瘦素在糖脂代谢中的调控作用

ISS N 100727626C N 1123870ΠQ

中国生物化学与分子生物学报

Chinese Journal of Biochemistry and M olecular Biology

2009年10月25(10):896～902

?综述?

瘦素在糖脂代谢中的调控作用

王春炅,　张　园,　管又飞,　杨吉春

3

(北京大学医学部基础医学院生理与病理生理学系,北京大学糖尿病中心,北京　100191)

摘要　瘦素(leptin )是OB 基因的编码产物,由脂肪细胞分泌,具有广泛的生理学功能.瘦素可通过

作用于中枢神经系统与外周组织等途径在糖脂代谢调控、能量代谢、生殖发育及免疫调节过程中起重要作用.不同剂量、不同作用时间,也可导致瘦素产生不同的生理学作用.近年来,随着肥胖及糖尿病在全球范围内成为流行病,瘦素在糖脂代谢中的调控作用引起了人们的广泛关注.现有的研究已发现,瘦素抵抗与胰岛素抵抗之间具有重要的关联性,揭示瘦素功能异常在肥胖诱发的糖脂代谢紊乱过程中起着重要的作用.本文将对瘦素在机体糖脂代谢中的调控作用进行综述和讨论.关键词　瘦素;糖尿病;瘦素抵抗;胰岛素抵抗中图分类号　Q51811

Leptin and the R egulation of C arbohydrate and Lipid Metabolism

W ANG Chun 2Jiong ,ZH ANG Y uan ,G UAN Y ou 2Fei ,Y ANGJi 2Chun

3

(Department o f Physiology and Pathophysiology ,Peking Univer sity Diabetes Center ,

Peking Univer sity School o f Basic Medical Sciences ,Beijing 100191,China )

Abstract The adipocyte 2derived horm one leptin is encoded by the obesity (OB )gene.In the past decade ,studies have shown that leptin plays im portant roles in the regulation of carbohydrate ,lipid and energy metabolism ,homeostasis ,sexual maturation and the functions of immune system by acting through both the central and periphery system.In obesity or diabetes ,the dysregulation of leptin functions contributes to the development and progression of obesity 2related diabetes as indicated by the crosstalk between leptin resistance and insulin resistance.In this review ,recent studies regarding the regulatory effects of leptin on carbohydrate and lipid metabolism will be discussed.K ey w ords leptin ;diabetes ;leptin resistance ;insulin resistance

收稿日期:2009205215;接受日期:2009206229国家自然科学基金(N o.30771030,30870995)资助

3

联系人　T el :010*********;E 2mail :yangj @https://www.360docs.net/doc/f116278145.html,

Received :M ay 15,2009;Accepted :June 29,2009

Supported by National Natural Science F oundation of China (N o.30771030and 30870995)

3

C orresponding author T el :010*********;E 2mail :yangj @https://www.360docs.net/doc/f116278145.html,

肥胖(obesity ,OB )正严重危害着人类身体健康,它能引发糖尿病、高血压、高血脂以及心脏病等,在世界范围内已成为最主要的致死因素之一.ob Πob 小鼠和db Πdb 小鼠为两种遗传上有缺陷的肥胖小鼠,均多吃、少动、肥胖,并最终发展为糖尿病.上世纪60和70年代,Jacks on 实验室C oleman 等对ob Πob 小

鼠与正常小鼠,ob Πob 小鼠与db Πdb 小鼠,db Πdb 小鼠和正常小鼠进行联体共生实验,观察到了以下现象:1)ob Πob 小鼠与正常小鼠相联,ob Πob 小鼠进食减少,体重减轻,正常小鼠无变化;2)db Πdb 小鼠与ob Πob 小鼠相联,ob Πob 小鼠进食减少,体重下降,db Πdb 小鼠无变化;3)db Πdb 小鼠与正常小鼠相联,db Πdb 小鼠无变化,正常小鼠饥饿死亡.C oleman 等据此提出假设:ob Πob 小鼠体内缺乏一种可以调节食欲和代谢的血源性因子,而db Πdb 小鼠体内很可能缺乏这种因

