新型减肥药利莫那班的研究进展

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新型减肥药利莫那班的研究进展

马‘微１’２，付丽３，王海波１，代汉慧４，王秀君４，唐英章４’

１．东宁出入境检验检疫局（黑龙江东宁１５７２００）；２．中国农业大学（北京１０００８３）；

３．郑州牧业工程高等学校（河南郑州４５００１１）；４．中国检验捡疫科学研究院（北京１００１２３）摘要利莫那班是一种大麻素１型受体（ＣＢｌ）拮抗剂，能明显降低食欲、减轻体重，近年来常用于治疗肥胖症。本文简要介绍了利莫那班的物理化学性质、合成、减肥作用机制以及不良反应，详细阐述了利莫那班检测技术的研究进展。

关键词：大麻素受体；桔抗荆；利莫那班；减肥药；合成；不艮反应

中图分类号：１１９７７文献标识码：Ａ文章编号：１００６—２８８２（２０１０）０１—０１９一０３

ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＡｎｔｉ—ｏｂｅｓｉｔｙＡｇｅｎｔ：Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ

ＭａＷｅｉ，ｅｔａｌ

１．ＤｏｎｇｎｉｎｇＥｎｔｒｙ—ＥｘｉｓｔＩｎｓｐｅｃｔｉｏｎａｎｄＱｕａｒａｎｔｉｎｅＢｕｒｅａｕ（ＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇＤｏｎｇｎｉｎｇ１５７２００）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｔｈａｄｂｅｅｎｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｒｉｍｏｎａｂａｎｔ，ａｎｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＣＢｌ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｈａｓｔｈｅａｂｉｌｉｔｙｔｏｒｅｄｕｃｅｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔｓｉｇｎｉｔｉｅａｎｆｌｙａｎｄｈａｓｂｅｅｎｐｅｒｍｉｔｔｅｄｔＯｅｎｔｅｒｍａｒｋｅｔｆｏｒｏｂｅｓｉｔｙｔｈｅｒａｐｙｒｅｃｅｎｔｌｙ．Ｔｈｅｐａｐｅｒｓｉｍｐｌｙｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｐｈｙｓｉｃａｌａｎｄｃｈｅｍｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｗｅｉｇｈｔ—ｌｏｓｓｍｅｃｈａｎｉｓｍ

ａｎｄａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｒｉｍｏｎａｂａｎｔ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ，ｐａｒｔｉｃｕｌａｌ－ｌｙｄｉｓｃｕｓｓｅｄｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｉｔｓｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｅｎｄｏｅａｎｎａｂｉｎｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ａａｎｔａｇｏｎｉｓｔ；Ｒｉｍｏａａｂａｎｔ；Ａｎｔｉ—ｏｂｅｓｉｔｙａｇｅｎｔｓ；Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ；Ａｄｖｅｒｓｅｅｆｆｅｃｔｓ

随着人民生活水平的提高，肥胖已成为影响生命质量和增加各国财政负担的全球性公共卫生问题。在世界所有地区、所有年龄组、无论是男性还是女性，肥胖症正以每５年翻一番的惊人速度增长，与艾滋病、吸毒、酗酒并列为世界性四大医学社会问题。因此，世界各国正加紧研发新型减肥药物。

利莫那班（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ，ＳＲｌ４１７１６），商品名Ａｃｏｍｐｌｉａ，是法国Ｓａｎｏｆｉ—Ａｖｅｍｉｓ公司研发的首个用于肥胖症治疗的大麻素１型受体（ＣＢｌ）拮抗剂，２００６年７月首次在英国上市，目前已被４０多个国家批准，在２０多个国家上市。能显著地降低体重、缩小腰围，减少心血管疾病等危险因素，而且还可以改善血脂和胰岛素抵抗以及代谢综合征等ｕ＇２Ｊ，利莫那班目前属于最有前景的减肥药物之一。Ｄａｔａｍｏｎｉｔｏｒ预测，到２０１２年，利莫那班的销售额可达到８１２９亿美元∞ｏ。本文就其近年研究进展作一综述。

