一种二元放疗靶向治癌的新技术_中子俘获疗法_NCT_与医院中子照射器_IHNI_

一种二元放疗靶向治癌的新技术

中子俘获疗法(NCT)与医院中子照射器(IHNI)周永茂

中国工程院院士,中核集团中国中原对外工程有限公司,北京100191

关键词中子俘获疗法掺硼药物医院中子照射器照射束辐射剂量

中子俘获疗法已成为当前对抗癌症的一项新选择,而且正在迈向治癌的一种例行疗法。面临的难题,首先就是掺硼化合物,目前已进入第三代开发阶段,也就是要对特定的肿瘤取得治疗功效上的突破。再之,乃是中子源装置。老研究堆不具备临床医疗的亲和性!,一般又达退役年龄,难以成为推广例行治疗的基础设施。

中国开发成功以微型研究堆为基础的专为中子俘获疗法设计的医院中子照射器,可安装在医院内,由医生自行掌握,具备2条中子束,可供浅部与深部肿瘤的照射治疗,为中子俘获疗法实现例行治疗,提供了一种安全、简便、廉价与实用的治疗装置。

1NCT的原理与特性

继1932年发现中子(n),1934年公布了同位素10B 具有异常高的热中子(n th,其能量<0.1eV)俘获能力。这个核反应可表示为:

B+10n th?11B*73Li+42He+2.79M eV(6.1%)

Li+42He+2.31M eV(93.9%)

L i+ +0.48M eV

核反应形成的不稳定瞬态复合原子核115B*,即行裂变为两个反应产物,即反冲的7Li离子与运动的4He原子核( 粒子)。两者在同一根轴线上向反方向移动,所释放的联合平均动能约2.31M eV,而在人体组织内的联合射程约为12~13m。1936年美国生物物理学家G.L.L ocher首次提出了硼中子俘获疗法(BNCT)的原理[1]。他假设了硼能选择性地浓集于一种肿瘤内,然后用热中子照射它,就能造成一种较高的辐射剂量施于这块肿瘤,而其邻近的正常组织因不含硼而免遭辐射伤害。这个概念性论述成为其后BN CT临床实践的根本依据。现行的癌症治疗,包括外科手术、放射治疗、化学治疗、免疫治疗、基因治疗等各有其特色与适应症,相对而言BNCT在原理上更具有特色:

首先,就是NCT的二元特性。它由两种成分合成,一为掺硼药物,另一为中子束。单独而言,两者对机体既无医治作用,也不构成损害。掺硼药物是一种稳定无毒的化合物,照射中子束的能量范围对人体的电离辐射剂量可予忽略。按照药物在体内运动规律,医生可选择一个最佳时间间隔,即患部与正常组织中硼药的浓度比值达到最大差分时,随即用中子束照射,产生核反应,取得最高的治疗功效。此外,在照射治疗过程中,医生可抽取药物浓度与照射通量的实时讯息,及时调节照射参数来修正后续照射程序,使处方剂量得以确切履行,常规单元放疗无法做到这一点。

再者,在于NCT的靶向特性。掺硼药物,可顺从诸如血脑屏障那样的生理功能,制成水溶性掺硼化合物,输入体内被排斥于正常脑组织并进入肿瘤而体现靶向治疗的性质;为适应肿瘤组织迅速扩展的新陈代谢需要养分补偿,可制成诸如氨基酸基的掺硼药物,输入体内被某种肿瘤大量摄取而很少进入正常循环的细胞组织,展示它的靶向性;近来的研究,利用肿瘤细胞上皮生长因子受体相关的膜,制成专门的脂质单克隆抗体,把大量的硼靶向微观地带进肿瘤细胞。N CT的药物靶向特性得益于化疗长期研究的成就。但NCT的靶向药物,只有在准直的中子照射下,才呈现治癌的药性!,即使错靶也不会错伤正常组织。

其三,精细的治疗尺度。在常规治疗中,外科手术一般肿瘤容积切除边缘裕量为厘米级,即使微创外科,仅为毫米级。重离子疗法,其布拉格峯聚焦的剂量深度在组织内约2.5~3.0cm。相比之下,BNCT的核反应作用范围则局限于微米级水平。

其四,BNCT的高传能线密度(L ET)特性。X射线、射线等常规放疗均属低L ET性质,即它作用在机体上的相对生物效应(RBE)较低,破坏性有限。硼原子

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核与热中子俘获核反应的生成物与7Li 则属于高R BE 的高LET 的辐射,即机体细胞一般难以修复并重生。粒子、质子、与碳离子对机体作用的比较见图1

。

图1 粒子照射的物理特性与相对生物效应比较图

其五,与癌细胞特性无关的特性。癌症难治,一定程度上在于对癌细胞的特性还掌握不透。例如一种快速扩展的肿瘤往往不再依赖血液中氧的供应,在某些区域会接受比正常组织更少的氧的供养。这种乏氧肿瘤

