质常常含有胆固醇结晶,斑块发展进入中层。%期:斑块表面坏变脱落,形成

粥样硬化溃疡,有钙盐沉着及血栓形成,导致血管阻塞,机体器官缺血,发生功能障碍

[1]

。

1 动脉粥样硬化的发生发展机制

动脉壁内皮损伤及脂质的沉积是目前公认的AS

始动因素[2]

,其基本过程如下:血管内皮细胞受某些因素如:高血压、高脂血症等的刺激发生损伤后,发生功能改变和渗透性增高。血液中的脂质在内皮下沉积。随后单核细胞黏附在内皮细胞损伤处进入内皮下,吞噬脂质成为泡沫细胞,形成脂肪斑。血小板也逐渐聚集并黏附于内皮的损伤处。吞噬细胞、内皮细胞及黏附于内皮细胞损伤处的血小板释放生长因子刺激平滑肌细胞进入内膜,增生并合成胶原纤维,脂肪斑演变成纤维斑块。此时脂质进一步沉积,沉积的脂质进一步加重吞噬细胞的黏附、血小板的聚集和炎性反应因子的释放。随着这一过程的发展,脂质不断沉积,多种炎性细胞逐渐浸润,纤维帽渐渐变薄,慢慢演变为不稳定斑块。以不稳定斑块的裂缝、糜烂或破裂为基础形成

血栓,最终导致严重心脑血管损害[1,3 4]

。上述过程各阶段的演变机制十分复杂且相互交织,人们对其的研究已有百余年的历史。有关学说甚

第6期王浩然等:动脉粥样硬化发生机制及治疗药物的研究进展

多,较早的有脂质浸润学说、血栓源学说、血流动力学学说、中层平滑肌细胞增生学说、内膜损伤学说及受体学说等[1]。近年来随着有关学科及研究手段的不断发展,国内外学者对动脉粥样硬化的发病机制有了更加深入的了解。从感染、炎性反应及免疫等多个角度对动脉粥样硬化的发病机制进行阐述[3,5],产生了多个新的学说。其中炎性反应学说对动脉粥样硬化的发生发展过程解释的较为全面。

RossR及Li b by P[6 7]的炎性反应学说认为,某些脂类如溶血磷脂、氧固醇等作为信号分子,与细胞的受体结合后可激活基因表达,生成许多促进炎性反应的细胞因子,如内皮细胞表达许多黏附分子及趋化因子&如人血管内皮细胞黏附分子 1(vascular cell adhesi o n m olecule 1, VCA M 1)及单核细胞趋化蛋白 1(m onocyte che motactic protein 1,MCP 1)等?使血流中的单核细胞,T淋巴细胞黏附于受损内皮表面并进入内皮下,单核细胞在巨噬细胞集落刺激因子(m acrophage colony stm i ulating factor,M CSF)作用下分化成巨噬细胞,单核/巨噬细胞及T淋巴细胞是主要的炎性反应细胞。Yehuda S等[8]报道,给大鼠注射人低密度脂蛋白(l o w density li p oprotein,LDL)后4 h,LDL即出现、积聚于主动脉内,6~12h可检出ox LDL,12~24h内皮细胞表达黏附分子。巨噬细胞浸润至内皮下,被认为是为了清除积聚在血管内皮下的ox LDL。而后巨噬细胞分泌的血小板源性生长因子(plate let derived g r o w th factor,PDGF)使平滑肌细胞迁移至血管表面,成纤维细胞生长因子 (fi b roblast gro w t h factor , FGF )及肿瘤坏死因子 (t u mor necrosis factor ,TNF )、表皮生长因子(epi d er m al gro w th factor,EGF)等则使平滑肌细胞转变为成纤维细胞表型,然后分泌各种纤维,在脂类核心表面构成纤维帽。AS发展为进展型或成熟斑块,这种慢性炎性反应可延续很多年而不出现临床症状。同时巨噬细胞还能诱导平滑肌细胞凋亡、分泌各种基质金属蛋白酶(matri x m etall o prote i n ase,MMP)、组织蛋白酶S、K等降解纤维帽。T淋巴细胞通过分泌TNF直接抑制平滑肌细胞合成胶原蛋白,并刺激巨噬细胞表达MMP、组织蛋白酶S、K。结果纤维帽变薄,最终形成不稳定斑块发生破裂[9 10]。

不稳定斑块的特点是纤维帽薄,脂质核心面积较大,多种炎细胞浸润,易于破裂,并在此基础上形成血栓,最终导致严重心脑血管损害。因此如何延缓甚至逆转不稳定斑块的形成并增加动脉硬化斑块的稳定性成为心脑血管事件二、三级预防的关键。