１利奠那班的理化性质

利莫那班化学名为５一（４～氯苯基）一１一（２，４一二氯苯基）一４一甲基一Ｎ一（哌啶一１一基）一１Ｈ一吡唑一３一甲酰胺ＨＪ，分子式为Ｃ２２Ｈ２ｌＣ１３Ｎ４０，ＣＡＳ编号是１６８２７３－０６—１，类白色至白色结晶粉末，易溶于甲醇，熔点为２３０。Ｃ～２４０ｃＣ。结构式如图１所示。

图１利莫那班的结构式

Ｆｉｇ１．Ｔｈｅｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｆｒｉｍｏｎａｂａｎｔ

２利莫那班的合成

现今，对于利莫那班合成方面的研究已成为最热门的领域。ＤｕｔｔａＡＫ等早在１９９５年报道了溴代对氯苯丙酮和乙酰乙酸乙酯碱性缩合得到３一甲基一２一乙酰基一４一对氯苯基一４一氧代丁酸乙酯，然后与２，４一二氯苯胺重氮盐在强碱条件下环合得到关键中间体５一（４一氯苯基）一１一（２，

基金项目：国家科技支撑计划农业领域课题基金资助项目（Ｎ０２００６ＢＡＤ２７８０２）万方数据

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４一二氯苯基）一４一甲基吡唑一３一羧酸，再与Ｎ一氨基哌啶酰胺化得利奠那班，总收率１２．１％，但产物需柱色谱纯化，不适合放大生产ｂＪ。

近些年，国内的各大研究院所正在加紧此方向的研究。吴火华等人报道了利莫那班合成主要涉及两个重要中间体，一个是４一（４一氯苯基）一３一甲基一２，４一二氧代丁酸乙酯；另一个是５一（４一氯苯基）一ｌ一（２，４一二氯苯基）一４一甲基吡唑一３一羧酸。在氮气保护下，以对氯苯丙酮与草酸二乙酯作用为起始，然后经过一系列的化学反应最终合成利莫那班Ｍｊ。夏红雪等人报道了以４一氯苯丙酮为原料，优化合成方法得利莫那班。在实验过程中采用正己烷萃取，有效的将合成第一个中间体和剩余的反应物分离，既可回收反应物提高收率，又可以纯化中间体。在合成第二个中间体的过程中用乙酸做溶剂，乙酰氯微催化剂，大大缩短了反应时间，使反应更彻底，从丽提高了收率。“。王玮等人２００９年报道了利用对氯苯丙酮经硅烷化成烯醇硅醚，与草酸单酰氯单乙酯缩合得ｄ，１一二酮酸酯，成腙、环合、水解、酰胺化并成盐得盐酸利莫那班，且目标产物化学结构经ＭＳ，１ＨＮＭＲ及元素分析确证，总产率达３４．２％，适用于工业化生产¨Ｊ。

３利奠那班的减肥作用机制

３．１大麻素受体

目前明确克隆到的大麻素受体共２种：ｃＢ。与ｃＢ：，其分布与生理功能各不相同。ＣＢ，广泛分布全身各个系统，激活后产生多种生理效应。ＣＢ：主要分布于免疫系统，主要效应是调节免疫功能等。研究表明，内源性ｃＢ。受体系统与食欲调节及肥胖密切相关。ＣＢ。受体被认为具有促进食欲作用，并且是瘦索所调节的食欲调节环路中的重要成分之一。３．２利莫那班是大麻素受体（ＣＢ。）的拮抗剂

利莫那班对ＣＢ，受体的亲和力是ＣＢ：的１０００倍以上。体外和体内功能实验研究则显示，利莫那班能有效拮抗大麻素受体激动剂和内源性受体配体的药理效应。ＣＢ。受体激动剂和内源性配体能够浓度依赖性的引起大鼠输精管收缩，利莫那班则能浓度依赖性地使这种收缩反应平行右移，显示出其竞争性拮抗效应；利莫那班还能明显逆转ＣＢ。受体激动剂对ｃＡＭＰ生成的抑制作用；ＣＢ。受体激动剂能够使大鼠产生“爆米花”效应和滚桶效应，并降低大鼠体温，利奠那班则能拮抗这些效应一ｏ。