变成更具有抗常规低LET 的射线,电子束等放疗的效应,使治疗失效。又如肿瘤一般包含着活跃的分裂细胞,以及存活的但不分裂的静息细胞。常规放疗与化疗仅对分裂细胞起有效的杀灭作用,对占大比例的静息细胞并不敏感,成为治疗后肿瘤复发的一种隐患。基于高LET 能量在微观容积内沉积原理的NCT 治疗,无论何种癌细胞,无论某种癌症中有多少不同种群以及它们各不相同的特性,都躲不过彻底消灭的命运。就此而论,NCT 为最终根治癌症构划出了一幅光明的前景。

2NCT 的临床实践

人类首次BN CT 临床试治,是由美国神经外科医师W.H.Sweet 等人于1951年开创的。半个世纪以来,各国核工程学界、药物学界、临床医学界、与辐射剂量学界对脑胶质瘤、皮肤黑素瘤、头与颈部复发性肿瘤与转移性肝癌等约800名患者作了BN CT I 、II 阶段的临床试治。还在更广泛的范围内,开展了恶性脊髓肿瘤、复发性乳腺癌、未分化的甲状腺癌、骨肉瘤、间皮瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、扩散性或多发性胸膜瘤、非小细胞肺瘤、以及前列腺癌与宫颈癌等临床前的细胞培养盘、小动物实验,并配以高精度三维治疗计划软件的模拟计算,论证了BNCT 的治疗可行性。此外,还应用BNCT 原理,开展了非癌症治疗的中子俘获滑膜切除术(BNCS)的研究[2],经试管培养照射实验,发现发炎关节的滑膜中呈现极高的硼浓度,为未来不开刀、价格低、无痛苦、可在门诊治疗人类风湿性关节炎提供一种利民便

民的新疗法。美国麻省医学院正开发一种CD 3的抗体,即掺硼核苷,使人体T 细胞含有足够高的硼浓度,以钝化至少90%渗进移植心脏内的T 细胞,使心脏移植者不能发生因实质排异所致的进行性血管阻塞作用的死亡[3]。这种非治疗性的应用,一旦开发成功必将对中子俘获基本原理在调节人体免疫学的研究领域创建功勋。在人类的生物医学世纪 21世纪内,NCT 将日益展示其无量的科学价值。迄今,尽管癌症在各种病死排位上不断升高,但各国政府并未像对待传染病(如霍乱)、流行病(如艾滋病)、以及突发病(如SARS)那样拨专款予以救助与防治;尽管BNCT 尚无条件能随机性地在相关医院进行特定癌症的治疗,但BNCT 终究在近代临床

医疗史上留下几笔不可磨灭的浓重墨迹。

(1)创造脑胶质细胞瘤多型体(GBM)患者的存活冠军GBM 是颅内中枢神经系统胶质支持组织的一种恶性肿瘤,发病后一般存活期平均4~8个月。这种癌症极端地抵抗于现行的外科手术、化疗、放疗、免疫疗法、基因疗法及它们可能的组合,治疗效果极差。美国诊断为GBM 患者,在治疗后5年存活率仅百分之几。日本在20世纪70年代初,采用改进的掺硼药物BSH,经外科手术切除基体肿瘤后,用MU ITR 研究堆的热中子束照射,治愈一名已侵入大脑皮层区的重度G BM 50岁患者[4]。治疗后者恢复正常生活质量,70岁时还考取了一张卡车驾驶执照,并存活20年以上无复发证据,破世界该病的治疗存活期记录(仅有10名患者存活达10年)。

(2)开创转移性肝癌自体移植的治疗范例

21世纪初意大利对一名无法手术由结肠癌转移到肝脏二叶达14处结节的男性中年患者,施行自体肝脏

的离体移植BNCT 治疗,离体肝脏于6h 内植回患者体内。7个月后癌变指标全部阴性,转移节结完全消失,二年后螺旋CT 检查无任何复发证据[5]

,开创了BNCT 自体移植治疗肝癌的奇迹。

(3)复发性腮腺癌的无创愈合

头部与颈部的癌症往往是既抗放疗,又抗化疗,而施行外科手术就要把包括周围的正常组织一定宽度内予以切除,使其功能构造遭受严重损害。日本在吸取BNCT 治疗黑素瘤成功经验上,采用BPA 与BSH 两种掺硼药物的联合施输。近年来,对一名复发性腮腺癌老年女性患者,进行三次BNCT 试治照射。半年后,患部的痛感、出血、渗液得以消退,口腔、面额、皮肤功能恢复正常[6]