子的受体[1-3]

.在C oleman 的研究基础上,美国洛克

菲勒大学Friedfman 博士领导的科研小组于1994年利用定位克隆的方法在小鼠的第6号染色体发现了OB 基因,并克隆成功.随后,人和大鼠的OB 基因也被相继克隆,OB 基因的表达产物也被正式命名为瘦

素,意为“消瘦”,中文译为“瘦素”

(leptin )[4].在肥胖发生过程中,血清瘦素水平逐渐升高,高水平的瘦素能干扰正常的糖脂代谢功能.随着瘦素及其它脂肪

细胞因子的陆续发现,人们开始认识到脂肪组织也是一个巨大的内分泌腺体,其分泌大量的细胞因子广泛地参与了机体的各种生理过程.

1　瘦素及其受体基本结构

1.1　OB基因的结构

小鼠OB基因定位于第6号染色体,包括3个外显子和2个内含子.人类OB基因定位于第7号染色体,包括3个外显子和2个内含子.OB基因有高度的保守性,小鼠、大鼠和人的同源性达84%.obΠob小鼠则是因为OB基因编码区105位密码子发生点突变,使精氨酸密码子转变为终止密码子,致使小鼠缺乏有活性的瘦素,最终导致严重的肥胖发生. 1.2　瘦素的结构功能关系

瘦素在序列上与任何其他已知蛋白无同源性,核磁共振及晶体结构分析表明,其属于细胞因子(cytokine)超家族,具有典型的四螺旋索结构特征.晶体结构分析表明:瘦素包含4个反平行的左手α螺旋(A、B、C、D)和2个长的(AB、C D)、1个短的(BC)连接环,分两层盘曲成20A25A45A的圆盘状, A、D螺旋在上,而B、C在下,二者所成角度约为20度.D段螺旋末端第146位Cys与C D转弯连接段起始处第96位Cys形成1对二硫键.Imagawa等构建了2个半胱氨酸(Cys)突变的瘦素突变体C96SΠC146S、C端缺失的N端片段(1(94)以及N端缺失的C端片段(95～146),分别将这几个突变体蛋白或片段与野生型瘦素作体内活性和体外受体结合活性比较.他们依据实验结果得出结论:1)瘦素的N端区域(1～95)对其生物活性和受体结合活性是必需的;

2)C端区域(96～146),包括位于其上的C D环对加强N端区域的生物活性具有重要作用;3)二硫键对瘦素的生物活性不是必需的[5].Sams on等人分别合成了3个瘦素片段:1～35、36～71以及95～146,分别将这3个片段注射入小鼠和大鼠体内,发现1～35片段具有明显的抑制饮食的作用,而95～146片段也具有较弱的抑制作用,而36～71片段没有抑制饮食摄入的作用.他们依据实验结果认为,至少有1个瘦素的活性中心位于1～35区域内.同理,利用合成片段并注射入动物体内检测活性及体外受体结合实验等手段证实,至少有另外2个瘦素的生物活性中心,分别位于95～119和120～136区域内(Fig.1).作者利用定点突变技术阐明B段螺旋中的T yr61的芳香族侧链对稳定瘦素的空间结构及其发挥生物学功能起重要作用(Fig.1)[6].同时,作者还发现,C146～C146分子间二硫键在瘦素二聚化过程中起决定性作用[7]

.