高血脂作为AS的始动因素一直是相关研究的热点。流行病学资料[11]提示,血清胆固醇水平的升高与AS的发生呈正相关。随着对脂蛋白研究的深入,人们发现主要是低密度脂蛋白胆固醇(LDL C)水平与AS的发生呈正相关,其机制是LDL可以通过apo B100与细胞外基质相互作用沉积在动脉内膜下形成粥样硬化斑块[12]。而高密度脂蛋白中的胆固醇(high density lipoprotein cho lestero,l HDL C)是将胆固醇逆向运输至肝脏处理,可降低机体胆固醇水平,从而抵抗动脉粥样硬化。进一步的研究显示高密度脂蛋白还具有抗氧化和抗炎作用。脂质被组织代谢过程中产生的氧自由基氧化形成氧化型低密度脂蛋白(oxLDL),而oxLDL可以:1)刺激平滑肌细胞表达MMP并促进细胞凋亡。2)刺激单核细胞活化,形成吞噬细胞;分泌MM P及多种组织因子。3)刺激内皮细胞上调多种生长因子、黏附分子(VCAM 1&I C AM 1、PDGF A& B cha i n s)及单胺氧化酶2的表达,减少内皮源性一氧化氮(e NO)的产生。oxLDL被认为是引起炎性反应形成AS的关键物质[12]。

正常血管内皮相对于血液成分是一个非黏附性屏障,它们不单是覆盖在血管腔表面保护血管平滑肌细胞(s m ooth m uscle ce lls,S M C)的屏障,而且是人体最大的内分泌、旁分泌、自分泌器官和效应器官,是一个十分活跃的代谢及内分泌库,还是许多心血管酶激活或失活的部位,几乎所有组织都受其影响和调节,是动脉粥样硬化的第一道防线。内皮功能的损伤是发生AS的必备条件[13],内皮细胞功能的损伤是AS 形成早期的始动环节。而脂蛋白参与细胞黏附及诱导黏附分子表达,从而引起炎性反应细胞在内膜下的浸润,最终引起AS。其中黏附因子,特别是血管细胞黏附分子 1及细胞间黏附分子 1,是近几年一个颇值得探讨的新课题[14]。

2 血管内皮细胞黏附分子 1(VCAM 1)与动

脉粥样硬化

细胞黏附分子是一类调节细胞与细胞、细胞与细胞外基质间相互结合、起黏附作用的细胞表面跨膜糖蛋白。根据其编码基因结构同源性及产物的功能特点,可将其归纳为6个家族:整合素家族(i n tegrinfa m i ly)、选择素家族(selecti n fa m ily)、免疫球蛋白超家族(i m m unog lobu linsuper fa m ily,I gSF)、钙依赖黏附素家族(Ca2+dependent cell adhesi o n m olecule fa m il y)、血管附

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着素家族(vasc u laraddressinfa m ily)及CD44等黏附分子所属的尚未分类的家族[15]。在这6个家族中,免疫球蛋白超家族成员中血管细胞黏附分子 1(VCA M 1)和细胞间黏附分子 1(i n tercell u lar adhesi o n m o lecule 1, I C AM 1)是研究最多的与AS相关的黏附分子。

VC AM 1(CD106)于1989年克隆成功[16]。其结构上含有6个或7个免疫球蛋白样功能区,分布于内皮细胞、上皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞,配体为 1整合素VLA 4(very late antigen 4)。VLA 4可与VC AM 1的7个Ig样结构区的1区和4区结合。VLA 4主要表达在大多数单个核细胞上,包括嗜酸细胞、淋巴细胞、单核细胞和嗜碱细胞上,不表达于中性粒细胞,因此VCAM 1选择性地促进单个核细胞如单核细胞、淋巴细胞与内皮细胞黏附的作用。

