刺激响应性药物传递载体的研究进展
刺激响应型介孔二氧化硅基纳米药物递送系统的构建与性能研究
刺激响应型介孔二氧化硅基纳米药物递送系统的构建与性能研究摘要：随着纳米技术的发展，纳米药物递送系统作为一种新型的药物递送途径受到了广泛关注。
介孔二氧化硅（mesoporous silica，简称MS）作为一种稳定性良好、无毒副作用的纳米材料，被广泛应用于纳米药物递送系统的构建。
本文采用一种刺激响应型的介孔二氧化硅（responsive mesoporous silica，简称RMS）为载体构建纳米药物递送系统，并采用荧光探针和细胞实验等手段对其进行性能评价。
实验结果表明，所构建的RMS基纳米药物递送系统具有很好的药物包载能力和刺激响应性，并且在低毒副作用方面表现出了很好的应用前景。
关键词：介孔二氧化硅；纳米药物递送系统；刺激响应；药物包载能力；应用前景Abstract:With the development of nanotechnology, nanomedicine delivery system has attracted widespread attention asa new way of drug delivery. Mesoporous silica (MS) asa stable and non-toxic nanomaterial, has been widely used in the construction of nanomedicine delivery system. In this paper, a responsive mesoporous silica(RMS) as a carrier is used to construct a nanomedicine delivery system, and the performance is evaluated by fluorescent probe and cell experiments. The results showed that the RMS-based nanomedicine delivery system had good drug loading capacity and stimulus responsiveness, and exhibited good application prospects in low toxicity.Keywords: Mesoporous silica; nanomedicine delivery system; stimulus response; drug loading capacity; application prospect第一章绪论1.1 研究意义纳米药物递送系统作为一种新型的药物递送途径，具有在靶点处释放药物的优势，能够提高药物的治疗效果，降低药物的副作用，是目前药物研究领域的热点之一。
刺激响应性抗肿瘤药物纳米载体的研究
Co-delivery of doxorubicin and paclitaxel by PEG-polypeptide nanovehicle for the treatment of non-small cell lung cancer S. Lv et al. / Biomaterials 35 (2014) 6118-6129
改善疏水药 物溶解性和 疗效
抗蛋白吸附 和细胞粘附 , 防止水解或 酶解
Challenge!!
难溶解性
短半衰期性
强毒副性
非靶向性
研究意义
本项目研究材料为 FA-PEG-SS-PCL ，它是一种基于双亲性聚乙二醇 -聚己内 酯的且具有叶酸靶向功能和二硫键还原敏感性的胶束共聚物材料。 期望其制备的载药胶束在到达肿瘤细胞之前的血液循环中稳定性良好，又 要能选择性地富集在肿瘤部位，并且在肿瘤细胞内部可以快速释放出药物 。
1
以纳米颗粒 --- 胶束 ，作为肿瘤治疗药物 的载体，并且接有叶 酸使之具有双重靶向 性 （ EPR 效 应 被 动 靶向和 FA （叶酸） 主动靶向）