Fig.1　Structure2function relationship of hum an leptin The numbers were referred to the amino acid positions in primary sequences of human leptin

1.3　瘦素受体(leptin receptor,L R或OBR)

瘦素受体属于Ⅰ型细胞因子受体超家族成员,包括膜结合受体和可溶性受体,因剪切方式不同至少存在6种不同的亚型,分别为LRa、LRb、LRc、LRd、LRe和LR f亚型.膜结合受体为单跨膜蛋白,各亚型有相同的配体结合域,但跨膜和胞内区域结构不同.膜结合受体有包括长、短两种亚型,LRb为长型受体,LRa、LRc、LRd、LR f为短型受体.长型受体在胞内的蛋白停泊位点对于信号转导至关重要,而短受体缺乏这些位点,所以LRb在瘦素信号转导中起主要作用.LRa和LRc在脉络丛和脑微血管中表达,可能与瘦素在血脑屏障中的转运有重要关系.LRe为可溶性受体,其是被切割瘦素受体的胞外部分,在血浆中与瘦素1∶1结合成复合体.血浆中的结合型瘦素没有生物学活性.dbΠdb小鼠是由于LR的基因突变导致体内缺乏功能性瘦素受体,瘦素信号转导受阻,产生瘦素抵抗并最终导致严重的肥胖.

2　瘦素信号转导通路

目前认为,瘦素主要通过JAK(Janus kinase)2 ST AT(signal transducers and activators of transcription)途径进行信号转导.瘦素与LRb结合,LRb形成同源二聚体,引起JAK2自磷酸化,活化的JAK2使LRb 上的Y2985及Y21138磷酸化,磷酸化的Y21138招募ST AT3,ST AT3活化后可调节阿片2促黑素细胞皮质素原(proopiomelanocortin precurs or,POMC)等靶基因,这条通路在瘦素调节饱腹感及能量代谢的作用中至关重要.活化的ST AT3同时可引起细胞因子信号转导抑制因子(suppress or of cytokine signaling3,S OCS3)的转录,S OCS3与Y2985和Y21138结合可抑制瘦素信号转导通路.磷酸化的Y2985可招募并活化SHP22 (Src hom ology2domain2containing tyrosine phosphatase),从而导致ERK(extracellular regulated

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第10期王春炅等:瘦素在糖脂代谢中的调控作用　

protein kinases)活化和原癌基因c2fos编码产物(c2F os 蛋白)聚集.现在的研究认为,瘦素对生殖、生长、葡萄糖稳态及免疫功能的调节作用可能是通过Y2 11382ST AT3非依赖途径介导.随着对瘦素的更为深入的研究,其信号转导通路将不断完善.

3　瘦素及中枢神经系统与糖脂代谢的关系

瘦素可通过作用于中枢神经系统与外周组织两种方式实现对糖脂代谢的调控,且调控过程中中枢作用与外周作用相互影响相互调控.

瘦素通过与下丘脑相关的反馈环抑制摄食、增加能量消耗,在脂肪储存过程中发挥重要作用.下丘脑释放的NPY(neuropeptide Y)及共表达的递质cohorts可以刺激食欲.瘦素可在中枢直接抑制NPY 及cohorts的释放,也可通过外周抑制胃源性脑肠肽的释放而降低食欲.近来的研究表明,适宜的瘦素2 NPY信号转导是抑制胰岛素分泌、防止高胰岛素血症和胰岛素抵抗的生理调节机制[8].动物实验表明,中枢注射瘦素或转瘦素基因能迅速缓解高脂饮食诱导的肥胖及胰岛素抵抗[9].K ojima等发现,中枢转入瘦素腺相关病毒的1型糖尿病小鼠(streptozotocin 诱导)较G FP病毒处理的对照小鼠存活时间更长(平均而言,G FP组在输入病毒的第6周死亡,而瘦素组到第52周终止实验一直存活).此外,瘦素组小鼠血糖逐渐下降,于输入病毒20周后接近正常水平,血清胰岛素水平轻微上升但仍显著低于正常小鼠水平[10].这些研究提示,向中枢神经系统中安全有效地输入瘦素有可能在缺乏胰岛素的情况下长时间纠正糖尿病小鼠的糖代谢及能量平衡紊乱.