Cybulsky M I等[17]于1991年首次在W atanab le 遗传性高脂血症兔早期AS病变脂纹中的内皮细胞检出VC AM 1免疫活性。1年后,O(B rien K D等[18]和Dav iesM J等[19]均证实在人AS病变组织中S M C、内皮细胞、巨噬细胞表达VC AM 1。O(B rien K D等人又研究了VCAM 1和I C AM 1在动脉粥样斑块中不同部位的分布情况及其同该部位白细胞含量之间的关系,发现在粥样斑块的新生血管中VC AM 1和I C AM 1表达高于其在动脉腔内皮细胞表达的2倍,内膜斑块中增加的巨噬细胞密度与VCAM 1和I C AM 1在新生血管及非内皮细胞表达明显相关[20]。此后,有人[21]对13例因腹主动脉硬化而手术的病人进行动脉壁VC AM 1和I C AM 1表达的观察,发现在内皮细胞、内膜及基质均有VC AM 1和I C AM 1的表达,AS 越严重,表达量越多,由此指出AS早期内皮细胞释放VC AM 1和I C AM 1,它们促使单核细胞向动脉壁的迁移,在AS的发生发展中起到了至关重要的作用。Sh i m a Y等[22]对载脂蛋白E基因敲除鼠的主动脉内膜进行研究,结果显示,基因敲除鼠的动脉硬化病变与人相似,对照组免疫组化染色可见主动脉壁少量VC AM 1和I C AM 1表达,且表达仅局限在动脉血流易发生变化部位,相反,基因敲除组VC AM 1和I C AM 1在弥漫的动脉硬化病灶中大量表达,这种表达和血清胆固醇的浓度相关[23 24]。有研究[25]发现在高胆固醇饮食4个月建立的兔动脉硬化模型中,可见主动脉壁VCAM 1的高表达,15只兔中5只继续高脂饲养,另外10只改为正常饲料,16个月后正常饲料组血脂下降,VCAM 1也随之下降,M CP 1也下降,一氧化氮(NO)升高。近几年国内外陆续出现了一些VCAM 1和I CAM 1与AS有关疾病的临床报道[26 32],如急性冠状动脉综合征、脑血管疾病与VCAM 1和I C AM 1关系的临床观察,大部分仅观察VC AM 1或I C AM 1单一指标在血清中的表达,这些研究发现在不稳定型心绞痛、急性心肌梗死以及脑卒中病人血清中,VC AM 1、I CAM 1及C 反应蛋白高于对照组,随着病情的稳定,这些指标逐渐下降,稳定型心绞痛病人血清中VC AM 1和I C AM 1的水平多数接近正常,认为高敏C 反应蛋白、金属蛋白酶 9与黏附分子共同参与了动脉的炎性反应过程[33]。由此可见,基础和临床研究均认为VCAM 1和I C AM 1与AS的关系非常密切。

血浆脂质和脂蛋白沉积于内皮下,单核细胞黏附于血管内皮细胞并迁入内皮、摄取脂质转化为泡沫细胞是AS形成的早期事件。在动脉粥样硬化形成过程中,内皮损伤成为促发炎性反应的始动环节。在物理(血流剪切力、牵拉、痉挛、缺氧)及化学(氧化型低密度脂蛋白、自由基、炎性反应因子及感染)等因素刺激下,内皮细胞活化释放多种细胞因子并表达大量黏附分子,这些活性分子使单核细胞黏附于内皮细胞上的数量增多,并趋化迁移至内膜下成为巨噬细胞,通过清道夫受体吞噬氧化修饰的低密度脂蛋白,转变为泡沫细胞参与形成粥样斑块[34]。动脉粥样硬化病变的主要细胞构成是巨噬细胞、S M C及T淋巴细胞,血源性巨噬细胞通过内皮广泛浸润于动脉内膜是动脉粥样硬化病变进展活动期的一个特征。

目前的研究[35]认为VC AM 1和I C AM 1介导的免疫过程在AS发生中起了极其重要的作用。在病变形成早期他们主要是促进单核细胞向内皮黏附、迁移,在病变进展期促进已迁入病灶的单核细胞滚动、T淋巴细胞的激活,并增加其他细胞与细胞间的相互作用。

黏附分子介导的黏附过程,首先是选择素减慢血流中的白细胞,并使其滚动到血管内皮表面,然后是整合素和I gSF促进白细胞黏附到血管壁,并使其进入内皮。黏附分子在内皮细胞的表达涉及单核细胞、淋巴细胞向内皮的黏附及迁移,而S MC和巨噬细胞表达黏附分子可能有助于T淋巴细胞识别抗原。黏附分子在静息的白细胞、内皮细胞上呈低水平表达。在炎性反应等病理条件下,VC AM 1和I C AM 1大量的表达在血管内皮上。在I L 1、I L 6、TNF 、I FN 等炎性反应细胞因子作用下,黏附分子在许多类型的细胞上的表达

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迅速上调(如白细胞、内皮细胞、角化细胞、上皮细胞和成纤维细胞。大多数研究[36]表明,细胞因子(I L 1、I L 6、TNF 、I FN )及内毒素、脂多糖(LPS)等诱导VC AM 1和I C AM 1在内皮细胞和S M C上表达,部分呈时间浓度依赖性。另有发现,TNF 和I L 4通过不同的细胞因子激活机制对VC AM 1在内皮细胞和S MC表达增加产生协同作用:即在内皮细胞,TNF 增加VC AM 1基因转录,I L 4增加VC AM 1mRNA的稳定性。而在S MC,则是I L 4刺激VC AM 1基因转录,单独的TNF 几乎没有任何作用[37]。

