呼出气一氧化氮测定(FeNO)在支气管哮喘管理中的应用
呼出气一氧化氮测定（FeNO）在哮喘诊断和治疗中的应用
刘玮魏葆琳
天津中医药大学第二附属医院天津市300150 Fractional Concentration of Exhaled NO 【FeNO】in the
diagnosis and treatment of asthma
LIU WEI；WEI BAO LIN ；The Second Affiliated Hospital of Tianjin Traditional Chinese Medicine University
摘要：慢性气道炎症是哮喘的病理基础，寻找简单有效的气道炎症标记物对于哮喘的诊断和治疗具有重要意义。呼出气一氧化氮（FeNO）测定可以直接反应气道炎症及气道高反应性、预测激素反应性、指导调整激素用量等，且该技术具有操作简单，无创，快速，重复性好等特点，因此在哮喘的诊断和治疗方面具有重要价值。但是FeNO测定具有一定的局限性，其临床应用价值至今仍存在争议。关键字：哮喘；呼出一氧化氮测定；嗜酸性粒细胞；气道炎症Abstract:The pathologic foundation of asthma is chronic airway inflammation.Finding a remarkable inflammation mark is important to the diagnosis and treatment for it.In this respect,FeNO plays a significant role in recent years by quickly and directly reflecting the details of airway-inflammation and hyperactivity as well as calculating the responsiveness and doses of steroid,which is simple,noninvasive and repeatable.But there are some disputes for kinds of limitations。
参与：天津市中医药管理局中西医结合科研课题
课题名称：基于FeNO变化的补肺颗粒干预哮喘缓解期作用研究
申请单位：天津中医药大学第二附属医院
项目编号：11054
Keywrds:asthma；FeNO；eosinophile granulocyte；airway inflammation 支气管哮喘（简称哮喘）是一种慢性气道炎症疾病。快速、准确地监测气道炎症对于哮喘的诊断和治疗具有重要意义。但是目前临床常用的检查手段当中，除支气管激发试验外，其余均不能直接反应气道炎症状况。而支气管激发试验操作复杂且具有一定的风险性，因此其临床应用存在局限性。研究证实呼出气一氧化氮检测（FeNO）可以直接反应气道炎症、预测吸入糖皮质激素（ICS）反应性及指导激素的升降级治疗（滴定激素剂量）等，且具有无创、操作简单、重复性好、敏感性高等特点，因此是对传统哮喘检查方法的一个重要补充。
1NO的合成
NO为无色、无味气体，性质活泼，参与多项生命活动，是一种具有高度活性的调节分子。人体内NO的合成由一氧化氮合酶（NOS）调控，该酶从功能上分为结构型（cNOS）和诱导型（iNOS）两类。前者主要分布于血管内皮细胞、神经组织和血小板中；后者主要分布于气道上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等，是免疫系统的组成部分。生理条件下，大多数组织中iNOS并不表达，而炎症状态时被激活而产生大量NO。因此，NO浓度在一定程度上可以作为判定炎症反应的指标。研究证实，iNOS对于哮喘患者呼出气中NO浓度的升高起决定作用。
2 FeNO的测定原理及方法
NO在体内浓度较低，半衰期短且极易被氧化，因此直接测定
NO浓度有一定的困难【1】。FeNO技术采用光化学法，有效地克服了这一难题，使得快速、精确测定呼出气中NO浓度成为现实。主要原理为：NO与臭氧（O3）反应，生成激发态二氧化氮（NO2），后者在返回基态的过程中释放能量并以光子形式发射，依据光电倍增管检测光子发射速度即可推测NO含量。其结果可精确到0.1ppb。研究显示我国哮喘患者FeNO临界值为36.5ppb【2】。
呼气流速是影响测定结果的最主要因素。呼出气中NO浓度会随气体流速的不同而发生变化。因此在测定过程中要注意保持呼气流速恒定，一般控制在50ml/s，吹气时间>6s±10%，测定三次取平均值。需要注意的是，某些气道检查（如重复肺活量测定）可能会使FeNO值升高【3】，因此若有必要对患者进行多项气道检查时，应首先进行FeNO测定。
3FeNO与哮喘
3.1FeNO与气道高反应性
气道高反应性是所有哮喘患者的共同病理特征。生理条件下，少量NO可以松弛气道平滑肌、对抗气道高反应性【4】；而哮喘状态下，iNOS 活性大大增强，局部NO大量产生。NO在内毒素和细胞浆的刺激下，氧化形成具有较大毒性的过氧化亚硝酸盐，从而具备了细胞毒特性。当哮喘患者接触变应原后，NO即对气道上皮细胞产生细胞毒作用，造成上皮细胞脱落、功能变性甚至死亡，从而加重炎症程度，诱发气道高反应性。Tkowski【5】证实哮喘患者呼出气NO浓度与外周血、痰液、肺泡灌洗液或支气管内膜中嗜酸性粒细胞计数呈明显正相关，并