2
特色与创新点
以二硫键作为还原响 应基团，实现治疗药 物在 GSH （谷胱甘肽 ）刺激下的释放，具 有高效敏感性
3
作为易降解的药物载 体用于肿瘤治疗时， 可以提高药物的生物 利用度和达到肿瘤部 位的精确度，并且可 以定量地与肿瘤部位 的受体进行靶向结合
考察胶束的粒径和形貌
动态光散射纳米粒度 仪DLS来测定粒径分布
每个样品进行三次测 量取平均值
透射电镜TEM来观察胶 束形貌
磷钨酸负染样品于铜 网进行TEM检测
Actively targeted delivery of anticancer drug to tumor cells by redox-responsive star-shaped micelles C. Shi et al. / Biomaterials 35 (2014) 8711-8722
[凝胶,研究进展,聚合物]用于药物载体的刺激响应性聚合物及微凝胶的研究进展分析
![[凝胶,研究进展,聚合物]用于药物载体的刺激响应性聚合物及微凝胶的研究进展分析](https://img.taocdn.com/s3/m/5133373c856a561252d36fec.png)
用于药物载体的刺激响应性聚合物及微凝胶的研究进展分析在癌症治疗中，目前传统的化疗都是应用一些小分子制剂，不但能杀死肿瘤细胞，对正常的组织也会产生危害。
因此，人们发展了一系列药物载体，在其表面连接一些靶向基团，可以特异性的识别并进入到肿瘤细胞内。
除了这种基于主动靶向的药物载体，另外一类利用被动靶向的药物载体也越来越受到人们重视。
为了使进入肿瘤部位的药物能够快速可控释放，人们发展了一系列刺激响应性高分子，利用肿瘤部位环境的不同而释放药物。
常见的刺激响应性聚合物包括:温度、pH、氧化还原以及光响应性的聚合物等，其中温度和酸敏感的聚合物是研究最为广泛的药物载体。
这类聚合物载体包裹药物，在血液循环中比较稳定，当进入的到肿瘤组织中后，由于一些外部刺激，使聚合物解散，其中包裹的药物被迅速释放出来。
此外，刺激响应性聚合物微凝胶在作为药物载体的方面的应用也越来越受到人们重视。
下面主要介绍一下各种刺激响应性聚合物及微凝胶在药物传递方面的研究进展。
1温度响应性聚合物温度敏感性聚合物由于在药物释放，催化和细胞培养等多方面的潜在应用而受到广泛研究。
温敏性的聚合物在水溶液具有低临界溶解温度(LCST)，即在低温时能够与水形成氢键，从而能够溶解在水中，而温度升高时，氢键被破坏，聚合物链发生收缩，使聚合物与水发生相分离。
聚丙基丙烯酞胺(PNIPAM)是发展最早的一类温敏性聚合物。
由于PNIPAM的LCST在32℃附近，接近于人体温度，且随环境的变化程度较小，使它被较透彻的研究作为药物载体。
例如，Chung等制备了聚甲基1丙烯酸丁酷( PBMA)和PNIPAM的嵌段共聚物，当温度较低时，该共聚物由于PBMA的疏水性和PNIPAM的亲水性而在水溶液中形成胶束，被包裹抗癌药阿霉素。
当温度升高时，由于PNIPAM链段的收缩，是聚集体发生扰动，其中包裹的抗癌药被释放出来。
为了使聚合物的LCST具有可调性，人们将NI-PAM与其他的单体进行共聚，通过调节聚合物的亲疏水性，来调节它的LCST。
刺激响应性药物传递载体的研究进展
刺激响应性药物传递载体的研究进展刺激响应性药物传递载体的研究进展智能、可控、高效的刺激响应性药物传递载体是当今药物传递系统的研究及临床实验的热点。
本文以”基于体内微环境”与”利用环境外加刺激激发”为主线，综述了几类重要的刺激响应性的药物传递载体材料。
介绍了体内微环境信号如pH、温度、氧化还原电势、葡萄糖及酶响应性载体，环境外加刺激如电信号、光信号及超声信号响应性等体系及多响应性载体在药物传递系统中的应用。
总结了药物传递系统的发展方向及亟待解决的问题，从科学研究及临床治疗角度介绍了药物传递系统的发展方向。
标签：药物传递；刺激响应；体内环境；外加刺激药物传递系统（Drug Delivery System DDS）是现今科学领域的重点攻关项目，在各类生物医用材料研究中，大多数与药物（或者基因）传递相关。