３．３利奠那班的减肥作用机制

利莫那班作为特异性ＣＢ。拮抗剂，分别通过作用于中枢和外周ＣＢ．受体两条途径实现其减肥效应。利莫那班的减肥效应可以分为两个阶段：在药物治疗初期，体重的减轻源于药物拈抗中枢部位ＣＢ，受体所产生的明显的食欲抑制、摄食减少。之后机体对药物的耐受性产生，食欲抑制效应减弱甚至消失。随后出现的长时间的体重减轻效应来源

于药物的外周作用机制，即利莫那班通过作用于胃肠道、脂肪细胞、骨骼肌和肝脏上的ＣＢ。受体调节体内能量代谢ｕ…。两种机制相辅相成，最终实现减轻体重的效应【ｌ”。４利奠那班控制心血管代谢危险因素

研究表明内源性大麻素（ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ，ＥＣ）系统密切参与体重调节、糖脂代谢调节及维持能量平衡，该系统的过度活跃会促进心血管代谢危险的发生，而降低该系统的过度活化可以改善多种心血管代谢危险因素。

利莫那班是通过选择性阻断ＥＣ系统中的大麻素一１（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ一１，ＣＢｌ）受体而起作用的。ＤｅｓｐｒｅｓＪＰ报道了６６００多例患者参加了利莫那班在减肥作用研究，评估了利莫那班对多种心血管代谢危险因素包括腹型肥胖、ＨＤＬ—Ｃ、ＴＧ、血压和糖化血红蟹自的影响。研究过程均为随机、双盲、安慰剂对照、固定剂量的多中心研究。该项研究的有效终点是治疗后的体重下降及维持情况、代谢综合征和其中的各个组分（腰围、血压、血脂紊乱和胰岛素敏感性），对相关的心血管代谢危险因素也进行了评价。摄入利莫那班高剂量组中达到ＡＴＰⅢ的代谢综合征标准的患者比例显著降低，带来其它心血管代谢危险因素的改善，包括在２型糖尿病患者，脂质谱的改善以及代谢综合征患病率的下降¨“。

５利莫那班的检测技术

发展至今，ＧＳ—ＭＳ分析在技术上已相当成熟，仅需几微克样品就能成功的分析出混合物中的上百个乃至更多的样品组分，并且既可以对未知物定性，还可以对痕量组分定量，这些优势使得它广泛的应用于药物、环境化学、食品、农药、石油、化工、毒物学等众多领域。王宇晓等２００７年报道了利莫纳班的电子轰击质谱裂解行为，对利莫纳班的裂解途径进行了指认。ＥＳＩ正离子检测，离子源喷射电压：４１８ｋＶ；ＥＳＩ负离子检测，离子源喷射电压：３１５ｋＶ；毛细管温度：２７５。Ｃ；毛细管电压：１５Ｖ；鞘气：氮气，流速：４５ａｒｂ；碰撞气：氦气；检测方式：１—２级全扫描质谱，二级质谱中ＭＳ／ＭＳ碰撞能量在３５％～１２０％范围；注射泵直接进样，溶液流速５ｔｘＬ／ｍｉｎ。ＥＩ的检测条件：７０ｅＶ，收集电流４０ｔ＾Ａ；离子源温度：２０００（：：；进样杆温度室温保持０．５ｒａｉｎ，升温速率２５０。Ｃ／ｒａｉｎ，升到４００。Ｃ保持２ｍｉｎ。用全氟三丁基作内标对ＥＩ作单点锁定矫正精确质量¨“。

从２０世纪９０年代开始，随着ＥＳＩ和ＡＰＣＩ电离技术的运用，较为成功地解决了液相色谱和质谱之间的接口难题，液质联用技术在世界范围内出现了飞速的发展，成为现在使用最广泛的检测确证技术。Ｓｔａｎｉｓｌａｓ等２００８年报道了利用ＬＣ—ＭＳ／ＭＳ法检测人的血浆和头发中利莫那班含量。在实验中以ＡＭ一２５１为内标物，血样５０止，头发样品１０ｒａｇ用二乙醚萃取，色谱柱为ＨｙＰｕｒｉｔｙＣ１８柱（ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌ，５ｔｘｍ，１５０ｍｍ×２．１ｍｍ），流动相为２ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＣＯＯＨ（ｐＨ３．８）缓冲溶液／乙腈（２０：８０，ｖ／Ｖ），流速为３００卜Ｌ／ｍｉｎ，终止时间为５ｍｉｎ，ＥＳＩ电