,达到常规疗法难以或无法取得的治疗效果。

这些首创性的成功范例,虽然是在对病患选择性基础上,而不是随机意义上的临床成就。但也足以展现

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BNCT确是一种没有全身毒性、对肿瘤具有正面响应,并保护正常组织不受辐射损害的潜在有效治癌的新疗法。

3NCT的开发症结

艰难的BN CT实施紧随着精湛的BNCT理论,已渡过了漫长的73个开发年头。但BN CT迈向例行疗法的突破征程上仍有重重障碍需要逾越,症结所在可归纳为三个方面。

(1)掺硼药物在对肿瘤的特异性与功能性上亟待提高与改进

自20世纪50年代起掺硼药物经历三代的开发历程。第1代药物,在早期失败的临床试治中,曾采用了硼酸及其某些衍生物。这类药物的肿瘤选择性差、在肿瘤中滞留时间短,而且在肿瘤对正常组织的硼浓度比值很低[7,8]。第2代药物的性能有了较大改进,其毒性很低,在动物肿瘤中滞留的时间较长,而且在肿瘤与正常(脑)组织,以及肿瘤与血液中的浓度比值均>1。

第2代药物广用于迄今的临床研究与试治。由美国FDA认可的主要有两种,一种是基于芳香基的硼酸,定名BPA[9];另一种为多面体硼烷阴离子,定名BSH[10]。这类药物尚不能满足BNCT对药物的基本要求:?低的全身毒性与低的正常组织摄取浓度。肿瘤对正常(脑)组织以及肿瘤对血液中硼浓度比值> (3~4)%1。&每个肿瘤细胞中要含10B原子核109个,或每g肿瘤含~20g10B。?在照射治疗时,药物要迅速地从血液与正常组织中排除掉,同时能稳定地滞留在肿瘤中。因而试治效果并不明显,尤其对人脑GBM,鉴于肿瘤细胞向正常组织强烈的渗透性、肿瘤细胞组织学上的复杂性、及其细胞构成的异质性,这类药物更不能适应,必需寻求新的药物加以对付。

近期研究的第3代药物[11],主要是由一群稳定的硼簇,通过一种水解稳定的键联结到一种靶向肿瘤的低分子量生物分子或单克隆抗体加以构成。这些药物靶向上皮生长因子受体(EG FR)及其变异等型体(EGFRX III),这种受体在胶质瘤以及头颈部的鳞状细胞癌中往往具有过度表达性质,允许大量的硼进入肿瘤组织。而其最终靶体首先瞄准肿瘤细胞核及其DNA,因一旦硼被浓集于核内或核的附近,则赖以产生致死效果的硼量,就可大大降低。诚然,线粒体、溶酶体、内浆网状质、以及高尔基氏体等均为潜在的亚细胞靶体。两亲性化合物是第3代药物又一种追求特性。亲水性便于掺硼药剂的全身施输,又服从血脑屏障现象,使正常脑拒绝摄取;而亲脂性则便于部分药物跨越血脑屏障而到达正常脑中生长的癌细胞,并且在脑与肿瘤中加以扩散。因而两亲化合物具有亲水、亲脂两性间的一种适当平衡,并提供肿瘤对正常组织间优良的差分硼浓度,增强了肿瘤的特异性。掺硼药物的分子量也是第3代药物的一个重要因素,因为它决定了药物在肿瘤和脑中的扩散速率。第3代药物的临床应用还存在着重大挑战,例如美国G ong Wu等人所研制的高分子量EG FR靶向单克隆抗体[12],尽管在小动物实验中已建立其疗法功效,但药物有效传输到脑内仍是大难题,即便用循环加强传输(CED)方式在脑内直接施输。其次这块肿瘤到那块肿瘤,在EGFR表达上存在变量,即使同一块肿瘤内,EG FR的表达也不相同。再之,药物必需既靶向野型受体(+)还要靶向变异型受体(-),才能凑效。