目前，药物传递系统研究的主要任务是：①控制药物在体内的持续作用时间及作用等级。
②将药物靶向引导到人体中特定的区域或细胞。
③克服某种不可避免的组织（如肺、皮肤和小肠等）对药物的阻碍作用。
为了实现这些目标，医学科学家设计了一系列的药物释放载体并取得了一定的效果。
若想取得更加理想的效果，智能型药物传递载体显示出了更大的潜力。
本文主要分别从”基于体内微环境的响应性载体”和”基于外加刺激信号的响应性载体”来综述目前刺激响应载体的研究进展。
1基于体内微环境的响应性载体1.1 pH响应性载体人体的消化道有着明显的pH值变化，胃部的pH在2～3而在小肠出pH值升至8左右。
基于此变化，简单的以聚丙烯酸PAA类水凝胶为载体包载胰岛素，由于在胃部pH较低，PAA 的羧基不发生电离，整个水凝胶紧紧包裹着胰岛素，保护其不被胃液消化。
一旦水凝胶来到小肠，pH升高致使PAA的羧基开始电离，整个体系溶胀，便可以通过简单的设计将胰岛素特异性的释放在小肠环境中。
目前，大多数针对肿瘤治疗的pH响应性载体是基于肿瘤外部酸性微环境及内部溶酶体酸性微环境的，其中以”质子海绵效应”类载体为代表（可以在酸性下吸收氢离子，使得细胞浆大量渗透进入溶酶体中，最终使溶酶体破裂将药物释放入细胞浆中的一种机理。
刺激响应型聚合物纳米药物载体递药的进展与思考资料要点
刺激响应型聚合物纳米药物载体递药的进展与思考【摘要】二十世纪70年代时，化学家提出，可将高分子材料应用于生物药物领域，使之成为一种改善药物适用性的有效途径1。
近几十年来，随着纳米科学的极大发展，聚合物纳米材料在生物医用方向如药物传递、医学成像等领域备受关注。
其中，刺激响应型聚合物纳米材料是一种可在外界信号刺激下（如pH、磁场、温度、超声、光等）发生形状、结构以及性能等改变的“智能”材料，可利用这种刺激响应的特点来调节其的性状2。
因其特有的“智能性”，刺激响应型聚合物纳米材料已成为当代生物材料领域的研究热点之一。
本文综述了几种不同刺激响应类型聚合物材料在药物载体方面的应用，侧重介绍几种外生型刺激响应体系作为药物载体的原理及应用前景。
【关键词】药物载体刺激响应功能高分子外生型刺激响应1.引言由于聚合物纳米材料比血红细胞（7-8μm）要小得多，故其能够在血液中自由运行。
阿霉素(DOX)与紫杉醇(PTX)是广泛使用的抗癌药，可通过物理包埋或化学键合等途径将阿霉素或紫杉醇等药物结合到其上进行药物传递与释放，而这也是目前聚合物纳米材料在生物医用领域最重要的应用之一。
目前用于载药的高分子纳米材料通常在10-1000nm间，而且具有多种形态结构如胶束、脂质体、树枝状高分子与聚合物纳米粒子等，由于较小的尺寸,使得其可以较为方便的将药物带入细胞,而药物的释放可通过其在聚合物中的扩散或聚合物自身降解来实现控制,聚合物对药物的包封能够起到保护药物不会提前被代谢掉的作用,而药物释放后,载体材料便可通过聚合物的降解排出体外。
最关键的是,聚合物比较容易被化学基团修饰,因此可以把一些具有靶向性、生物活性以及刺激响应性的组分结合到聚合物材料上，而这也是科学家一直致力研究的关键领域。
在设计聚合物纳米材料用于载药时，我们希望它同时具有靶向性、生物活性以及刺激响应性，从而相应使药物能最大限度释放在病灶部位，提高载体的生物相容性，并且能在相应刺激下精确响应。
生物医用智能高分子材料刺激响应性研究
生物医用智能高分子材料刺激响应性研究一、概括随着科学技术的不断发展，生物医用智能高分子材料在生物医学领域发挥着越来越重要的作用。
这类材料具有良好的生物相容性和生物活性，能够实现对生物环境的感应和调控，从而为医疗器械、药物递送等领域带来革命性的变革。
本文将对生物医用智能高分子材料的刺激响应性进行简要概括，包括其概念、特点、分类及应用前景。
药物递送：通过刺激响应性高分子材料的设计，可以实现药物的有针对性释放，提高药物的疗效和降低副作用。
生物成像：刺激响应性高分子材料可以作为荧光探针或光热剂，用于生物成像和诊断。