万方数据

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喷雾电离源，正离子模式。样品的定性采用全扫描监测模式，利用质谱图与保留时间定性。对利莫那班选择离子ｍ／ｚ４６３．１，对ＡＭ一２５１内标选择ｍ／ｚ５５５．１。样品的定量采用选择二级离子模式单点校准定量，定量离子反应分别为利莫那班（ｍ／ｚ３８０．９）和内标物（ｍ／ｚ４７２．８），对于血浆，２．５到１０００．０ｎｇ／ｍＬ的浓度范围内具有良好的线性关系；对于头发，在２．５到１０００．０ｐｇ／ｍｇ的浓度范围内具有良好的线性关系，准确度和精密度都在８５～１１５％内，个别的偏离标准１５％。血浆样品的稳定性研究标明，除了在一２０ｑＣ的三周保存期内，浓度有３０％的降低，利莫那班在整个实验过程中是稳定的。这个方法的优点是样品用量少，过程简单快速，高回收率，分析时间短，线性范围广ｕ引。

ＭｅｌｉｓｓａＭｃＣｕＵｏｃｈ等２００８年报道了利用ＬＣ—ＥＳＩ—ＭＳ／ＭＳ法检测人和小鼠血浆中的利莫那班含量。在实验中以ＡＭ一２５１为内标物，０．１％ＨＣ００Ｈ和９９．９％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２０（５０：５０，ｖ／ｖ）。色谱柱为ＷａｔｅｒｓＹＭＣＴＭＰｒｏＣ４柱，流速为０．２００ｍｌ／ｍｉｎ，进样量为２０止，终止时间为１０分钟。样品的定量采用选择二级离子模式单点校准定量，定量离子反应分别为利莫那班（ｍ／ｚ４６３一ｒｎ／ｚ３６３），内标物（ｍ／ｚ５５５一ｍＴｚ４５５）。在５．００～１０００ｎｇ／ｍｌ的浓度范围内具有良好的线性关系，检测限（ＬＯＤ）和定量限（ＬＬＯＱ）分别为１．０９和３．６２ｎｇ／ｍｌ［４１。

６利莫那班的不良反应

尽管利莫那班治疗减肥的效果显著，但近些年来所报道的不良反应也不容忽视。在ＲＩＯ—Ｅｕｒｏｐｅ中，以５ｍｇ和２０ｍｇ的剂量服用利莫那班的人比安慰剂对照组频繁出现恶心呕吐（５．１％，１２．９％和４．３％）、腹泻（分别为６．Ｏ％，７．２％和３．０％）、头晕（分别为７．０％，８．７％和４．９％）、精神错乱（分别为２．３％，３．７％和３．０％）。这些现象也同样出现在ＲＩＯ—Ｌｉｐｉｄｓ的研究中¨５’１６１。

Ｃｈｒｌｓｔｅｎｓｅｎ等对４项随机对照研究的综合分析表明，利莫那班可增加精神方面的严重不良反应，即抑郁和焦虑［１”。２００７年６月２９１３，赛诺菲一安万特（Ｓａｎｏｆｉ—Ａｖｅｎｔｉｓ）公司宣布撤消利莫那班在美国的新药上市申请（ｎｅｗｄｒｕｇａｐｐＵ—ｃａｔｉｏｎ）。６月初，ＦＤＡ内分泌和代谢药物咨询委员会的１４名委员一致反对批准利莫那班，原因是在服用利莫那班的患者中出现了癫痫发作、抑郁、焦虑、失眠、攻击性和自杀倾向等神经和精神方面的副作用ｕ８。。

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收稿日期：２００９—１１—１１

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