肥胖病人往往发生瘦素抵抗.目前认为,瘦素抵抗产生的原因主要有两种:1)循环中的瘦素不能有效地穿越血脑屏障;2)LRb介导的信号转导通路受到抑制.血浆中甘油三酯含量可以调节瘦素通过血脑屏障的比例,饥饿导致的高甘油三酯血症,使瘦素通过血脑屏障的量减少,可以认为是对于饥饿状态的一种适应;肥胖导致的高甘油三酯可能被机体当作饥饿的信号,而产生瘦素抵抗[11].

近来研究表明,下丘脑弓状核是瘦素抵抗产生的主要位点.S OCS3对瘦素介导的信号转导具有负性调节作用,可能是发生瘦素抵抗的潜在机制. Enriori等[12]研究发现,高脂饮食诱导小鼠肥胖后,其下丘脑弓状核中的LRb水平正常,但S OCS3水平增高.并且外周或中枢输入瘦素后,肥胖小鼠的体重不变,而正常饮食小鼠的体重则明显下降.此外,瘦素对肥胖小鼠NPYΠAgRP(Ag outi2related protein)、α2MSH (melanocyte stimulating horm one)的分泌调节及对瘦素信号转导通路元件的调节消失;降低饮食脂肪含量后,其NPY、AgRP、POMC对瘦素的应答性恢复,小鼠重新获得瘦素敏感性.这一研究提示,瘦素敏感性的重新获得可能是由于NPY、AgRP、POMC对瘦素应答性的恢复.其它的研究则显示,高脂饮食19周诱导小鼠肥胖后,小鼠弓状核中的LRb mRNA表达下降[13].特异性敲除小鼠神经元中的S OCS3后,其在正常饮食时的瘦素敏感性较野生型小鼠增加;在高脂饮食处理后,敲除小鼠的糖脂代谢状况较野生型小鼠有明显的改善[14].

瘦素抵抗极大地限制了瘦素在治疗肥胖及肥胖相关性疾病中的作用.因此,设计开发更易于穿透血脑屏障的高瘦素活性的小肽(Fig.1),或探究其它使瘦素更易于穿过血脑屏障的方法,已经成为治疗肥胖的新热点.已有研究表明瘦素通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白2(megalin)结合进入血脑屏障,且中枢神经系统的瘦素水平与megalin的表达量与活性直接相关[15].

4　瘦素及外周组织与机体糖脂代谢的关系

4.1　瘦素与胰岛β细胞功能

多项研究表明,除了通过中枢作用,瘦素也可直接作用于胰岛β细胞.瘦素主要通过LRa及LRb受体亚型影响胰岛β细胞功能代谢.

瘦素可以抑制胰岛素的合成和分泌.研究发现,瘦素通过活化K

ATP

通道、减少细胞内cAMP(cyclic adenosine m onophosphate)含量、活化PI3K(phosphatidyl inositol32kinase)通路等抑制人、鼠的胰岛及胰岛β细胞系的胰岛素合成及分泌.体内实验也得到了相似的结果.C ovey等[16]研究发现,特异性敲除胰岛β细胞和下丘脑的部分瘦素受体后,小鼠的进食量没有显著的变化,但血浆胰岛素水平上升,导致空腹血糖下降,且出现胰岛β细胞功能异常的表型.M orioka 对特异性敲除胰岛β细胞LRb的小鼠的研究发现,在正常饮食条件下,LRb敲除小鼠的糖耐量因β细胞胰岛素的分泌增加而有所改善,但在高脂饮食喂养时,LRb敲除小鼠的糖耐量受损.Laubner等[17]研究发现,瘦素可通过JAK2ST AT3Π5b信号转导通路激活S OCS3表达,从而抑制前胰岛素原基因的转录.本室的研究[18]则揭示,在小鼠骨骼肌中表达瘦素基因能提高血浆瘦素水平,同时血清胰岛素水平也明显下降,但空腹血糖较对照小鼠也显著降低.