组织工程：根据不同组织细胞的特异性刺激响应性，可以设计出具有靶向治疗作用的智能高分子材料支架，促进组织再生和修复。
人工器官：生物医用智能高分子材料可用于制造人工心脏、血管、皮肤等人工器官，提高其功能和生物相容性。
尽管生物医用智能高分子材料具有巨大的应用前景，但目前仍面临一些挑战，如生物相容性、生物降解性以及智能化程度等方面的问题。
未来研究需要进一步探讨材料的生物相容性和生物降解机制，提高材料的智能化水平，并探索其在生物医学领域的实际应用途径。
1. 生物医用智能高分子材料的意义和重要性在生物医学领域，智能高分子材料作为一种具有广泛应用前景的新型材料，正受到越来越多的关注。
生物医用智能高分子材料不仅能够模拟生物体内的各种生物化学反应和过程，还能通过其独特的刺激响应性实现对生物环境的感知、响应和控制。
本文将对生物医用智能高分子材料的意义和重要性进行探讨。
生物医用智能高分子材料在医学领域具有重要的应用价值。
随着生物医学科技的不断发展，人们对疾病治疗和康复手段的要求也越来越高。
生物医用智能高分子材料能够实现药物精确控制释放、生物分子分离与纯化、生物组织工程等，为临床治疗提供有力支持。
智能高分子材料可以作为药物载体，实现药物的缓释、靶向输送和智能监控，从而提高药物的治疗效果和降低副作用；智能高分子材料还可以用于生物分子的纯化和分离，提高生物分子研究的准确性和效率。
刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展_李永勇
中国科学: 化学 2010年第40卷第3期: 197 ~ 209 SCIENTIA SINICA Chimica 《中国科学》杂志社SCIENCE CHINA PRESS评述刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展李永勇①②, 董海青①②, 王康①, 时东陆②, 张先正①*, 卓仁禧①①武汉大学生物医用高分子材料教育部重点实验室, 化学与分子科学学院, 武汉 430072;②同济大学先进材料与纳米生物医学研究院, 上海200092* 通讯作者, E-mail: xz-zhang@收稿日期: 2009-11-29; 接受日期: 2009-12-13摘要近十几年来, 纳米科学的发展极大地推动了纳米材料在生物医用领域的应用. 聚合物纳米粒子由于其独特的性能在药物传递、医学成像等医用领域备受关注. 其中, 刺激响应型聚合物纳米粒子是一类可以在外界信号刺激下(包括pH、温度、磁场、光等)发生结构、形状、性能改变的纳米粒子. 利用这种刺激响应性可调节纳米粒子的某种宏观行为, 故而刺激响应型聚合物纳米粒子也被称为智能纳米粒子. 因为其特有的“智能性”, 刺激响应型聚合物纳米粒子的研究已成为当前生物材料领域的研究热点. 本文综述了几类重要的生物医用刺激响应型聚合物纳米粒子, 侧重介绍双重及多重刺激响应型聚合物纳米粒子的制备及其生物医学应用. 关键词聚合物刺激响应纳米粒子药物载体细胞成像1 引言目前纳米科学领域的重要研究方向之一是纳米技术在生物医学领域的应用, 随着生物医用纳米材料表现出越来越诱人的应用前景, 近年来, 全世界纳米技术的研究热点正由半导体芯片领域转向生物医学领域, 纳米生物医学技术已经被列入各国的优先科研计划, 越来越多的研究经费正在投入这一领域[1].聚合物纳米材料引起人们的关注始于20世纪90年代. 由于纳米粒子比血红细胞还小许多, 因此可以在血液中自由运行. 将药物或成像剂负载在纳米粒子中, 用于药物传递和疾病诊断, 是目前纳米材料在生物医用领域最重要的应用.迄今为止, 用于药物输送的纳米材料主要以聚合物为主体. 目前文献报道用于药物载体的聚合物纳米粒子大小通常在几纳米到1000纳米之间, 具有多种形态结构, 药物既可以通过物理包埋、也可以通过化学键合的方式结合到聚合物纳米粒子中. 