T细胞凋亡在肿瘤免疫逃避中的作用
TLR4促进肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗的分子机制研究
TLR4促进肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗的分子机制研究一、本文概述随着对肿瘤发生发展机制的深入研究，越来越多的证据表明，肿瘤细胞能够利用多种机制逃避宿主免疫系统的攻击，从而实现免疫逃逸。
其中， toll样受体4（TLR4）作为一种重要的模式识别受体，在肿瘤免疫逃逸和凋亡抵抗中发挥了关键作用。
本文旨在深入探讨TLR4在肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗中的分子机制，以期能为肿瘤免疫治疗提供新的思路和方法。
我们将对TLR4的基本结构和功能进行简要介绍，明确其在天然免疫和适应性免疫中的重要作用。
然后，我们将详细阐述TLR4如何被肿瘤细胞利用，通过调控免疫细胞的功能，实现免疫逃逸。
这包括但不限于抑制抗原提呈细胞的成熟和活化，抑制T细胞的增殖和活化，以及促进免疫抑制性细胞的生成和功能等。
接下来，我们将关注TLR4在肿瘤细胞凋亡抵抗中的作用。
我们将从凋亡信号通路的角度，探讨TLR4如何调控凋亡相关分子的表达，从而抵抗凋亡。
这包括但不限于抑制凋亡诱导信号的传递，下调凋亡执行分子的表达，以及促进抗凋亡分子的表达等。
我们将对TLR4在肿瘤免疫治疗中的潜在应用进行探讨。
我们将结合目前的研究进展，分析以TLR4为靶点的肿瘤免疫治疗策略的优点和挑战，以及未来的发展方向。
通过本文的综述，我们期望能够更深入地理解TLR4在肿瘤细胞免疫逃逸和凋亡抵抗中的分子机制，从而为肿瘤免疫治疗提供新的理论支持和实践指导。
二、TLR4与肿瘤免疫逃逸肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过一系列机制逃避宿主免疫系统的攻击，从而得以在体内生长和扩散。
近年来，越来越多的研究表明，TLR4在这一过程中发挥着重要作用。
TLR4，即 Toll样受体4，是一种模式识别受体，能够识别并响应多种病原体相关分子模式（PAMPs）以及损伤相关分子模式（DAMPs），进而激活下游信号通路，诱导免疫应答。
在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以通过多种方式上调TLR4的表达。
这些方式包括但不限于基因突变、表观遗传学改变以及微环境信号的影响。
肿瘤免疫逃逸与T淋巴细胞关系的研究进展
肿瘤免疫逃逸与T淋巴细胞关系的研究进展一、本文概述肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种机制逃避宿主免疫系统的监视和攻击，从而得以生存和增殖的现象。
T淋巴细胞（T细胞）作为免疫系统中的重要组成部分，对于抗肿瘤免疫应答起着至关重要的作用。
在肿瘤微环境中，T细胞的活性受到多种因素的调控，这些因素包括肿瘤细胞本身分泌的免疫抑制因子、肿瘤微环境中的免疫抑制细胞以及T细胞受体（TCR）信号传导的异常等。
随着研究的深入，人们逐渐认识到肿瘤免疫逃逸与T淋巴细胞之间的关系非常复杂。
肿瘤细胞能够通过影响T细胞的分化、增殖、活化和功能发挥等多个层面，进而抑制T细胞介导的免疫应答。
同时，T细胞在肿瘤微环境中也会发生多种适应性变化，这些变化可能有助于它们在一定程度上克服肿瘤免疫逃逸的障碍。
本文将综述肿瘤免疫逃逸与T淋巴细胞关系的最新研究进展，重点关注肿瘤微环境中T细胞的调节机制、肿瘤免疫逃逸的关键途径以及针对这些机制的潜在治疗策略。
通过深入理解这些相互作用和调控机制，我们期望能够为开发新的肿瘤免疫治疗手段提供理论基础和实践指导。
二、肿瘤免疫逃逸的基本概念肿瘤免疫逃逸是癌症生物学中的一个核心概念，它描述了肿瘤细胞如何成功规避宿主免疫系统的识别与清除，进而持续生长、增殖并最终形成恶性肿瘤的过程。