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有报道[19]显示,瘦素还能抑制β细胞凋亡,这可能是肥胖患者往往会发生胰岛肥大的原因之一.可能的机制有:瘦素减少β细胞内的甘油三酯堆积、减少NO生成及激活抗凋亡因子Bcl22等.近来的研究发现,β细胞的增殖主要是依靠胰岛素或胰岛素样生长因子通过IRS2(insulin receptor substrate2)2 PI3K2Akt(protein kinase B)信号转导轴实现,瘦素可通过蛋白激酶CK2(casein kinase II)依赖途径抑制PTE N(phosphatase and tensin hom olog deleted on chrom os ome ten)活性,增强PIP3(phosphatidylinositol 3,4,52trisphosphate)的利用度,从而促进胰岛细胞的增殖.

4.2　瘦素与脂肪组织

瘦素是由脂肪组织表达分泌的,大量关于瘦素与胰岛素抵抗关系的研究表明,脂肪组织同时也是瘦素和胰岛素直接作用的外周靶点之一.Zhang 等[20]用瘦素处理obΠob小鼠后,取其脂肪组织研究基因表达发现,在表达上调的基因中,UCP2 (uncoupling protein2)和ADR3(adrenergic receptor3)与能量消耗有关;HS L(horm one sensitive lipase)为脂代谢基因;Bcl22,Bax和caspase23为凋亡相关基因,其上调可能与脂肪细胞凋亡及脂肪组织含量减少有关;T NFα的表达可促进脂肪分解,增加脂肪细胞凋亡;adiponectin的表达可增加胰岛素敏感性.在表达下调的基因中,SCD1(stearoyl2coenzyme A desaturase 1)和F AS(fatty acid synthase)为脂合成基因.

Ambati等[21]在对3T32L1脂肪细胞的研究中发现,瘦素不能直接诱导脂肪细胞凋亡,但能直接抑制前脂肪细胞的成熟分化,减少细胞中的脂质堆积. Rhee等[22]利用从obΠob小鼠分离的前脂肪细胞研究发现,罗格列酮可以促进前脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞,瘦素可逆转罗格列酮的这种作用,这可能与瘦素抑制罗格列酮对甘油232磷酸脱氢酶的活化有关.此外,瘦素还抑制罗格列酮诱导的脂肪形成相关转录因子(如peroxis ome proliferator2activated receptorγ和fatty acid2binding protein2)的表达,进一步的研究显示,ERK1Π2MAPK(mitogen2activited protein kinase)和JAKΠST AT1信号转导通路可能参与了这一抑制过程.

有研究结果显示,静脉输入瘦素可以增加脂肪的分解,且这一过程与交感神经兴奋有关[23]. Okamatsu2Ogura等[24]也发现,通过静脉输入瘦素表达质粒后,野生型小鼠能量消耗增加,棕色脂肪和白色脂肪的重量减少,甘油三酯含量降低,而UCP1敲除小鼠没有这些表型,提示瘦素可以增加UCP1依赖的能量消耗.有研究[25]发现,特异性敲除表达LRb 的神经元的PIP3磷脂酶使其PIP3活性增加后,该小鼠较对照组体重下降,附睾脂肪重量下降,白色脂肪交感神经活性、UCP1含量增加,呈现棕色脂肪样转变,且血浆胰岛素含量降低,胰岛素敏感性增加,提示瘦素在中枢神经系统内通过PI3k信号转导途径使白色脂肪发生棕色脂肪样转变并增加其能量消耗.

脂肪组织作为瘦素的来源,在胰岛素与瘦素关系的相关研究中有重要地位.有研究表明,胰岛素对瘦素分泌的调控作用是在转录水平和非转录水平上实现的.Z eigerer等[26]用胰岛素急性刺激3T3L21脂肪细胞15min后,其分泌的瘦素是对照细胞的2倍,且这种刺激作用不依赖蛋白合成及糖代谢的改变,阻断PI3K后,这种刺激作用仍然存在.但阻断ARF1 (ADP2ribosylation factor1)从而阻断高尔基体的囊泡形成,使高尔基体向内质网的运输瓦解后,胰岛素对瘦素分泌的这种急性刺激作用被阻断.进一步的研究表明,3T3L21脂肪细胞内有瘦素储存池,在遇到胰岛素的短期刺激后,释放出瘦素,且胰岛素对瘦素分泌的这种急性作用是不依赖于PI3K和转录调控的.