用于药物传递的聚合物纳米粒子主要有以下优势[2~5]: (1)由于尺寸较小, 纳米粒子可以较为方便的将药物带入细胞内, 从而提高药效; (2)聚合物有较大的分子量, 作为药物载体能使药物在病灶部位停留较长时间, 由于药物通常被包封于聚合物内部, 因此聚合物还能起到保护药物不会被提前代谢的作用; (3)药物的释放可通过药物在纳米粒子内的扩散或聚合物自身的降解进行控制; (4)聚合物比较容易被化学修饰, 因此可以把一些具有靶向作用或具有生物活性的组分结合到聚合物粒子表面; (5)药物释放后载体材料可通过聚合物的降解被排除体外.聚合物纳米粒子用作药物控释载体时, 我们希望它同时具有靶向性以及刺激响应性, 从而最大限度的降低药物副作用、提高药物的生物利用度[6]. 刺激响应型纳米粒子可以在外界信号刺激下产生物理或化学变化, 包括分子链结构、溶解性、表面结构、溶胀、解离等行为. 利用的刺激信号可分为物理与化学信号两类, 其中物理信号包括温度、电场、磁场、超声等, 而化学信号包括pH、离子强度、化学物质等[7~11]. 这些信号可以从分子水平上改变聚合物分子链之间或聚合物分子链与溶剂的相互作用, 从而调控药物的释放. 近十几年以来, 关于单信号刺激响应纳米粒子领域李永勇等: 刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展198已有大量研究工作, 最近不少研究者将双重、甚至双重/多重刺激响应行为引入到同一种纳米粒子, 从而设计制备出多功能的纳米药物载体. 本文主要综述几种重要的生物医用刺激响应型聚合物纳米粒子, 并侧重介绍双重及多重刺激响应型聚合物纳米粒子.2 不同响应性的刺激响应型纳米粒子“刺激响应”也经常被称为“环境响应”, “智能”等. 其智能行为主要体现在其可以根据外界刺激信号从而产生各种特殊的宏观行为. 根据刺激信号的不同, 刺激响应型纳米粒子可分为pH 、温度、磁场、光、超声、酶、化学物质等类型. 其中以pH 、温度、磁场、光、超声等最为常见.2.1 pH 敏感纳米粒子pH 敏感纳米粒子是最受关注的纳米粒子之一. 这主要是因为人体内各组织的环境pH 各有差别, 比如人体胃的pH 值呈酸性 [12, 13], 一般肿瘤组织的pH 环境是呈酸性的, 大约为6.75, 明显低于正常组织的pH 7.23[14~17]; 另外, 当纳米粒子进入细胞内部后, 粒子会遇到pH 值更低的溶酶体和内涵体(pH 5.0~5.5). 利用这种pH 环境的差异可设计出众多针对肿瘤组织或其他特定器官进行药物传递的pH 敏感药物载体[18~26], 并被广泛用于药物、基因、蛋白质等的控制释放[27~31].pH 敏感聚合物的典型特点就是含有可作为质子给体或受体的可电离部分. 弱酸性聚合物, 比如聚丙烯酸(PAAc), 在pH 较低时可以接受质子, 在pH 较高时可以提供质子; 而弱碱性聚合物, 比如聚4-乙烯基吡啶的性质就刚好相反[32]. 通常的pH 敏感聚合物纳米药物载体正是通过在载体中引入pH 敏感单元而达到pH 响应的目的. 随着pH 的改变, 载体中的pH 敏感部分会诱导纳米粒子发生聚集或者溶解, 从而调控所负载药物的释放.pH 敏感聚合物纳米粒子的一个重要应用就是利用肿瘤组织及细胞内涵体、溶酶体的弱酸性将抗癌药物运送到达肿瘤部位. 例如, Kataoka 和Park 等将阿霉素(ADR)通过pH 敏感的腙键连接于聚合物制得了一系列的pH 敏感纳米粒子[33~35]. 最近Kataoka 将阿霉素键合于嵌段聚合物(聚乙二醇－聚天冬氨酸, PEG-b- PAsp, 结构如图1所示)[36]. 其中ADR 与PEG-b-PAsp 的连接键可以在弱酸性环境下迅速离解, 从而发挥药效, 阿霉素是一种广泛使用的抗癌药, 同时键接的阿霉素还为两亲聚合物自组装提供了疏水作用, 从而使其能够自组装成纳米胶束. 研究发现: 在生理pH 值下(7.4), 该载药聚合物纳米粒子非常稳定, 而当pH 值降到5~6之间时(对应内涵体及溶酶体的环境pH), ADR 开始迅速释放; 进一步的研究显示该载药纳米粒子在T βR-I 抑制因子存在的情况下可以有效应对多种难处理癌症(比如胰腺癌及弥散型胃癌)的治疗, 在作为临床肿瘤治疗药物载体方面显示出广阔的应用前景. 