这一现象的复杂性和多样性反映了肿瘤细胞与免疫系统之间激烈的动态交互和适应性演化，是肿瘤得以进展和转移的关键因素之一。
免疫抑制信号传导：肿瘤细胞通过上调免疫检查点分子，如程序性死亡配体1（PDL1），与效应T细胞表面的相应受体PD1结合，触发负向信号传导途径，导致T细胞功能抑制或“耗竭”，无法有效执行对肿瘤细胞的杀伤任务。
细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）等其他检查点分子也在免疫逃逸中起重要作用，它们通过干扰T细胞激活和增殖的早期阶段，限制免疫反应的强度。
免疫编辑与耐受：肿瘤细胞不仅被动地躲避免疫攻击，还通过选择性进化，形成具有免疫原性较低或完全缺失的亚克隆，即所谓的“冷肿瘤”。
细胞凋亡在免疫系统中的作用及其机制研究
细胞凋亡在免疫系统中的作用及其机制研究细胞凋亡是一种重要的细胞死亡方式，它在免疫系统中发挥着重要作用。
细胞凋亡是一种被控制、有序和能够对组织和器官功能产生影响的细胞死亡方式，它具有清除病原微生物、维持组织稳态和细胞内恶性组织扩散等重要功能。
在免疫系统中，细胞凋亡发挥着清除病原微生物和保持免疫平衡的重要作用。
当机体受到感染时，免疫细胞会识别并清除病原微生物。
一旦感染得到控制，细胞凋亡就会被触发以清除过多的免疫细胞，防止免疫反应过度导致组织损伤。
此外，在机体内部维持免疫平衡的过程中，细胞凋亡也发挥着重要作用。
细胞凋亡可以清除异常细胞和自身免疫细胞，维持免疫系统的正常功能。
细胞凋亡的机制研究表明，细胞凋亡受到一系列调控因子的调节。
其中最重要的是细胞凋亡的两条信号通路：外源性途径（外源性死亡受体通路）和内源性途径（线粒体通路）。
外源性途径是由细胞外部的信号分子（例如肿瘤坏死因子和Fas配体）与细胞表面上的受体结合，通过信号级联反应活化半胱氨酸蛋白酶家族的酶，从而引发细胞凋亡。
内源性途径主要是通过线粒体释放细胞内储存的细胞凋亡相关蛋白（例如细胞色素C和活化因子-1）到细胞质中，然后这些蛋白与拥有亲死控制活性的蛋白如凋亡原型caspase-9相结合，最终启动细胞凋亡过程。
此外，细胞内其他因子和信号通路也参与了细胞凋亡的调控。
例如，Bcl-2家族蛋白可以调节细胞凋亡过程。
Bcl-2蛋白可以抑制线粒体途径的细胞凋亡，而一些其他Bcl-2家族成员如Bax和Bad等蛋白则会促进细胞凋亡。
除了Bcl-2家族，其他因子如p53、ATM、ATR等的异常表达或突变也可能导致细胞凋亡的失控。
细胞凋亡在免疫系统中的作用及其机制研究具有重要意义。
研究细胞凋亡的调控机制可以增加对细胞凋亡的理解，有助于寻找新的免疫治疗手段。
例如，针对细胞凋亡通路的药物和治疗策略可以用于治疗一些免疫性疾病，如自身免疫病和免疫缺陷病。
此外，研究细胞凋亡的机制也有助于对肿瘤的治疗。
细胞增殖与凋亡在肿瘤发生中的作用机制
细胞增殖与凋亡在肿瘤发生中的作用机制肿瘤是一种严重的疾病，其发生机制复杂，受到多种因素的影响。
其中，细胞增殖与凋亡是肿瘤发生过程中最为关键的机制之一。
本文将深入探讨细胞增殖与凋亡在肿瘤发生中的作用机制。
一、细胞增殖的基本原理细胞增殖是细胞分裂和生长的过程，是细胞生命活动中最基本的过程之一。
在正常情况下，细胞增殖受到严格的控制，以保证细胞的数量和质量都符合机体需要。
当机体需要大量细胞时，细胞增殖会增加，反之则会减少。
细胞增殖主要由两个过程组成：DNA复制和细胞分裂。
在DNA复制过程中，细胞会将其自身的DNA复制一份，从而增加DNA的数量。
而在细胞分裂过程中，细胞会将复制过后的DNA 平分到两个细胞之间，形成两个新的细胞。
在细胞增殖过程中，有许多因素可以影响细胞的增殖速度，如细胞因子、生长因子等。
这些因素可以通过与细胞膜上的受体结合，从而促进或抑制细胞增殖。
二、细胞增殖与肿瘤发生在肿瘤发生中，细胞增殖是一个至关重要的过程。
肿瘤细胞的特点之一是快速的增殖速度。
这种快速增殖是由多种因素引起的。