从目前的研究看,黏附分子可看作是在静息状态下低水平表达,但能在适当的环境下被快速诱导。单核细胞进入动脉壁的模型是:循环中的单核细胞首先通过其表面黏蛋白样家族中相应配体和内皮细胞上多种选择素成员结合,被松散地)拴?于损伤或活化内皮细胞上,此时单核细胞在内皮细胞表面做短暂滚动,其后在内皮细胞释放的化学趋化因子作用下,单核细胞被活化并增加表面整合素(LFA 1、VLA 4等)的表达,进而与内皮细胞上免疫球蛋白超家族成员中相应受体(VC AM 1、I C AM 1等)之间通过稳定结合使单核细胞停止滚动而更持久地黏附于内皮。最后在其他黏附分子如血小板 内皮细胞黏附分子 1(PE C AM 1)的参与下穿过内皮层,进入内膜下,最终成为单核细胞源性泡沫细胞。因此,黏附分子是动脉粥样硬化这一慢性炎性反应过程始动的关键因素[37]。

3 抗动脉粥样硬化药物

随着人们对AS了解的深入,抗AS药物也不断发展。作为经典的心血管保护药物,抗血小板药、血管活性药及环氧酶抑制剂等早已在临床广泛应用。针对AS的主要动因(血脂的调节)的药物如羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HM Co A)抑制剂、抗脂质氧化剂,以及血管紧张素转换酶抑制剂等也已逐渐成为抗AS 的主要药物[38]。

20世纪90年代出现的他汀类药物一经出现便引起了国内外学者的广泛关注,对此类药物的基础及临床研究至今仍是热点。他汀类(STAT I N S)药物是一类羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HM Co A)抑制剂,能够抑制HM Co A的还原,阻断胆固醇酯的合成及其他一些机制,最终实现降低血脂防治AS的作用[36,39 40]。

著名的得克萨斯空军冠状动脉粥样硬化预防研究(The A ir Force/Texas Coronar y A t h er osclerosis Preven

ti o n S t u dy,AFC APS/TexC APS)证实洛伐他汀20~40 m g/d有利于冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)的早期预防,能够减少发生急性主要冠状动脉事件(心肌梗死、不稳定型心绞痛、心脏猝死)的危险性[11]。这一实验研究奠定了他汀类药物治疗AS的里程碑地位。而Sacks F M等[41]发现他汀类药物还有抑制巨噬细胞表达组织因子,抑制血小板聚集等作用。目前的研究认为他汀类药物能够稳定并逆转斑块,降低血脂,显著减少心血管事件,抑制血小板聚集与抗血栓,改善内皮功能,并具有强有力的抗炎功效[42 45]。

血管紧张素#能引起人平滑肌细胞肥大,并可增加离体培养的小鼠动脉平滑肌细胞的血小板源性生长因子的表达,从而刺激平滑肌细胞的增生,并直接刺激血管增生。因此从理论上讲,血管紧张素转换酶抑制剂(ang iotensi n converting enzy m e i n h i b itors,ACE I)和血管紧张素受体拮抗剂(angiotensi n recepto r b lockers, ARB)有重要的抗动脉粥样硬化作用。其抗AS的主要机制如下:(1)抑制炎性反应;(2)保护血管内皮;(3)抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移;(4)增加斑块的稳定性[38]。

心脏预后预防评价(the heart outco m es preventi o n eva l u ation,HOPE)及欧洲培哚普利治疗稳定性冠状动脉疾病降低心脏事件研究(European trial on reducti o n of car d iac even ts w ith peri n dopril in stable coronary ar tery disease,E UROPA)等大型、前瞻性、随机、双盲研究将ACE I及ARB的可喜作用展现在人们面前,引起了近年来的研究热潮,并且从很大程度上改变了临床对心脑血管疾病的治疗观念[15,46]。

人们对抗氧化药物的研究开展已久,其种类繁多且广泛存在于日常食物及保健药物中。近年来随着氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)作用的明确,抗氧化剂在抑制AS方面的作用也逐渐被人们重视,其中代表药物为丙丁酚(普罗布考)。

根据大量的动物实验和临床研究结果,丙丁酚抗动脉粥样硬化的药理机制主要表现在以下3个方面。

1)丙丁酚强大的抗氧化作用,这是基础和根本,而我们已经知道,氧化是动脉粥样硬化形成的)关键?环节;2)丙丁酚影响到动脉粥样硬化形成过程的诸多细胞因子的基因表达;3)丙丁酚促进胆固醇逆转运,降低血浆胆固醇的作用,也在某种程度上抑制了动脉粥样硬化的形成[47]。

目前主要的抗AS药物疗效肯定且方案多样。但

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AS是一个慢性的病理过程,与年龄、性别、吸烟、高血压、血脂、血糖代谢异常等危险因素相关。对于动脉粥样硬化,还需早期针对各危险因素,改善生活习惯,配合药物进行防治。

相信随着临床与基础研究的不断进步,防治AS 的方法会进一步出现,我们终将消除动脉粥样硬化对人类健康的巨大威胁。

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(收稿日期:2010 07 02)

编辑 陈瑞芳

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