制药工艺笔记

第一章绪论

一、化学制药工艺研究内容：

⑴化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法

⑵化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务

⑶中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。

⑷“三废”防治。

二、化学合成药物生产工艺的研究可分为实验室工艺研究和中试放大研究两个阶段。

中试放大实验是确定生产工艺最后一个环节。

所得数据可知道生产车间设计、施工安装、“三废”处理、中间体监制、制定各步骤质量要求和工艺操作。

三、新药研究与开发的主要内容：

1.创制新颖的化学结构类型的新化学实体（突破性新药研究发展）。

2.模仿性新药创制。

3.已知药物的化学结构修饰以及单一对映体和异构体的研究和发展（延伸性研究发展）。

四、现代制药工业的基本特点：

1.高度的科学性、技术性。

2.生产分工细致、质量要求严格。

3.生产技术复杂、品种多、剂型多。

4.生产的比例性、连续性。

5.高投入、高产出、高效益。

五、原料生产根据药物来源和生产技术的性质不同分为天然药物（包括中草药有效成分提取）、化学合成制药、微生物发酵制药及生化和现代生物制药几大类。

六、化学制药的发展

1．第一代制剂为一般常规制剂。生产以手工为主，质量以定性评价为主。

2．第二代制剂为一般缓释长效制剂。定量与定性相结合的方法。

3．第三代为控释制剂。制剂满足物理化学指标、生物学指标。

4．第四代为靶向制剂。

第二章药物制备工艺路线的设计和选择

全合成：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法。

半合成：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法。

药物工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。

药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。

一、理想的药物工艺路线：

⑴化学合成途径简易，即原辅料转化为药物的路线要简短。

⑵需要的原辅材料少而易得，量足，价格低廉。

⑶中间体易纯化，质量可控，可连续操作。

⑷可在易于制备的条件下制备，安全无毒。

⑸设备条件要求不苛刻。

⑹三废少，易于治理。

⑺操作简便，成本最低，纯化易于达到药用标准。

⑻收率最佳，成本最低，经济效益最好。

二、进行药物生产工艺路线的设计和选择：

⑴必须首先对该药物或结构类似的化合物进行国内外文献资料的调查研究和论证。

⑵然后优化一条或多条技术先进、操作条件切实可行、设备条件容易解决和原辅料有可靠来源的技术路线。

⑶最后写出文献综述报告和生产研究方案，作为大规模工业生产的基础。

第一节药物制备工艺路线设计的你合成分析方法

逆合成法：从药物本身出发，一步步倒推出合成此药物的各种合成路线和起始原料，也就是我们通常所说的逆合成法。

一、转化的类型

1.有机药物分子由碳骨架和官能团两部分组成。

2.目标分子碳骨架的转化包括分拆、联接和重排三种类型。

3.官能团的转化存在变换、引入和消除。

二、逆合成转化的一般顺序：

1.有目标分子结构和反应性决定逆合成顺序。

⑴首先对目标分子结构充分认识。

⑵目标分子拆分过程应首先分拆对称部分，然后分拆分子中不稳定部分或影响分子反应性及选择性的部

分。

傅克反应——酰化反应在苯环上引入酰基。

2.从合成角度考虑合成转化顺序。

⑴一般碳杂键易于合成，在拆分过程中处于优先考虑的地位。

⑵但有时碳碳键可是反应简化，也可考虑。

3.从合成反应优化合成转化顺序。

第二节药物制备工艺路线设计常用方法

药物工艺路线设计的方法主要有：类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法。

二、类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。

三、倒推法（追溯求源法）——从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地追溯。

四、模拟类推法——对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。（故也称文献归纳法）

第三节药物工艺路线的选择

一、药物制备工艺路线的考察、选择

1.化学反应的选择

平顶型——易于控制

尖顶型

2.合成步骤和总收率

直线型装配方式

汇聚型装配方式——一般多选汇聚型，此类型收率较高。

3.

基本要求是价廉易得，利用率高。

第三章药物工艺路线反应条件研究

各种化学反应的发生和发展的过程即物质变化的过程，它是由反应的内因和外因共同决定的。

内因主要指参与反应的分子中原子的结合状态、键的性质、立体构型和构象、功能基的活性、各种原子和功能基之间的相互影响及其物理性质等，它们都是设计和选择合成路线的理论依据。