(2)BNCT的辐射剂量测定学

迄今,BNCT在脑瘤临床试治中出现肿瘤复发,以及水肿、辐射坏死等弊病,都反映了BNCT临床治疗的辐射剂量尚未精确掌控。BN CT的治疗剂量主要是由肿瘤中的10B浓度,准直于肿瘤容积的中子通量,以及照射时间三者加以确定。照射通量与照射时间的实时精确测定不存在困难,但肿瘤中的10B浓度,临床上,一般采用抽取血样,从测得的血硼浓度,查找对应的脑瘤中硼浓度时间曲线加以间接推定,或使用BPA药物的治疗中,可用18F BPA+PET,根据放射示踪影像加以宏观地推定。从这些推定的肿瘤硼浓度数据,输入到高深的计算机编程的治疗计划软件推算出BNCT的治疗辐射剂量。尽管治疗计划软件已经编著得相当完美,计算时间也能满足临床医师的诊治要求,但实时肿瘤辐射剂量还是模糊的。举一例予以说明,近年来,由美国麻省理工学院(M IT)的NCT研究组开展了一项国际BNCT辐射剂量交流[13],参加的有7个国家8个临床研究中心。他们把各个参与的临床研究中心使用治疗计划所计算的单个剂量成分与M IT的实测作了比较,相互间的差别从4%~370%。对采用BPA药物的各个临床研究中心,关于脑的最大剂量,其相同的名义技术规格书均为10Gy(W)下,实测的值,以U S BNL中心假定为1,美国哈佛-麻省联合中心为1.32,芬兰的V TT中心为1.43,荷兰的JRC中心为1.49,瑞典的STudSwik中心为1.74,差别过于明显。终究,BNCT的剂量测定学是建筑在单个癌细胞的基础上,要能精确估价癌细胞上的辐射剂量尚待科技的进步与艰韧的付出。

(3)作为疗法另一元成分的中子源装置

一般,BN CT中子源可提供两种照射中子束。一种是热中子束,中子的平均能量<0.1eV,可供细胞培养

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盘和小动物照射实验,还能用作人体浅部肿瘤的临床照射。另一种是超热中子束,中子的能域为0.1eV~10 keV,用作组织深部患处的临床试治。迄今,所有的BNCT临床前研究与临床试验成果都是利用核反应堆中子源取得的,都是通过改造已建成的核研究性反应堆,增设BN CT照射装置,就地进行治疗照射。核反应堆不仅提供了照射通量足够高,性能优良的热中子束照射装置,进行了大量的BNCT研究与试治,还建立了更先进的超热中子装置。例如美国M ITR研究堆内设置的裂变转换束(FCB),在病人位置空气中的超热中子通量,用16~8cm直径的圆形光圈时,达到(3.2~4.6)( 109n/(cm2#s)。在所述光圈范围内所测量出的比吸收剂量均为常数,而且都小于由超热中子在组织内造成的固有本底2.8(10-12RBE Gy#cm2/n值。用这个FCB 装置所获得的剂量分布已接近BNCT理论的最优值[14]。因而,核反应堆对BNCT是功不可没的。

几十年来,在研究性核反应堆上从事BN CT,渐渐暴露了实在不是一种医疗的友好环境![15]。几乎所有大中型研究性核反应堆都坐落在国家核研中心内,核研中心都选址于远离城市的偏僻地区,医师护士带着病人需长途跋涉前来施诊。核研中心及其核反应堆都有森严的实体保卫,高墙上的铁丝网,带枪携警犬的门卫,给人一种威慑感。再之,一般核研中心并不具备病人急救设施与医疗会诊知库。同时,也难于实施最近研究成功的药物直接施输入动物脑内的CED方法,这种方法需神经外科与药物专业团队,并且配设专门流体渗透泵的特殊操作,不可能在核反应堆环境下顺利实施。目前, BNCT所用的核反应堆的功率一般从100~45000kW,这些大中型研究堆都是核技术综合应用的照射工具。它要人工生产放射性同位素、要作材料和核燃料的辐照研究、进行单晶硅中子嬗变生产、中子活化分析与中子照相等应用,BN CT临床治疗需听命于反应堆的计划安排,定日、定时、限量进行,而且费用昂贵。许久以来,要求创设能建在医院内的BN CT中子源呼声日益高涨,各国为此尝试种种可能途径,其中主要的有三种,即BNCT专用核反应堆、加速器基的中子源(ABNS)、以及252C f源。

用加速器作BN CT的开发已近30年,它是一个较适宜的选项,但就临床应用而言,迄今,它的技术尚未完全成熟,尤其是产生大额中子的靶材选择与靶件的冷却技术,以及中子束装置的活化问题。此外作为医院内使用的A BNS建造价格以及运行成本仍需详细评估。

正在研制中的ABN S主要包括开发历史最久的英国伯明翰大学的直角BOA型装置、阿根廷原子能研究所的串列静电四极T ESQ型装置、日本京都大学研究堆研究所的质子徊旋PCA型装置、以及比利时离子束应用公司的Dynamitron IBA型装置等。

252C f自发裂变中子源,它可提供极为紧凑的BN CT 装置。因其同位素半衰期仅有2.6年,装置要作频繁的换源操作,这是核装置运行安全所禁忌的。此外,装置的源装量约需1g数量,这种战略物资既难以获取又极其昂贵,因而缺乏实用价值。