首先，癌细胞的生长因子和细胞因子水平往往异常高。
这些物质可以刺激癌细胞的增殖，从而导致肿瘤的快速发展。
其次，癌细胞的染色体异常往往会导致基因的突变或失控，从而导致细胞增殖不受正常的调控。
此外，癌细胞的生存环境和正常细胞也有所不同。
癌细胞常常处于低氧、高酸、高温、高压等极端的环境下，这些状况会通过多种方式促进肿瘤细胞的增殖。
三、细胞凋亡的基本原理细胞凋亡是一种自我调控的程序化细胞死亡过程，通常用于清除机体中不需要的或有害的细胞。
细胞凋亡的过程是高度规范的。
首先，细胞会通过外部和内部信号检测到自身存在问题。
然后，它会通过一系列反应，包括增强自我消化和压制自我生长等，最终导致自身死亡。
在细胞凋亡过程中，有两条主要的信号通路：内源性途径和外源性途径。
内源性途径是由于细胞内部的某些问题而引起的，如DNA损伤等。
外源性途径通常是由于外部信号引起的，如细胞因子的缺失、外部化学物质的刺激等。
细胞增殖与凋亡途径及其在肿瘤治疗中的应用
细胞增殖与凋亡途径及其在肿瘤治疗中的应用细胞增殖和凋亡是生物体内最为重要的细胞信号传导途径之一。
它们对于生物的正常发育和组织修复、再生起到至关重要的作用。
而在肿瘤的形成和治疗中，细胞增殖和凋亡也扮演着非常重要的角色。
本文将对细胞增殖和凋亡途径的基本原理进行介绍，并阐述它们在肿瘤治疗中的应用。
一、细胞增殖途径细胞增殖是细胞在分裂周期中不断重复的过程，其分为四个阶段：G1期、S期、G2期以及M期。
在这个过程中，细胞必须依赖于复杂的信号传导途径来保证正常的增殖过程。
其中最为关键的信号通路是细胞周期调控蛋白（CDK）-细胞周期抑制蛋白（CKI）信号通路。
CDK与CKI是相互作用的蛋白，可以控制细胞周期的进程。
在G1到S期间，CDK的活性升高，CKI的表达下降，这时间细胞进入S期。
而在S和G2期间，CDK和CKI的相互作用表明细胞的生长阶段已经完成，而进入M期。
此外，各种外界环境因素（例如DNA损伤）也会影响CDK与CKI的相互作用，归纳为细胞应激信号通路。
现代肿瘤治疗中，细胞增殖途径的调控成为了关键的治疗手段。
例如，一些药物可以通过抑制CDK与CKI的相互作用来诱导细胞的凋亡，从而防止癌细胞增殖。
二、细胞凋亡途径细胞凋亡是由于DNA损伤、外界压力或其他原因引起的一种自我死亡的程序性途径。
细胞凋亡的主要机制包括线粒体途径和死亡受体途径。
线粒体途径主要是由于线粒体膜受到损伤，导致线粒体内部的细胞色素c溢出，从而触发细胞凋亡。
而死亡受体途径则是由于外界信号分子与细胞表面的受体结合，从而引起一连串的细胞内磷酸化反应，并最终导致细胞凋亡。
肿瘤细胞与正常细胞有一个重要的区别，就是其凋亡途径被失调了。
一般来说，肿瘤细胞会通过多种机制来逃避凋亡，使得它们无法被细胞凋亡途径所消灭。
因此，目前肿瘤治疗中，研究细胞凋亡途径的调控成为一个热门的领域。
三、细胞增殖与凋亡在肿瘤治疗中的应用在肿瘤治疗中，许多药物都是设计用来干扰细胞增殖和凋亡的途径，从而达到杀死癌细胞的目的。
免疫治疗在肿瘤治疗中的应用研究
免疫治疗在肿瘤治疗中的应用研究引言肿瘤是一种严重的疾病，一直以来都是医学领域中备受关注的热点话题。
传统的治疗方式包括手术、放射和化疗等，但是这些治疗方式一般会对身体造成一定的副作用和损伤。
近年来，免疫治疗被认为是肿瘤治疗领域的一次重大突破。
它可以拓宽肿瘤治疗的思路，实现治疗效果的最大化，减少患者所承受的副作用。
在这篇文章中，我们将针对免疫治疗在肿瘤治疗方面的应用进行深入研究。
第一部分：免疫治疗的概述免疫治疗是一种通过增强或调节机体的免疫功能，来抑制或杀死肿瘤细胞的治疗方法。
免疫系统可以识别、攻击和消灭那些“异己”的细胞，这也是肿瘤细胞容易被免疫系统攻击的原因。
传统的免疫治疗包括自体免疫细胞治疗、细胞因子治疗等。
自体免疫细胞治疗，是指将患者自身的免疫细胞分离、扩增并重新灌注入体内，增强患者自身的免疫力。
细胞因子治疗，是指通过注射或其他方式，给予机体以细胞因子的刺激，激活机体的免疫防御机制，达到治疗作用。