外因主要指反应时的配料比、温度、溶剂、pH值、压强、反应时间、反应终点控制、产品后处理和设备状况等。

药物生产工艺研究的七个重大研究：

1.配料比与反应物浓度

参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。

2.溶剂

化学反应的介质、溶剂化作用。

3.催化

酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。

4.能量供给

化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。

5.反应时间及反应终点的监控

适时的控制反应终点，可使获得的生成物纯度高、收率高。

6.后处理

蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。

7.产品的纯化和检验

化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。

第二节反应物浓度与配料比

简单反应：

基本反应：凡是反应物在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。

非基元反应：凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。

一、化学反应过程

可分为简单反应和复杂反应。

1.简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。

2.复杂反应：由两个或两个以上基元反应构成的化学反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。

质量作用定律：当温度不变时，瞬间反应速度与直接参与反应物质瞬间浓度的乘积成正比。

1.单分子反应

简单反应： 2.双分子反应

3.零级反应：反应速度恒定，速度与浓度无关，仅受其他因素那个影响。

复杂反应：

1.可逆反应：正方向的反应和逆方向的反应是同时进行的，质量作用定律同样适用。

特点：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间发生变化。

［平衡不是反应特征］

K平衡=产物的浓度乘积/反应物的浓度乘积

2.平行反应：又称竞争反应，是一种复杂反应，即在同一个反应物系统中同时进行着几种不同的化学反应，生成不同的产物。

通常增加反应物的浓度，可以加快反应速度。同时副反应的速度也加快。应该选择最适合的反应条件。

二、反应配料比（理解的基础上记忆）

1.对于可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加配料比），或从反应系统中不断出去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。

2.当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应该是收率较高，同时又能节约原料（既降低单耗）的配料比。

3.当参与主、副反应的反应物不尽相同时，可利用这一差异，增加某一反应物用量，加强反应物的竞争能力。

4.当反应中如有一反应物不稳定，则需要加强其用量，以保证其有足够的量参与主反应。

5.为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应物的配料比宜小于理论量，是反应进行到一定程度后停下来。

6.当实验一个新反应时，主辅料的摩尔比最好从1.0:1.2，反应物浓度10%开始进行反应条件的探索，再根据实验的实际情况加以调整。

第三章药物工艺路线反应条件研究

第二节加料反应

一、反应物的加入顺序

二、加料时间

第三节溶剂的选择和溶剂化效应

1.溶剂可以帮助反应散热或传热，并使分子均匀分布，增加分子均匀分布，增加分子间碰撞接触机会，加速反应进行。

2.溶剂可以加速反应速度、方向、深度和产物构型。

3.溶剂还可以对产物进行有效分离、精制及重结晶等。

一、溶剂的分类

一般分为质子性溶剂和非质子性溶剂两大类。

质子性溶剂有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-氟化锑（HF-SbF3）、氟磺酸-三氟化锑、三氟酸以及氨或胺类化合物等。

非质子性溶剂可分为：

①醚类乙醚、四氢呋喃、二氧六环等

②卤代烃氯甲烷、氯仿、二氟乙烷、四氧化碳等

③芳香族的苯类苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯等

④酰胺类二甲基酰胺（DMF）、N-甲基吡咯酮（NMP）、二甲基乙酰胺（DMAA）

⑤酮类丙酮及丁酮等

⑥硝基烷类硝基甲烷、硝基乙烷

⑦其他有机溶剂类吡啶、乙腈、喹啉、二甲基亚砜等

二、溶剂对反应速度、方向、产品构型的影响以及溶剂极性对互变异构平衡的影响。

1.溶剂对反应速度的影响。

有机反应按其反应机理可分为以游离基型反应和离子型反应。

例如：碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应。

2.溶剂对反应方向的影响

甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。

例如：苯酚与乙酰氯进行傅克反应

3.溶剂对产品构型的影响

4.溶剂极性对互变异构体平衡的影响

溶剂极性的不同影响了化合物酮型-烯醇型互变异构体系中两种构型式的含量，因而也影响产物收率等。

三、制备工艺中一般避免使用第一类溶剂，控制使用第二类溶剂。

第一类溶剂为有毒，对环境有毒害，并且有不可接受的毒性。应用第三类溶剂代替。

第二类溶剂因为致癌作用，应用其它溶剂代替。

四、重结晶溶剂的选择

1.成品和中间体的精制方法多种多样，液体常用蒸馏、减压蒸馏和精馏，固体用重结晶和柱分离等，其中以重结晶最为常用。

理想的精制用溶剂应是：室温下中间体、成品仅微溶，而在该溶剂的沸点时却相当易溶。该溶剂还应对杂质有良好的溶解性。

重结晶溶剂的选择的经验规则是“相似相溶”。

2.还应考虑结晶状态和大小。

3.注意形成溶剂化合物的问题。

4.选择溶剂时，尚应该注意避免有毒害的溶剂用于重结晶。

第四节反应温度和压力

一、反应温度：（根据大量实验归纳总结出一个近似规则，称为范特霍夫规则。即反应每升高10摄氏度，反应速度大约增加1~2倍。）

温度对反应速度有很大影响。温度是增加反应速度最有决定意义的因素，提高反应温度可以缩短反应时间。应当指出温度对化学反应速度影响是各异的。

第一种类型：反应速度随着温度的升高而相应加速，它们之间是指数关系，这类化学反应最为常见。

第二种类型：有爆炸极限的化学反应，这类反应开始时温度对反应也有较小影响，当温度升高到一定数值时，反应速率突然高速上升。

第三种类型：酶或催化的反应，由于酶在高温时会受到破坏，而催化剂吸附量在高温时随着温度的升高而下降，因而，它们的反应速度在达到一定温度以后，再升高温度速率反而下降。

第四类反应为反常反应型，升高温度降低反应速度，这类反应并不常见。

二、反应压力

压力对反应的影响：

1.反应物是气体，在反应过程中体积缩小，加压有利于反应的完成。

2.反应物之一是气体，该气体在反应时必须溶于溶剂中或吸...