至于BNCT的核反应堆,它的使用安全性,运行稳定性与可靠性、以及丰富的临床经验,雄辩地验证了它是BNCT迄今不可或缺的一种中子源,也是挪向医院使用最现实的一种中子源。它的不足与弊病有足够的技术可予改进与弥补,国际原子能机构(IAEA)对这个议题已在2001年发表了全面论述的专集[16]:它首先肯定创建新型BNCT专用堆的意义,认为相比于改造现行设施,它则能坐落到有治疗需求的大型居民中心区的医院附近,而且从患者治疗考虑,使其从就诊开始就能享受到最高水平的护理与舒适度!。同时指出这类装置应当具备最优的设计与极高的效能。具体体现在低的堆功率并具有极端安全性;能引出足够中子通量的多个照射位置;要配备一条热中子束,用作试管细胞与小动物研究,也可用作浅部肿瘤的照射治疗;使用谱变换器概念,创设超热中子束,提供深部患处的有效治疗;配设一套血硼浓度探测的瞬发中子活化分析装置;还要设置微观硼分布的测量仪器;而且这种新型BN CT专用反应堆的造价,专家们估计约5~7百万欧元!。专集还强调从技术观点它的研制是完全可行的,应予关注的重要因素在于安装于医疗中心内的公众认同性!。不管多大复杂性,终究剩下的仅是意识问题与监管问题,一旦可设于医院内的中子源现实可行,必将迅速推进BN CT 症结的及早缓解,而随机性的BN CT临床试验就能更广泛、更经济、与更简捷地加以实施。IAEA的专集获得美国、日本、俄罗斯、芬兰、韩国、中国、中国台湾地区、意大利、阿根廷、与比利时等国家与地区BNCT核工程学界的积极响应,兴起了一个开发研制医院BN CT中子源的全球热潮。

4我国医院中子照射器(IHNI)的研制梗概

4.1研发背景

(1)新世纪感悟。人们期待的生物医学世纪终于来到了。科学技术应该腾出手来对待自身疾病与提高生

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活质量。中国60年来积累起来的坚实核科技功底,在专注电力能源的同时,也应向生物医学进军了。

(2)必需攻克癌症。我国每年癌症死亡人数已逾160万,占全国城乡居民总死亡数24%,居死亡原因之首。癌症造成的经济损失每年逾千亿元。核科技界也应责无旁贷地把攻克疑难癌症摆到首位。

(3)破解N CT开发瓶颈。在着力解决NCT医院内应用中子源的难题上,中国有着良好的应对技术基础。中国在20世纪80年代开发成功的微型中子源研究堆具备固有安全性、功率低、规模小、造价廉、并可无人照料运行,经适当改进,就可成为BN CT专用的新型核照射装置。

(4)民营资金的注入。改革开放深入发展,使部分民间资金瞄向国家暂时还顾不上的一些边缘学科或交叉学科性强、有长远收益、但投资额不大的为公众谋利的高科技项目,IHNI就成为利用民营资金的开发核项目。

在上述背景滋润孕育下,催生了我国的BNCT专用医院中子照射器!。

4.2IHNI的样机研制

(1)样机的功能。首座医院中子照射器是以治疗脑瘤为主要目标,定名为医院中子照射器I型机! (IHNI 1),适应开颅或不开颅患者的BNCT治疗。样机包括中子源装置、中子束装置、与医疗设施、以及独立的建筑物。样机建造旨在验证装置设计的合理性与总体布局的适应性。在项目定型后,可将其纳入医疗大厦的一项关联构筑物,也可是医疗中心园区内一座关联的独立设施。

(2)样机的规模。经北京天坛医院病房园区、核工业401医院园区、以及北京门头沟经济开发区等地的选址历程,最终由北京房山区政府批准,将IHNI 1样机定址于该区新镇街道北区、紧俟中国原子能科学研究院的围墙外东南侧,距核工业401医院约2km,距北京市中心约40km。样机园区占地1860m2,主建筑物占地477m2。总建筑面积1145m2,地下部分175m2,地上部分970m2。主建筑物高10.5m,长30m,宽18m,地下深4m。

(3)样机定型与产业化。目前IHN I 1的中子源装置与中子束装置所有物项均已安装完毕,核反应堆堆芯装料申请报告已提交国家核安全局审批。估计样机可在今年二季度内调试启动,投入运行。经医疗临床前的生物实验研究与人体仿真件的测试与辐射剂量计算评估,就可完成样机的定型设计。在I型产品接受医院、研究所、高等学校订购的同时,将展开主要适应头、颈部癌、肝癌、肺癌等专项治疗研究的产品型号,以及多种癌症应用的综合型号研制。在齐全型号设计后,可实现医院中子照射器上百台计数的产业化推广应用。

