3章 药物代谢

14
OH R
OH OSO 3H
O M R
OH M M: 生物大分子 SG
OH
S
GSH: 谷胱甘肽
O 硫醚氨酸结合物
（3.2）由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢
中间体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的 亲核基团，以共价键结合，这就可能对机体产生毒 性。
O N N 核糖 HO 苯并（α ）芘 O HO OH HO OH
HO H H2N H NHCOCHCl2 CH2OH
氯霉素
30
硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了 亚硝基、羟胺等中间步骤。 例如：长期接触硝基苯会引起正铁血红蛋白 症，就是由体内还原代谢产物的苯羟胺所致。
R－NO2
硝基化合物
R－NO
亚硝基
R－NOH
羟胺（毒性大） 致癌、细胞毒性
R-NH2
COOH OH
HO
+
O
阿司匹林
34
2.临近基团的立体位阻对酯和酰胺的 水解速度影响较大。
N
O O OH
阿托品 在体内，几乎50%以原药形式排泄
35
3. 酰胺水解的速度较酯慢：
O N N H H2 N
O N O H2 N
普鲁卡因胺
普鲁卡因
60%以原药形式排泄
<
绝大部分水解
36
4. 应用：前药—成酯
3
药物代谢的药学意义
吸收的药物在体内并不一定都经过代谢， 不代谢的药物，以原型排出体外，有些药 物部分代谢； 影响药物作用的强弱和持续时间的长短； 影响药物治疗的安全性；

设计合理的给药途径、给药方法、给药剂量 制剂处方设计、工艺和指导临床应用
4
药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和 胃肠道里发生。 首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后， 首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和 肝脏进行的药物代谢。 首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化 学结构和药物分子的数量。
27
二、还原反应（Reduction）
1. 羰基的还原 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步 与葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水 溶性分子，而易于排泄。
Cl3C—CH(OH)2
水合氯醛
Cl3C—CH2OH
三氯乙醇
28
羰基还原后有时可产生新的手性中心。 如：镇痛药美沙酮活性较小的S(+)异构体还 原代谢后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。
许多“饱和链烃”在体内难以被氧化代谢。 （1）若：药物有芳环或脂环结构，作为侧 链的烃基也可发生氧化。
部位：可发生ω-氧化、ω-1氧化和苄位氧 化。
17
如：非甾抗炎药布洛芬，异丁基上可发生 ω-氧化、ω-1氧化和苄位氧化。
CH 3 HOH 2C ω 氧化 CH 3 H3 C H3 C 布洛芬 COOH ω -1氧化 H 3C H 3C H 3C COOH CH3 COOH OH
CH3 O OH N H CH 3 N H NH N H NH NH 2
R= H 原形药物 R= OH代谢产物
R
R
普萘洛尔
β受体阻断剂
苯乙双胍 降血糖药
12
（2）“芳环上取代基的性质”对“羟基化反应速度” 有较大的影响。 若：芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生， 如丙磺舒。
若：药物同时有两个芳环存在时，氧化代谢多发 生在电子云密度较大的芳环上。如地西泮。
R1 H O
N
R H N
R1 H O OH SCH 3
成酯
O OH
SCH 3 OH
O O
林可霉素
2-0-丁酰林可霉素 脂溶性增加，吸收改善
38
第二节 结合反应
药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢 物中的极性基团（如羟基、氨基<仲胺或伯胺>， 羧基）等，可在酶的催化下与活化的内源性的小 分子（如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽 等）结合。 这一过程称为结合反应，又称Ⅱ相生物转化反应
CH 3 COOH
苄位氧化 H3 C H3 C OH
ω：末端C位；苄基（苯甲基）。
18
（2）脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于 氧化，产物为醇。醇还可进一步氧化成醛、酮或 羧酸。
H N
O
HN
CH3
H N
