乐伐替尼杂质

中文名称：乐伐替尼

英文名称：Lenvatinib

CAS：417716-92-8

CAS号: 417716-92-8

分子式: C21H19ClN4O4

分子量: 426.85

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二、生物学特性

1、药物作用机制

E7080 (Lenvatinib)是一种多靶点抑制剂，作用于VEGFR2(KDR)/VEGFR3(Flt-4)最有效，IC50为4 nM/5.2，对VEGFR1/Flt-1作用效果稍弱，作用于VEGFR2/3比作用于FGFR1，PDGFRα/β选择性高10倍左右。Phase ⅢKDR(VEGFR2) Flt-1(VEGFR1) Flt-4(VEGFR3) FGFR1

4 nM 22 nM 5.2 nM 46 nM PDGFRα51 nM PDGFRβ39 nM E7080有效抑制血管生成，也显著抑制VEGF/KDR和SCF/KIT信号通路。根据体外受体酪氨酸和丝/苏氨酸激酶实验, E7080抑制Flt-1, KDR, 和Flt-4 时，IC50分别为22, 4.0 和5.2 nM。除了这些激酶, E7080也抑制FGFR1和PDGFR 酪氨酸激酶，作用于FGFR1, PDGFRα和PDGFRβ时，IC50分别为46, 51和100 nM。E7080 分别作用于由VEGF和VEGF-C刺激的HUVECs，有效抑制VEGFR2和VEGFR3

磷酸化，IC50分别为0.83 nM和0.36 nM。[2] 最新研究显示用1 μM 和10 μM E7080 处理，通过抑制FGFR和PDGFR信号通路，而明显抑制细胞迁移和入侵。

E7080按30和100 mg/kg剂量口服给药处理H146 移植瘤模型，抑制H146肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按100 mg/kg剂量时导致肿瘤衰退。而且, E7080按100 mg/kg剂量处理，比VEGF抗体和Imatinib处理，更加降低微脉管密度。

E7080 治疗难治性实体肿瘤淋巴瘤目前处于一期临床试验阶段。

E7080是口服有效的多靶点激酶抑制剂。

3、临床治疗

分化型甲状腺癌（乳头状、滤泡状）目前国内外诊疗指南表明：一线均采用甲状腺全切或近全切+放射性碘131治疗+甲状腺激素抑制治疗方案。

E7080的临床也是用于碘131抵抗的分化型甲状腺癌，为二、三线用药。2009年美国ATA 诊疗指南已列入索拉非尼和舒尼替尼作为难治性用药。

三、注册情况

1、国内注册：以“lenvatinib”、“E7080”、“兰伐替尼”、“乐伐替尼”检索CDE，尚未见到受理。

2、EMA、FDA和日本厚生省均未批准。

四、临床研究情况

其中一项II期试验（NCT01529112）入组了135例二线治疗失败的非小细胞肺癌患者。Lenvatinib组与安慰剂组应答率分别为10.1%、2.2%，疾病控制率分别为42.7%、19.6%，中位PFS分别为20.9周、7.9周，OS分别为38.4周、24.1周。Lenvatinib是作为三线药物用于无药可治的患者，III期如果能够复制这一结果，有望构筑化疗、EGFR靶向疗法之后的新防线。

五、媒体公布研究结果

1、ASCO2014会议

根据一项后期临床试验，一种名为lenvatinib（兰伐替尼）的新口服药治疗一类抵抗标准放疗的甲状腺癌看来很有希望。

“根据所获结果，我们充满信心。兰伐替尼终将成为抵抗放射性碘甲状腺癌的一种标准治疗药，”研究被告第一作者、法国巴黎第十一大学肿瘤学教授Martin Schlumberger博士预言。

卫材公司，兰伐替尼的制造商为这项研究提供支持。研究结果预计在在芝加哥召开的美国临床肿瘤学会年会6月2日议程中报告。在会议上提交的研究报告一般被看作是初步的，最终会在一份同行评审期刊发表。

在美国每年估计有6万个甲状腺癌新病例被确诊。这项研究涉及甲状腺癌中最常见的亚型称为“分化型甲状腺癌”。这类肿瘤通常可用的药物和放疗联合举行治疗，但是有5％至15％患者放射治疗抵抗。

另一种新药，sorafenib（索拉非尼）已获准用于治疗分化型甲状腺癌。该药目前正被研究，兰伐替尼与之以类似的方式发挥作用。

2、卫材（Eisai）结果

近日公布了实验性抗癌药物lenvatinib（E7080）III期SELECT研究的数据。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，调查了口服lenvatinib（24mg）治疗放射性碘131抵抗的分化型甲状腺癌(RR-DTC)的疗效，主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总缓解率（ORR），总生存期（OS）和安全性。

数据表明，与安慰剂组相比，lenvatinib治疗组无进展生存期（PFS）显著延长（18.3个月vs 3.6个月，p＜0.0001），达到了研究的主要终点。目前，该研究的总生存期（OS）数据尚未获得。相关数据已提交至美国临床肿瘤学会（ASCO）第50届年会。

Lenvatinib是一种口服多受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体的激酶活性。

六、专利情况

卫材申请Lenvatinib及盐类标记物的PCT专利。其他专利尚未检索。

附件1：Study List:

Study 1:

NCT Number: NCT01321554

Title: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial of Lenvatinib (E7080) in 131I-Refractory Differentiated Thyroid Cancer

Recruitment: Active, not recruiting

Study Results: No Results Available

Conditions: Thyroid Cancer

Interventions: Drug: lenvatinib 24 mg administered orally, once a day|Drug: Placebo 24mg administered orally, once a day

Sponsor/Collaborators: Eisai Inc.

Gender: Both

Age Groups: Adult|Senior

Phases: Phase 3

Enrollment: 392

Funded Bys: Industry

Study Types: Interventional

Study Designs: Allocation: Randomized|Endpoint Classification: Safety/Efficacy Study|Intervention Model: Parallel Assignment|Primary Purpose: Treatment|Masking: Double Blind (Subject, Caregiver, Investigator, Outcomes Assessor)

Other IDs: E7080-G000-303

First Received: March 10, 2011

Start Date: May 2011

Completion Date: March 2015

Last Updated: April 18, 2014

Last Verified: April 2014

Acronym:

Results First Received: No Study Results Posted

Primary Completion Date: January 2015

Outcome Measures: To compare the Progression-free Survival (PFS) of subjects with 131IRefractory differentiated thyroid cancer (DTC) with radiographic