4.3IH NI 1的中子源装置

堆型我国微型中子源堆(M NSR)的改进型,即低浓一欠慢化堆芯,全自然循环排热,轻水冷却与慢化,金属铍全反射的水池内堆容器型。

堆芯直径240mm,高度240mm圆柱形一体化构件,由302根丰度12.5%5U烧结高密度的U O2芯块、Z r 4包壳的细棒元件,按同心圆排列组成。

反射件围绕堆芯的厚100mm,外径440mm,高246mm的金属铍环,直径350mm,高100mm的底铍盘,以及半径133mm的半圆片垒成总高可达100mm 的上部调节铍片,构成了中子全反射的高效堆芯。

控制棒一根位于堆芯中央的镉控制棒,用作开停堆、调节堆功率、与补偿运行的反应性消耗。另一根位于侧铍环内的镉吸收棒作为辅助停堆用。

中子过滤瓦件堆容器下筒节堆芯位置的左右两侧,分别设置挤水铝制瓦形件与石墨制瓦形件,作为中子从堆容器进入束装置的过渡部件,分别过滤堆内输向束装置的>1M eV的快中子,以及慢化超热中子。

堆容器直径0.6m,高6.1m,厚10mm的铝合金圆柱筒体,由上、下两节用长螺杆联结并密封。堆芯、反射件、控制棒、与过滤瓦件圴坐落在下筒节内,堆水水面是在堆芯顶面以上5m,堆水一方面把堆芯核裂变的热量通过铝容器壁导向大容积的池水,同时起到对堆芯发射中子与射线的足够人身辐射防护作用。

堆水池总容积达40m3的长方形堆水池,用铝板作重砼屏蔽体的池衬里,保证池水水质。池水水面与堆水同高,它把堆内热量通过屏蔽体和水面散热而外排。池水(与堆水)保证了堆厅人员的辐射安全。而水池屏蔽体结构把照射室、走廊、以及相关操作室的病人与医护人员的辐射严格控制于允许水平内。

中子源装置的主参数堆功率30kW,堆进口水温20~30),堆进出口水温差20)。冷态净堆后备反应性4.5mk。满功率日运行6h。堆芯炉装料平均使用循环期15~20年。

4.4IH NI 1的中子束装置(设计值)

IHN I 1环绕堆容器,引出二条照射中子束与一条测量束,可谓一堆三束,这在低功率核反应堆基的中子源装置上尚属首创。

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一条中子束装置。热中子能量<0.4eV。束出口光圈有10,12,14cm三档可调。出口光圈12cm时,空气中病人照射位置(沿束装置中央水平轴线上)的热中子通量达2(109n/(cm2#s)。热上中子(能量> 0.4eV),沾污比值即单位热通量的热上中子剂量率< 2.0(10-13Gy#cm2, 射线沾污比值即单位热通量的射线剂量率<1.0(10-13Gy#cm2,中子(平行于装置水平轴线)直射方向比例系数0.80。热中子束装置将入射的混谱反应堆中子,通过核级石墨砌块加以慢化成治疗所需的热能范围射出光圈到达患部。装置内各向散射的中子用周边石墨砌块反射回来,装置内设有由大到小的锥形束流准直器,准直器内腔留有空腔,引导中子形成向前方面的平行束流。堆容器直射出来的一次射线,用特种吸收材料金属铋块与铅块加以阻挡,准直器锥形筒体也由铋材压制成形,用作屏蔽装置内结构材料吸收热中子产生的二次射线。准直器出口处还设置掺6Li的聚乙稀鼻形光圈,用以消除准直患部以外的中子通量对人体其余部分的沾污性照射,即降低束流的半影效应到最小值。这条热中子束既可用作肿瘤细胞培养盘实验,试管内组织或血液的硼浓度分布实验,又可用作人脑或人体浅部肿瘤的BN CT临床试治。

一条超热中子束装置。中子能量大于0.4eV~10 keV范围。束光圈也有10,12,14cm三档可调。出口光圈12cm时,空气中病人照射位置(沿束流装置中央水平轴线上)的超热中子通量4.3(108n/(cm2#s)。快中子(能量>10keV)沾污比值,即单位超热中子通量的快中子剂量率<6.0(10-13G y#cm2, 射线沾污比值,即单位超热中子通量的射线剂量率<2(10-13 Gy#cm2,超热中子与热中子的通量比值>24.4,中子直射方向比例系数0.81。超热中子束装置将入射的混谱反应堆热上中子,用金属铝块与Al2O3陶瓷砌块分别把>1M eV与>10keV能域的中子过滤掉,留下治疗需求能域的中子束流通过准直器射出光圈到达患部,装置内各向散射的中子用周边上的含硼聚乙稀包套的石墨反射块,返回准直器内加以准直,同时可吸收掉不需要的热中子成分,提高超热束的治疗性能。来自堆内的一次射线,利用比重较高的铝材与Al2O3砌块同时加以衰减,结构材料热中子活化形成的二次同样由锥形铋准直器加以阻挡,准直器出口处同样加置掺6Li的聚乙稀鼻形光圈,消除热中子通量可能的半影效应,确保患者的治疗安全性。