但是这些传统的免疫治疗方法存在着一些问题，如细胞来源受限、疗效难以保证等。
因此，随着免疫学和生物技术的不断发展，人体免疫系统的高效性和精准性被更好地理解，一些新的免疫治疗方法也开始被应用到肿瘤治疗中。
第二部分：免疫检查点抑制剂的应用免疫检查点抑制剂是近年来肿瘤治疗领域的一个热门话题。
肿瘤细胞可以通过激活错误抗原或抑制免疫细胞的免疫应答，来逃避宿主免疫系统的攻击。
而免疫检查点是免疫应答发生时细胞表面上表达的蛋白质，它可以调节免疫系统的应答，从而抑制了免疫细胞的活性。
抑制剂可通过阻止抗原与免疫元件的联合，可以释放免疫系统对肿瘤细胞的攻击。
PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂是常见的免疫检查点抑制剂。
PD-1抑制剂主要应用于非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌等多种肿瘤；PD-L1抑制剂可用于治疗肺癌、尿路上皮癌和头颈部肿瘤等；CTLA-4抑制剂主要适用于治疗黑色素瘤。
何巧女等人的研究表明，PD-1抑制剂联合其他治疗方式，治疗非小细胞肺癌具有非常显著的疗效与安全性。
肿瘤的免疫逃逸机制
三、肿瘤细胞缺乏共刺激信号
CD28 B7
LFA-1 ICAM-1
LFA-2 LFA-3 B7主要表达在激活的B细胞表面，树突状细胞，及活动巨 噬细胞也有B7分子表达，而在肿瘤细胞表面的表达缺如。 由于缺乏共刺激信号，不能激活T细胞，相反却诱导了T细 胞耐受。
四、肿瘤细胞的凋亡抵抗和反凋亡
• 1 正常情况下，肿瘤细胞表达Fas，活化的肿瘤 特异性T系报告表达FasL，两者结合介导肿瘤细胞 凋亡。在人类多种肿瘤细胞有Fas的转录水平下调， 有些肿瘤还发生FasL基因突变，从而抑制FasL介 导的细胞凋亡，使得肿瘤细胞逃避免疫攻击。
相关机制
一、肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下（主要 原因） 肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低缺陷或 者低下，致使肿瘤细胞内抗原无法提呈。
MHCⅠ类分子表达低缺陷的原因： 1缺失编码MHCⅠ重链基因的第六号染色体，部分缺失
MHCⅠ重链基因或MHCⅠ等位基因转录下调 2 LMP2，LMP7，TAP1和TAP2缺失或功能异常
Fas相关的磷酸酶1（FAP-1）表达上调 • 3启动子区的甲基化使Caspase-8表达下调 • 4血清sFas(soluable Fas )水平升高。
其中两种治疗方法
• 1阻断Fas介导的对抗肿瘤T细胞的杀伤作用。 • 2增强肿瘤细胞表达Fas分子，回复肿瘤细
胞对Fas的敏感性
五、肿瘤细胞的漏逸
二、肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变
1、肿瘤细胞表达的抗原与正常蛋白差别很小。
免疫选择免疫原性较强的肿瘤可以游到有效的抗 肿瘤免疫应答，已被机体消灭，而那些免疫原性 相对较弱的肿瘤则能逃脱免疫系统的监视而选择 性的繁殖。经过不断的选择，肿瘤的免疫原性越 来越弱。
瘤病毒诱发的肿瘤免疫最强，化学致癌物诱导的肿 瘤免疫原性次之，动物自发性肿瘤的免疫原性最弱。
肿瘤免疫逃逸机制及治疗新思路
肿瘤免疫逃逸机制及治疗新思路肿瘤免疫逃逸（Tumor escape）是指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖的现象。
机体免疫系统具有免疫监视功能，当体内出现恶变细胞时，免疫系统能够识别并通过免疫机制特异地清除这些“非己”细胞，抵御肿瘤的发生发展。
然而，恶变细胞在某些情况下能通过多种机制逃避机体的免疫监视，在体内迅速增殖，形成肿瘤。
也就是说：一方面，机体可通过天然和获得性免疫抵抗肿瘤的发生；另一方面，肿瘤细胞可通过多种机制逃避机体免疫的识别和攻击。