与气道高反应性程度、支气管痉挛严重程度相关。可见，NO可在气道内发挥双重作用，如何调节其生成是哮喘治疗中亟待解决的问题。
3.2FeNO与气道炎症
介导哮喘患者气道炎症的主要炎性细胞为嗜酸性粒细胞，其计数及活性与哮喘的严重程度密切相关。炎症过程主要表现为嗜酸性粒细胞的凋亡下调。患者气道内嗜酸性粒细胞大量聚集，细胞内iNOS活性增强，其表达被炎症活动产生的白介素、内皮素激活，使NO合成与释放增加。同时，产生的NO又反向促进嗜酸性粒细胞的趋化并抑制其凋亡。提示NO具有促进、放大、介导嗜酸性粒细胞炎症的作用【6】。Barkman【7】指出FeNO与PD20FEV1呈负相关，FEV1越低代表气道反应性越高，提示气道炎症越严重；此外有研究显示抗炎治疗后哮喘患者FeNO值下降，而炎症加重时再次升高【8】。因此说FeNO为反应气道炎症的敏感指标。
3.3FeNO与哮喘的诊断
大量研究证实，哮喘患者FeNO值明显高于正常受试者。在哮喘诊断方面，FeNO测定与症状、体征分析，气道反应性检查等手段相比，其敏感性和特异性较高。有研究显示以FeNO=20ppb为界值诊断哮喘的敏感性和特异性为88%及79%；联合FeNO>33ppb及FEV1<80%预计值，其敏感性和特异性更可高达94%及93%【9】。郑永华【10】等人发现，哮喘急性发作期FeNO平均值为（34.12±3.28）ppb，明显高于缓解期组的（23.36±2.80）ppb以及正常对照组的（11.41±2.34）ppb。
3.3.1FeNO预测哮喘的复发
Zacharasiewicz【11】等指出，当FeNO>22ppb时，提示有复发的可能；若FeNO>49 ppb，则表示已经复发。提示FeNO是预测哮喘复发的较可靠指标。
3.3.2FeNO用于哮喘的鉴别诊断
与患有其他呼吸系统疾病（如COPD）者相比，哮喘患者FeNO显著升高【12】。Hahn【13】认为，如果患者存在呼吸系统症状，但FeNO<35ppb，提示可能不是嗜酸性粒细胞性哮喘，应注意与中性粒细胞性哮喘、鼻窦炎、胃-食管反流、声带功能不全等相鉴别。
3.3.3相关争议
任旭斌【14】等人发现，一些激发试验阳性患者，其FeNO <36.5ppb；相反，个别阴性患者FeNO>36.5ppb。造成这种现象的原因较为复杂。首先，FeNO受到来自患者自身（鼻炎、呼吸道感染等）与周围环境多方面因素的影响，不同个体之间缺乏一定的可比性；另外，就同一个体而言，由于FeNO处于动态变化中，单次测定临床意义较小。因此，FeNO的动态监测对于哮喘的诊断也许更具价值。此外，无论是国际还是国内，FeNO正常参考值尚未统一，这也给临床诊断带来了困难。
3.4FeNO与哮喘的治疗
3.4.1 FeNO用于预测激素治疗反应性
糖皮质激素是哮喘首选用药。研究证实，FeNO可以指导ICS的开始或撤离，并预测口服激素的反应性。与嗜酸性粒细胞类似，FeNO也是
激素治疗的“快速反应性”指标。但是，相比大剂量的激素方能使嗜酸性粒细胞数减少而言，轻度哮喘患者使用小剂量激素后，FeNO即可表现为明显的激素相关性下降。提示FeNO对激素治疗更为敏感。研究显示，FeNO较高者（>47ppb）对激素治疗的敏感性较FENO较低者更高。使用激素后，前者肺功能及气道高反应性均有较大程度的改善【15】。需要注意的是，如果激素治疗后FeNO无明显降低，则需考虑是否存在激素抵抗。
但是Shaw【16】等人提出，至少50%的患者使用大剂量ICS后，痰中嗜酸性粒细胞很快消失而FeNO仍处于较高水平，故临床应用时不可单纯依据FeNO推测激素反应性。另外，多种生理病理因素（肥胖，焦虑，鼻炎，胃食管返流症等）均可影响激素治疗的敏感性，因此FeNO预测激素反应性切不可绝对而论。
3.4.2 FeNO用于调整激素剂量
Smith【17】等以FeNO>36ppb为临界值调整ICS剂量，发现在不影响哮喘控制的情况下，借助FeNO测定可显著降低ICS的维持剂量。提示依据FeNO调整激素剂量，无论在用量还是症状控制方面均有一定优势。
然而，De Jongste【18】等指出，依据FeNO测定制订激素剂量，其疗效并不比依据症状及诱导痰嗜酸性粒细胞显著。这主要与各研究所采用的FeNO临界值不同有关。一般来说临界值越低，需要的ICS剂量就越高。可见，制定标准的FeNO临界值对哮喘的临床诊断与治疗都是至关重要的。
4总结
综上所述，FeNO在哮喘的诊断和治疗方面发挥着重要作用。现阶段针对FeNO所进行的研究均以提高临床疗效为目的，但很多研究并不能得到令人满意的结果，这也许提示我们，提高疗效并不是FeNO技术的真正意义所在，它的主要优势在于揭示与症状及肺功能指标不符的气道炎症、区分炎症表型、预测抗炎疗效等方面。目前，对于FeNO技术仍存在诸多争议及未阐明之处，如FeNO与除嗜酸性粒细胞之外的其他炎性细胞之间的直接关系，以及年龄、种族【19】等因素对FeNO的影响等，且参考值范围尚未统一，因此还需进行深入研究，使该技术更加合理有效地应用于临床。
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作者介绍：刘玮，女，1987.9.29，天津市中医药大学第二附属医院呼吸科，研究生魏葆琳：主任医师硕士研究生导师
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参与：天津市中医药管理局中西医结合科研课题
课题名称：基于FeNO变化的补肺颗粒干预哮喘缓解期作用研究
申请单位：天津中医药大学第二附属医院项目编号：11054