O
HN
CH2 OH
S
O O
O
S
O
甲苯磺丁尿
H N
O
HN
COOH
S
O O
19
4．脂环的氧化
15
NH NH
N
2. 烯烃的氧化
与芳环类相似：也生成环氧化物中间体。 与芳环类不同：但该中间体的反应性较小，进一步 水解代谢生成反式二醇化合物，而不会与生物大分 子结合。
O HO N N O NH 2 O NH2 O N NH 2 10,11-二羟基卡马西平
16
OH
卡马西平 抗惊厥药
3. 烃基的氧化
5
类型：
I相生物转反应化：官能团化反应； Ⅱ相生物转化反应：结合反应。
6
第一节 官能团反应 (functionalization Reaction)
3
2
1
氧化反应
（Oxidation)
还原反应
(Reduction)
水解反应
(Hydrolysis)
7
一、 氧化反应
在药物的环系结构或脂链结构的碳上形成羟 基或羧基；在氮、氧、硫原子上脱烃基或形 成氮氧化物、硫氧化物。
第3章 药物代谢
Drug Metabolism
1
概述
药物代谢*：是指药物分子被机体吸收后，在机 体酶的作用下发生的一系列化学反应，又称为
生物转化。
作用：
与药理作用密切相关：临床意义； 药物从机体的排出：代谢产物的极性增加，有 利于从机体排出。
2
药物代谢的临床意义
使药物失去活性 磺胺类药物 乙酰化 代谢物（无活性） 使药物降低活性 氯丙嗪 去甲氯丙嗪（活性下降） 使药物活性增强 非那西丁→对乙酰氨基酚 使药理作用激活 左旋多巴 酶解脱羧 多巴胺 产生毒性代谢物 异烟肼→乙酰肼（肝损害）
R-CH 3
R R R R R R
R N R Me R
8
R-CH 2-OH
O R R
R
R
OH
R
R
OH
R N H
一、 氧化反应
大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统 催化。
此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类的 NADPH ，细胞色素P450还原酶，血红蛋白类的 细胞色素P450及脂质。其中细胞色素P450 （Cytochrome P450,CYP）酶最为重要 。其催化 羟基化反应的过程可用下式表示：
N-脱烃基化 N-氧化 N-羟化 脱氨基
“仲胺、叔胺的脱烃基反应”生成“相应的伯胺和 仲胺”，是药物代谢的主要途径。
21
CH 3
H N O CH3
仲胺
N H
CH3
伯胺
CH 3
叔胺
H N O CH 3
CH 3 N CH3 CH3
H N O CH 3
NH2
利多卡因
对中枢神经系统 的毒副作用较大
胺通式：NH3有几个H被烃基取代？ RNH2——伯胺、R2NH——仲胺、R3N——叔胺
22
叔胺
仲胺
N N CH 3 CH 3
N N H CH 3
丙米嗪
地昔帕明
活性代谢产物
23
6. 醚及硫醚的氧化
（1）芳醚类化合物：较常见的代谢是O-脱烃反应。 如可待因（Codeine）在体内有8% 发生O-去甲基 化，生成吗啡。
含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化 如：醋磺已脲，主要代谢产物是反式4-羟基醋磺己脲。
O S O CH 3
O O N H N H O CH3
O S
O O N H N H
OH
醋磺己脲
口服降糖药
20
5. 胺的氧化
含有“脂肪胺、芳胺、脂环胺结构”的有机药物的 体内代谢方式复杂，产物较多，主要代谢方式：
O OH H3C N Cl CH 3 O S N O CH 3 R N O
丙磺舒
R= H 地西泮 R= OH 4-羟基地西泮
13
（3.1）芳环氧化成酚羟基，实际上经过了环氧化物 的历程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、或 水解成反式二醇，或发生结合反应。
重排 R R H 2O R R H2 SO4 OH GSH R OH R OH NHAc OH
(PhaseⅡ Biotransformation)
39
结合后的产物无生理活性； 除“甲基化反应和乙酰化反应”外，大多极 易溶于水，从尿中或胆汁中排出体外。 该过程是“药物失活和消除”的重要途径。
40
（１）葡萄糖醛酸结合（Glucuronic Acid Conjugation） （２）硫酸结合 （Sulfate Conjugation）
结合反应 的分类
（３）乙酰化结合（Acetylation ）
（４）甲基化结合（Methylation ）
（5）氨基酸结合（Conjugation with
Amino Acids）
（６）谷胱甘肽或硫基尿酸结合 (Glutathione or Mercapturic Acid Conjugation)
41
易溶于水
42
两步：活化、结合过程
尿苷-5-二磷酸－α－D－葡醛酸
COOH O OH OH OH OH
Uridine Diphosphate Glucuronic Acid,UDPGA