肿瘤的发生与否及转归如何都取决于这两方面的总体作用。
肿瘤免疫逃逸机制的深入研究，为探讨肿瘤免疫治疗提供了新思路。
目前有很多致力于逆转体内肿瘤免疫逃逸的免疫治疗方案，其中相当一部分已经应用于临床。
本文简要阐述了近年来肿瘤免疫逃逸机制和免疫治疗的研究进展。
多种机制参与了肿瘤免疫逃逸。
其中免疫监视的免疫“选择”也促使了肿瘤得以逃避免疫攻击。
免疫监视学说的新观点认为，机体免疫系统可清除机体中对免疫应答敏感的肿瘤细胞，而对免疫应答不敏感的肿瘤细胞则被“选择性”的存留下来并得以快速增殖。
因此认为免疫监视一方面也促使这些具有免疫逃逸能力的肿瘤细胞快速增殖，机体抗肿瘤免疫能力越来越弱。
然而，免疫“选择”的前提是肿瘤细胞获得抵御免疫攻击和/或抑制机体免疫应答的能力，即获得免疫逃逸的能力。
免疫耐受、免疫抑制和免疫衰老是肿瘤获得免疫逃逸能力的主要机制。
1. 分泌免疫抑制因子或激活免疫抑制细胞研究发现，某些肿瘤细胞能通过自分泌或旁分泌形式分泌免疫抑制因子，如转化生长因子β（TGF-β）、白细胞介素-6（IL-6）和前列腺素E（PGE2）等，能抑制机体对肿瘤细胞的杀伤。
肿瘤可诱导机体产生免疫抑制细胞，对机体抗肿瘤免疫应答起着负性调节作用，是肿瘤免疫逃逸的主要机制之一。
研究证实，肿瘤患者血液和肿瘤组织中存在能够抑制机体抗肿瘤免疫应答的调节性T细胞（Regulatory T cells, Treg）[1]。
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作者简介 :高文涛 (19732) ,男 ,山西太原人 ,博士 。
与健康人相比 ,出现显著的自发凋亡 ,其凋亡与死亡受 体 Fas 与 TN FR 相关 ,各淋巴细胞子集均出现不同程 度的 自 发 凋 亡 , 其 中 以 CD3 + ΠCD8 + 细 胞 凋 亡 最 显 著[1] 。
原位 TUN EL 实验证实在多种实体瘤肿瘤部位和 引流淋巴结存在高比例的 TIL 凋亡 ,从淋巴结提取分 离的 TIL 、已建株的肿瘤特异反应性 T 淋巴细胞在与 相应肿瘤细胞共孵育后发生凋亡 ,此现象与 M HC 限 制的肿瘤免疫识别有关 ,而不受肿瘤是否表达 FasL 的 影响[2 ,3] 。肿瘤细胞还可以 M HC 非限制的形式 , 通 过 FasL 表达引起共孵育的 J urkat 细胞凋亡 。同样现 象也在动物实验和体内试验中得到证实[3 ,4 ] 。
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of plasmacytoid tumors in mice wit h defective fas2fas li gand interac2 tions[J ] . J Exp Med , 1998 ,187 (11) : 182521838. [ 23 ] Rosen D , Li J H , Keidar S , et al . Tumor immunity in perforin2de2 ficient mice : a role for CD95 ( FasΠAPO21) [J ] . J Immunol ,2000 , 164 (6) :322923235. [ 24 ] Takeda K , Hayakawa Y , Smyt h MJ , et al . Involvement of tumor necrosis factor2related apoptosis2inducing ligand in surveillance of tu2 mor metastasis by liver natural killer cells[J ] . Nat Med ,2001 ,7 (1) : 942100 . [ 25 ] Smyt h MJ , Cretney E , Takeda K , et al . Tumor necrosis factor2re2