样机所用的Al2O3过滤材料,主要取其费用较低之故,根据计算若改用较为昂贵的AlF3构成的FLU NTA L 专利材料,超热中子通量可提高到>8.0(108n/(cm2#s),可作为定型设计的一项选择。超热中子进入人体患部后可利用正常组织作为中子慢化剂,在2~4cm范围内把超热能慢化成热能,使其与患部硼原子核发生核俘获反应,达到治疗深部肿瘤的目的。超热中子因去掉热能成分,不会与正常组织(如头皮、脑壳)产生有损皮肤与血管的沾污辐射剂量,也不可能在慢化中与正常大脑中的氢与氮产生有害的质子剂量,因而用超热中子治疗脑瘤可实行不开颅的直接BNCT照射。

一条热中子测量束(能量<0.4eV)。束的出口孔径2cm,出口空气中最大热中子通量3(106n/(cm2#s),热上通量(能量>0.4eV)沾污比值<1(10-13Gy#cm2, 射线沾污比值<2(10-13Gy#cm2,直射方向性系数0.98。测量束将提供临床BN CT试治中的血硼浓度实时测量讯息,通过利用设置在测量室内的高纯锗谱仪系统瞬发中子活化分析加以实施。

4.5医疗布局

照射治疗室热中子与超热中子束的出口分别配设一间高2m,宽4m,长4.6m的治疗室。室内设置一张可多方位对准照射光圈定位的病人手术床,地面轨道上装有一道移动式束装置的屏蔽闸门。室内装有中子、射线监测与报警探测器,以及远程电视探头,监察病人的照射状态。

掺硼药物配制与施输室照射前配制处方药剂,并通过滴注施输于病人体内。

照射测量室制备金丝或金箔作病人患处中子通量的实时测量,制备热释光探测片,以作射线的剂量估价。

血硼浓度探测室照射前、中、与后作病人血硼浓度的实时测量,用以估量治疗辐射剂量。

预留手术室根据试治需求状况,可将现设在二层的会议室改装成消毒手术室。

医疗污物贮存间积存各类医治污物,定期送往市级卫生机构加以处置。

4.6编制M CDB治疗计划软件

参考了美国、日本等国外先进的BNCT治疗计划应用软件,自行编制了包括医学影像数据到蒙特卡洛输入数据转换的前处理程序,热中子剂量、快中子剂量、与光子剂量的剂量计算程序,以及最终剂量等高线、等值线提取的后处理程序的BNCT脑瘤蒙特卡洛剂量计算软件M CDB II。采用一种快速粒子经迹技术以及网络计数矩阵的应用,该软件的剂量计算结果,比通用的M C NP计算速度快2.7~3.5倍,MCDB II尚能适应临床试

Chinese J o ur nal of N atur e Vo l.31No.3

Invited Special Paper

治的精度与时间需求,进行平行的计算[17]。

5IHNI 1样机的特色与价值

IHNI 1样机研制与建造工程是在中国核工业集团公司关切、支持、与领导下,由中国中原对外工程有限公司、中国原子能科学研究院、北京应用物理与计算数学研究所、西北核技术研究所、以及北京凯佰特科技有限公司通力协作、分工承担实施的。通过大量的方案计算、1%1全尺寸装置的热工水力模拟实验、1%1堆芯与束主要部件的零功率物理实验、燃料元件的腐蚀模拟试验、以及瑞典Hammercap BNCT开发公司对样机装置进行独立验算,IHNI 1首次采用了国际先进的蒙特卡洛M CNP计算程序统一对堆芯、束装置、直到治疗患部作了中子通量分布以及中子与剂量分布计算,提高了计算的逼真度与精确度。即将建成并投入使用的IHNI 1样机具有如下特色与价值:

(1)具有亲用户安全特性的核医疗装置

国际原子能机构把美国TR IG A型堆、加拿大SL OW PO E 2堆与我国的M NSR堆并列评价为具有独特亲用户安全特色的低功率研究堆,!并指出这些堆的选址与包容要求仅需最少的限制,它们可建立在居民区中的常规建筑物内(要有进入的控制)![18]。IHNI 1的堆芯欠慢化度从M NSR氢与5U的原子比值240降低至180,更保证了堆芯系统的较大反应性负温度系数-0.1 mk/)(20~40))体现的固有安全特性。此外,堆芯采用高性能的UO2陶瓷芯块与锆包壳的核电高参数燃料元件应用于低参数堆芯,堆内伺服马达的控制棒驱动机构改为堆外步进电机传动,以及医疗装置与堆容器完全隔离等工程措施,杜绝了任何严重事故发生的可能,确保了IHNI长期医疗应用的病人、医务人员以及周围环境的核安全与辐射安全性。