4.3　瘦素与肝脏

肝脏是糖脂代谢的枢纽,而肝脏糖脂代谢紊乱是2型糖尿病发生的根本原因.瘦素能通过中枢或外周直接作用的方式影响肝脏的糖脂代谢.P ocai 等[9]通过胰岛素钳夹实验证实,从第3脑室输入瘦素可以增加短期高脂饮食喂养小鼠的胰岛素敏感性.

有研究表明,瘦素对肝脏有直接的作用.瘦素在不改变能量摄入的情况下,可抑制肝脏脂质堆积. Himeno等[27]研究发现,瘦素受体部分缺陷的小鼠,能量摄入、附睾脂肪重量和体重与野生型小鼠均无明显差异,但血浆胰岛素、甘油三酯、瘦素水平较野生型小鼠轻微升高,肝脏中甘油三酯含量较野生型显著升高.这提示部分瘦素受体缺陷可在不影响中枢调节摄食活动的前提下,导致肝脏糖脂代谢发生异常.Leonardo等[28]研究发现,门静脉分别输入生理浓度的胰岛素和瘦素20分钟可降低82Br2cAMP(82 brom oadenosine23′,5′2cyclic adenosine m onophosphate)促进的葡萄糖生成和糖原分解,但将输入瘦素的时间延长至40min这种作用则消失.提示,生理浓度的瘦素对82Br2cAMP促进的葡萄糖生成和糖原分解

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第10期王春炅等:瘦素在糖脂代谢中的调控作用　

有急性降低作用.有研究[29]报道,瘦素处理可以直接激活肝细胞中的S OCS23表达,其又可反馈诱发肝细胞瘦素抵抗及胰岛素抵抗,促使肝细胞糖脂代谢发生紊乱.

肝脏同时是胰岛素作用的重要靶器官,在对瘦素抵抗与胰岛素抵抗关系的研究中有重要价值. Benomar等[30]在小鼠腹腔植入微泵持续缓慢输入瘦素模拟高瘦素血症,7d后,实验组瘦素及胰岛素对肝脏ST AT的调节作用均消失,胰岛素对肝脏MAPK 的调节作用消失,瘦素对肝脏MAPK有微弱的调节作用.胰岛素刺激下的IRS21和IRS22与PI3K的调节亚基p85的耦联作用在实验组肝脏中也消失.此外,对照组下丘脑急性输入瘦素后,肝细胞ST AT23磷酸化增强,而这种作用在实验组被阻断.这些结果表明,瘦素抵抗可能促成肝细胞胰岛素抵抗.

4.4　瘦素与肌肉组织

肥胖是导致胰岛素抵抗的主要危险因素,肥胖引起的瘦素分泌增加及瘦素抵抗可能是连接肥胖与胰岛素抵抗的桥梁.E guchi等[31]发现:瘦素能激活骨骼肌细胞S OCS3的mRNA和蛋白表达.而S OCS3能通过与胰岛素受体相互作用抑制胰岛素信号转导通路.

体外实验发现,瘦素可以直接作用于骨骼肌,增加骨骼肌的呼吸率.这种作用需要依赖PI3K信号转导通路及AMPK(AMP2activated protein kinase)的活化.此过程还涉及脂质的重新合成及氧化.研究发现[32],阻断肌肉细胞的脂质合成,将阻断瘦素导致的骨骼肌产热增加.Ceci等[33]研究发现,瘦素能以剂量依赖的方式增加C2C12肌管的酰基辅酶A氧化酶(acyl2C oA oxidase,AC OX)的表达,该作用20min 时达到高峰,1h后消失,AC OX可增强脂肪酸的分解代谢,提示急性的瘦素处理可促进脂肪酸的分解.而Akasaka等[34]的研究结果显示,慢性的瘦素处理可增加C2C12肌管和原代培养的小鼠肌管细胞的脂质氧化,且JAK2ΠST AT3参与了这个过程.McAinch 等[35]研究发现,来自于消瘦患者的骨骼肌肌小管细胞用瘦素处理后线粒体C OX I V(cytochrome C oxidase I V)表达增加,而来自肥胖患者的骨骼肌肌小管细胞用瘦素处理后没有这种现象,这可能是肥胖患者瘦素抵抗造成的.