目前 ,只有少数几种肿瘤细胞株的功能性 FasL 表 达得到公认 ,肿瘤表达 FasL 引起 T 淋巴细胞凋亡的 理论并不具有普遍意义 ,其他 T 细胞凋亡诱发机制存 在 ,共同实现肿瘤的免疫逃避 。 2. 1. 2 TRA IL : TRA IL 属于 Ⅱ型跨膜蛋白 ,是 TN F 家族的一个成员 ,它通过死亡信号受体 DR4 和 DR5 引起激活的 T 淋巴细胞凋亡 。研究表明 ,表达 TRA IL 的肿瘤细胞能通过 TRA IL 依赖的途径引起激活的 T 淋巴细胞和 TRA IL 敏感的 T 淋巴细胞凋亡 。在动物 实验中 ,与 TRA IL 阴性细胞相比 ,通过基因工程表达 TRA IL 的乳腺癌细胞生长更快 ,免疫排斥的概率降 低 。而表达 TRA IL 的甲状腺乳头状癌细胞株能引起 TRA IL 敏感的 T 淋巴细胞株 BJ AB 凋亡[7] 。 2. 1. 3 TAA : 乳腺癌表达多种能被宿主识别的肿瘤 相关抗原 ,但宿主对它的免疫反应通常是无效和微弱 的 。乳腺癌 TAA 中 , DF3ΠMUC1 (breast carcinoma2as2 sociated mucin antigen) 可引起激活的 T 细胞凋亡 ,与 DF3ΠMUC1 表达影响乳腺癌患者免疫反应性的临床 观察相关 。另外一种 TAA RCAS1 ( receptor2binding cancer antigen expressed on SiSo cells) 在多种肿瘤中表 达 ,包括 T 淋巴细胞的多种细胞表达其受体 ,并且 T 细胞在激活后其表达上调 。表达 RCAS1 的肿瘤细胞 可以抑制 RCAS1 受体阳性 T 淋巴细胞生长 ,并引起 其凋亡[8 ] 。
肿瘤引起 T 淋巴细胞凋亡的现象已在体内和体 外试验中均得到证实 。肿瘤可以通过 M HC 限制和非 限制的方式 ,引起肿瘤浸润 T 淋巴细胞 ( TIL ) 、周围血 淋巴细胞和 J urkat T 细胞凋亡 。进展期肿瘤患者免疫 功能受损 ,其周围血 T 淋巴细胞的增生能力和细胞毒 性反应性下降 。研究表明从头颈部肿瘤和恶性黑色素 瘤患者周围血提取的淋巴细胞在体外培养 24 小时后 ,
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2. 2 间接途径 生理状态下 T 细胞凋亡有两种类型 ,即生存刺激
丧失引起的被动性细胞死亡和 T 细胞激活后引起的 激活诱导的细胞死亡 (A ICD) 。T 细胞识别肿瘤抗原 后激活 ,凋亡敏感性增加 ;肿瘤低表达 M HC、B721 ,分 泌免疫抑制因子 ,引起 TH1 反应向 TH2 的偏移和淋 巴细胞子集相互作用 ,使生存因子下调和凋亡保护因 子丧失 ,两种因素相辅相成共同促进 T 细胞凋亡 。
国外医学肿瘤学分册 2003 年 6 月 第 30 卷 第 3 期
先前研究表明多种肿瘤细胞株和肿瘤组织标本包 括胃癌 、结肠癌 、食管癌 、肺癌和黑色素瘤细胞表达 FasL mRNA 和 FasL 蛋白 ,同时肿瘤细胞低表达 Fas , p53 、FL IP 和 Bcl22 等凋亡调控和传导因子变异 ,使凋 亡敏感性下降 ;激活的 T 淋巴细胞和 TIL 其 Fas 表达 增加 ,对凋亡敏感性增高 ;通过 J AM test 检测到表达 FasL 的肿瘤细胞可以引起 Fas 表达的 T 淋巴细胞 (包 括 J urkat 细胞 、L12102Fຫໍສະໝຸດ s 细胞和 TIL) 凋亡[5] 。
缺乏生存刺激因子如生长因子和共刺激分子 ,能 通过线粒体途径引起 T 细胞凋亡 。肿瘤细胞低表达 共刺激分子 B721 ,缺乏免疫识别的第二信号 ,不但影 响免疫识别 ,还能引起 T 细胞失能 (anergy) 和凋亡敏 感性增加 。另外 ,肿瘤分泌免疫抑制因子如 IL4 、IL2 10 、T GF2β,抑制 T 细胞 IL22 、IFN2γ产生和 T 细胞 IL2 2 受体表达[2 ,10 ] 。M HC2 Ⅱ分子和 B721 分子转染肿瘤 细胞后 ,使 T 细胞 IL22 和 IFN2γ 分泌增加 , Fas2FasL 表达和凋亡敏感性下降 。