(2)不受防核扩散条款制抑的低浓铀(LEU)堆芯

IHNI 1堆芯选用12.5%5U低浓核燃料,避免了获取高浓铀受国际防核扩散条款种种监管制抑,同时降低了堆芯的研制成本。值此国际上使用高浓铀堆芯的老研究堆已接近寿期准备退役之际,IHNI 1开发成功的LEU技术具有广泛的对高浓铀(HEU)燃料的廉价、实用替换与推广价值。同时,也为IHNI定型产品进入国际市场扫清了防核扩散监管的麻烦,因低于20%5U浓度的核燃料在国际上允许自由交易。

(3)符合IAEA对新建BNCT专用核反应堆中子源的基本论述

IHNI具有的运行功率偏离下的自稳固有安全特性,一堆三束,可作临床实时血硼浓度精确测量,既能作BNCT临床前基础研究、又能同时临床照射深部与浅部病患的二位病人,直至迄今耗资约4000万的直接研制成本,完全符合IAEA对BNCT新设计专用中子源堆的基本论述。

(4)无超医院条件需求的新型治癌核装置

凡配备诸如CT、M RI等诊断设施或具有类似刀、!刀、电子加速器等治疗设施的医院或医疗研究中心,均有条件添置IHN I。IHNI的治疗运行全由主治医师亲自掌控,毋需雇佣专职核工程师、电气电子工程师、或化学工程师。IHN I的维护一般可由医院技术人员自行承担。IHN I需要提供的电源、水源、与气源及其供应量均可由医院总供应站补给,不需重建与扩建。IHNI日常运行无污染性的废气、废水、与废物向外排放。运行所产生的医疗废物,包括微量的低放核废物均可贮存在建筑物内专设废物库内,定期运送到市内以及国家专门机构加以处理与处置。

医院中子照射器的原创性框架设计,已经于2006年10月4日获得了国家知识产权局颁发的发明专利授权证书[19]。

我国医院中子照射器样机的建成与使用,行将填补我国核科学技术研究在中子俘获疗法应用领域的空白,为我国追赶二元靶向放疗治癌新技术创建高科技的平台,并为我国挤身攻克疑难癌症的艰难竞争中灌注强劲的动力。

(2009年2月6日收到)

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W AN Tian feng

Professor,China Univers ity of Geoscien ces,Beijing100083,China A bstract Th e ear th quake pr ed iction is a w orldwide d ifficult prob lem.If wan t to solu e this problem,th e quatitative relationship a m ong earthquake indications,relative param eters of geoph ysical and geoch em ical ph en omena should be determined.Before th e s o lution of earthquake pr ediction,it is m ore im portant to enhance the earthquake preven t.It is necessary and feasible to make ear th quake early warn ing system on the seismic active ar eas.

Ke y w ord s earthquake,prediction,prevent,early warning sys tem

(责任编辑:方守狮)

(上接第131页)

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号:第286288号授权公告日:2006年10月4日,田力普,中华人民共和国国家知识产权局.A Ne w T e chn o log y on B in ary T ar ge tin g Rad iation Th e rap y o f Can ce r:Ne u tr on Cap tu re Th er ap y(NCT) an d theIn Ho sp ital Ne u tron Ir rad iator(I HNI)

Z HOU Yo ng m ao

M ember of Chinese Acad emy of Engineering,Chin a ZhongYu an En gin eering Corporation LTD of Chin a Nu clear Indu stry Group,Bei jin g100191,China

A bstract Neutron Capature Th er ap y is now a new option for tumor treatment and is b ecoming a routin e th er ap y for tum or treat ment.The dif ficulties for the developm ent of that firstly is the compoun d m ixed w ith Boron.At present,it h as enter ec the3rd de velopm en t ph ase,that is,th e b reak th rough on the treatment effec tiven ess for th e particular tumor.Second ly.It is th e difficulty with neutron resources d evice.Th e old researoh reactors have no affini ty of the clin ical treatm en t and most of th em have r eached the re tirement tim e.Th er efor e,it is hard to use the old reactors as the basic facility for the pr omotion of the r outine treatm en t.

Th e H ospital Neutron lrradiator specially des igned for the Neutr on C apture Therapy based on th e miniature r eactor w hich has been successfully ceveloped by C hina can be in stalled inside the h os pital an d operated directly by doctor s.Th e device has2n eutron beams f or the ir radiation treatment of th e s h allow and deep tumors.It has p rovided a saf e,simple and practical treatment oevice for the r eallz ation of th e r outine tr eatment of Neutron C apa ture Th er ap y.

Ke y w ords neutr on capture therapy,boranated comp ound,in h os pital neurron irr ad iator,ir radiation beam,r ad iation d ose

(责任编辑:方守狮)