在整体水平,短期的瘦素处理可能增加肌肉对游离脂肪酸的摄取及氧化,降低游离脂肪酸的酯化Π氧化率,且这种作用不依赖于瘦素引起的进食减少.但并不增加肌肉甘油三酯的合成量及葡萄糖的摄取量.但有研究结果显示,存在超生理水平胰岛素时,瘦素可促进肌肉的葡萄糖摄取量.本研究室[18,36]利用电穿孔技术在小鼠大腿骨骼肌中表达瘦素基因后,血清瘦素水平升高,同时,血清甘油三脂、胰岛素水平及空腹血糖明显降低,腹部脂肪堆积也显著减少.这些研究提示,在肥胖导致的瘦素抵抗发生之前,增加血清中的瘦素水平有利于改善机体的糖脂代谢功能.

5　瘦素的临床应用现状及前景

因瘦素可减少食欲、增加能量消耗、减少脂肪含量,近年来有将其应用到肥胖治疗中的尝试.目前的研究表明,瘦素对于先天瘦素缺乏的肥胖患者有显著疗效.对一例瘦素缺乏的肥胖患者每日皮下注射瘦素,9个月后其体重减轻1417kg,并且所有的代谢异常都得到了不同程度的改善[37].Farooqi等[38,39]报道了4例通过皮下注射人重组瘦素治疗瘦素先天缺乏的肥胖小孩的病例,得到相似结果.虽然有研究表明,瘦素治疗能明显改善解代谢综合征患者的胰岛素抵抗及其它代谢紊乱[40],但由于大部分肥胖患者都存在不同程度的瘦素抵抗,其极大地制约了瘦素的临床应用.根据已阐明的瘦素结构与功能关系(Fig.1),Otv os Jr等最近设计了多个针对瘦素第3个受体结合位点(氨基酸120～136)的短肽并进行了活性检测.119Y S TE VVA LSR L Q130是其中1个修饰短肽,其120位Ser上增加了1个d2葡萄糖基团, 130位的G ln被替换为22乙酰氨基232氨基丙酸(22 acetamido232amino propionic acid).体外实验表明,这个修饰短肽具有很强的瘦素受体结合活性并能激活瘦素信号转导通路,体内实验表明其能轻易穿过血脑屏障且在血清中的稳定性较野生型短肽明显增强[41].这些研究提示,设计易于通过血脑屏障且稳定的瘦素小分子类似物对于治疗肥胖及其相关疾病具有重要的科学意义及应用前景.

6　结语

瘦素的发现以及对其展开的深入研究,极大地拓展了人们对能量代谢、胰岛素抵抗及糖尿病发生机制的认识(Fig.2).更重要的是,随着对瘦素及其他脂肪细胞因子的深入研究,脂肪组织已被认为是体内巨大的内分泌腺体,其脂肪细胞因子的异常表达及分泌在包括代谢综合征在内的多种疾病过程中起着重要作用.对瘦素抵抗的产生机制以及瘦素抵抗与胰岛素抵抗之间关系的深入研究将对最终攻克肥胖及肥胖相关疾病带来不可估量的影响.

009中国生物化学与分子生物学报25卷

Fig.2　Leptin plays important roles in the regulation of glucose and lipid metabolism Leptin regulates global glucose and lipid metabolism via both central and peripheral actions

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209中国生物化学与分子生物学报25卷