2 肿瘤免疫中 T 细胞凋亡的诱发机制 肿瘤细胞可以通过多条途径引起 T 淋巴细胞凋
亡 ,包括直接途径和间接途径 。 2. 1 直接途径
肿瘤细胞可以通过表达凋亡因子包括 FasL 、肿瘤 坏死因子相关凋亡配体 ( TRA IL ) 和某些肿瘤相关抗 原 ,直接杀伤和引起 T 细胞凋亡 。 2. 1. 1 FasL : 肿瘤表达 FasL 引起 T 淋巴细胞凋亡 的理论于 1996 年提出 ,其理论包括 :肿瘤细胞表达功 能性 FasL ,肿瘤细胞对 Fas2FasL 介导的凋亡抵抗 ;肿 瘤反应性淋巴细胞表达 Fas 和对 Fas2FasL 诱导的凋 亡敏感性上调 。
(收稿日期 :2002210211 修回日期 :2003201205)
T 细胞凋亡在肿瘤免疫逃避中的作用
高文涛综述 张一楚审校
(上海第二医科大学新华医院普通外科 ,上海 200092)
摘要 :肿瘤细胞通过多种途径引起肿瘤反应性 T 细胞凋亡是肿瘤实现免疫逃避的重要机制之一 ,现总结肿瘤免疫中 T 细胞凋亡的证据 、实现途径和细胞信号传导机制的研究进展 。
国外医学肿瘤学分册 2003 年 6 月 第 30 卷 第 3 期
lated apoptosis2inducing ligand ( TRAIL ) contributes to interferon γ2dependent natural killer cell protection from tumor metastasis[J ] . J Exp Med ,2001 ,193 (6) : 6612670. [26 ] Takeda K ,Smyt h MJ , Cretney E , et al . Critical role for tumor ne2 crosis factor2related apoptosis2inducing ligand in immune surveillance against tumor development [J ] . J Exp Med ,2002 ,195 (2) :1612169. [ 27 ] Cretney E , Takeda K , Yagita H , et al . Increased susceptibility to tumor initiation and metastasis in TNF2related apoptosis2inducing li2 gand2deficient mice[J ] . J Immunol ,2002 ,168 (3) :135621361.
关键词 :肿瘤免疫 ;免疫逃避 ;凋亡 ; T 淋巴细胞 中图分类号 : R730. 231 文献标识码 :A 文章编号 :100028225 (2003) 0320174203
机体对肿瘤的免疫反应主要是 T 细胞介导的细 胞免疫反应 ,虽然多种肿瘤特异和肿瘤相关抗原已经 分离鉴定 ,肿瘤免疫反应的先决条件已经具备 ,但在大 多数情况下 ,机体对肿瘤的免疫反应是无效和微弱的 , 主要原因是肿瘤在与机体的对抗和选择过程中发展的 免疫逃避和免疫抑制机制 。除低表达主要组织相容性 抗原 Ⅰ(M HC Ⅰ) ,不表达 M HC Ⅱ和共刺激分子配基 如 B7 、肿瘤抗原的丧失和遮蔽等被动逃避机制外 ,肿 瘤还分泌免疫抑制因子如转化生长因子β( T GF2β) 、 IL24 和 IL210 主动抑制肿瘤免疫 。最新研究表明 ,肿 瘤能通过重定向细胞免疫 ( TH1 ≥TH2 ) 、激 活 N K 1. 1 + ΠCD3 + 细胞和表达 Fas 配基等多种机制引起肿瘤 反应性 T 淋巴细胞的凋亡 。避免肿瘤免疫中的 T 淋 巴细胞凋亡 ,将对发展成功的肿瘤疫苗战略和过继免 疫有重要意义 。 1 肿瘤免疫中 T 细胞凋亡的证据