3.反应在液相中进行，所需的反应温度超过了反应物的沸点时加压有助于反应。

第五节催化剂

定义：

1.催化剂(定义)：是一种在化学反应体系中能够改变化学反应速度，而其本身在反应前后化学性质并无变化的物质，工业上称为触媒。

2.催化剂的特点：改变反应速率（可提高可减慢）

一、固体催化剂的性质组成

催化剂可分为均相催化剂和非均相催化剂两类，后者又称为固体催化剂。

催化剂的物理性质包括比表面、孔度、孔直径、粒子大小、机械强度、导热性质、热容量以及在反应过程中的稳定性等。

二、催化剂的作用机理

1.催化剂能使反应的活化能降低，加快反应速度。

2.催化剂的选择性。

三、催化剂的活性及其影响因素

催化剂的活性就是指催化剂的催化能力，是评价催化剂好坏的重要指标。工业上常用单位时间内单位重量（或单位比表面积）的催化剂在指定条件下催化生成的产品量来表示。

影响催化剂活性的因素：

1.温度

2.助催化剂（或促进剂）

3.载体（担体）

4.毒化剂

四、酸碱催化剂

酸催化条件：用酸作催化剂，反应物中必须有一个带有剩余负电荷、容易接受质子的原子（O、N）或基团，现实结合成一个中间的络合物，并进一步反应，或诱发产生正碳离子或其他元素的正原子或活化分子，最后得到产品。

五、相转移催化

1.相转移催化剂是使一种反应物由一相转移到另一相中参加反应的物质，它促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于次溶剂的离子形试剂两者之间发生反应，此类反应统称为相转移催化反应。

2.采用相转移催化的优点：

避免使用无水的或极性非质子溶剂；

反应条件温和，避免高温和低温操作；

缩短反应时间；

提高选择性和收率；

方法简单，后处理方便；

价格低廉。

3.相转移催化剂分类

4.影响相转移催化反应的主要因素：

搅拌和搅拌速率；

溶剂。

第六节中间体和药物质量监控

一、反应时间与反应终点控制

反应时间主要取决于那个过程化学变化的完成情况，或者说反应是否已达到终点。

控制反应终点，主要是控制反应的终点，测定反应系统中是否有未反应的原料（或试剂），或其残存、是否达到一定的限度。一般可用简易快速的化学或物理方法测定反应终点，如显色、沉淀、酸碱度、薄层色谱、气象色谱、纸色谱等方法。

二、原料、中间体的质量控制（P66）

三、产品的后处理和质量监控

1.产品的后处理直接关系到药物的质量。

2.药物必须符合产品的质量标准。

第四章制药工艺的优化

（工艺优化的意义）

第一节试验设计基础

按指标的多少可分为单因素研究和多因素研究。

（因素即影响反应的条件）

试验设计基础知识：三要素和三原则

一、试验设计的三要素（受试对象、处理因素、和实验效应）

1)受试对象是处理因素作用的客体。可以是活体动物、标本或样品、病人或正常人。

基本条件：代表性、敏感性、特异性、稳定性。

2)处理因素：因素-----影响实验效果的条件

因素：在实验研究中，对试验指标产生影响的各种原因都成为因素。

水平：因素变化的各种状态称为水平。

二、原料、中间体的质量控制（p66）

三、产品的后处理和质量监控

1.产物的后处理直接关系到药物的质量。

2.药物必须符合产品的质量标准。

第四章制药工艺的优化

（工艺优化的意义？）

按指标的多少可分为单因素研究和多因素研究

（因素：即影响反应的条件）

一、试验设计的三要素

受试对象、处理因素、实验效应

1.受试对象是处理因素作用的客体。可以是活体动物、标本或样品、病人或正常人。

基本条件：代表性、敏感性、特异性、稳定性。

2.处理因素：

因素：在实验研究中，对试验指标产生影响的各种原因都称为因素。

水平：因素变化的各种状态称为水平。

被试因素（处理因素）是试验中的主要因素，根据研究目的的决定要施加或要观察，能作用于受试对象，能引起直接或间接效应的因素。

非处理因素：与被试因素同时出现，也能使受试对象产生效应的因素。或称区组因素、混杂因素。试验中需控制或消除。

工艺优化的意义：

运用数理统计的方法，合理的安排实验设计方案，首先要求实验中获得的数据最准确、重复性好，其次正确的分析数据，以最少的试验次数，最少的人力、物力、财力以及最短时间达到优化生产工艺方案的目的。