另外, Bae 等通过引入pH 敏感的磺胺药物及组氨酸制备出众多具有良好pH 敏感的聚合物纳米粒子[24, 37, 38]. 这类pH 敏感类聚合物药物载体能够在较窄的pH 范围内(pH 6.5~7.2)调控对药物的释放.绝大部分的pH 刺激响应聚合物纳米粒子随pH 的变化, 粒子的粒径发生变化或者粒子开始形成或瓦解. 最近, Jiang 等制备出了一种不同行为的pH 敏感纳米粒子[39]. 这种纳米粒子由基于壳聚糖与乙二胺四乙酸的聚合物构成, 比较有趣的是其表面电荷及组成根据pH 值可以发生可逆变化, 类似于某些病毒.2.2 温度敏感纳米粒子温度敏感药物载体一般由热敏性聚合物制备而成. 此类聚合物都有一个临界溶解温度(CST). 在CST 温度上下, 热敏感聚合物在溶液中会经历一个相转变过程. 其转变有两种类型, 当低于某个温度时聚合物是水溶性的, 但当温度高于此温度时却变成水不溶性的, 这种现象称之为具有较低临界溶解温度(LCST). 反之, 则具有较高临界溶解温度(UCST). 其中报道最多的是氮取代的丙烯酰胺类聚合物, 最常见的为聚(N-异丙基丙烯酰胺) (PNIPAAm). PNIPAAm 的LCST 为32℃左右, 在溶液中具有非常明显的可逆相变过程[32, 40]. 由于PNIPAAm 的温度敏感性, 含有PNIPAAm 链段的两亲性嵌段共聚物胶束具有温度敏感性.用于药物输运的温度敏感胶束在人体内除了能通过被动靶向机理产生作用之外, 也能通过温敏主动靶向机理产生作用. 这方面的研究主要集中在具有亲- 疏水结构的温敏嵌段共聚物. 例如, 采用大单体合成 技术可制备PNIPAAm 与疏水聚合物的嵌段共聚 物[40~43], 在20℃时, 将溶于有机溶剂的嵌段共聚物对水透析, 能形成稳定的温敏核-壳结构的聚合物胶束, 并可将疏水药物包入胶束的内核中. 其中, 外壳是温敏的PNIPAAm, 内核是疏水聚合物. 当改变温度时,中国科学: 化学 2010年 第40卷 第3期199图1 阿霉素键接聚乙二醇-聚天冬氨酸纳米胶束的结构及其在细胞环境下的pH 敏感药物释放示意图[36]PNIPAAm 外壳的亲水性可发生改变. 在LCST 以下,亲水的外壳可阻止内核与生物实体如蛋白质、细胞以及其他胶束的相互作用. 而当温度超过LCST 时, 外壳会突然变得疏水, 导致胶束聚集甚至沉淀, 从而起到药物释放的“开关”作用, 其释药机理如图2所 示[44]. Zhuo 等在温度敏感性两亲性载药聚合物纳米粒子方面做了大量的工作[45~50], 包括系统考察了聚合物结构对载药率的影响、核壳交联对聚合物纳米粒子稳定性的影响、引入亲水单体调节纳米粒子的相转变温度、引入靶向配体和其他功能基团等. 这类聚合物纳米粒子主要由嵌段、接枝、无规两亲性聚合物制备图2 载药温敏胶束的温度控制药物释放示意图[44]而来. 例如, 他们设计合成了Y 型及星型共聚物[47, 49], 发现由它们自组装形成的胶束均展现出较高的载药率和持续的药物缓释性, 主要归因于它们独特的结构得到的胶束具有松散的疏水性内核. 通过将荧光成像剂与PNIPAAm 基的聚合物结合, 可得到具有荧光性的纳米粒子[45]. Yang 等[51]制备出了一类基于PNIPAAm 的核壳胶束, 其LCST 正好为生理温度(37℃). 该载药胶束在酸性情况下会产生结构形变, 从而可以诱导被包封药物的释放. 此外, Gao 等[52] 开发了一种基于PNIPAAm 接枝三甲基壳聚糖共聚物的温敏纳米粒子, 并将其用于基因载体. 通过改变温度, 比如在25℃时, 该温敏的基因载体转染效果大为提高. 2.3 光敏感纳米粒子光由于其具有独有的清洁、可远程控制等优点被认为是最理想的控制手段之一, 然而利用光作为刺激信号调控纳米粒子行为的工作目前处于起始开发阶段. 光刺激响应纳米粒子的制备通常是在聚合物的主链中引入光敏基团, 比如偶氮苯, 二苯乙烯, 三苯甲烷 等[53~56]. 在光照条件下, 以上基团会发生结构、极性等变化并进一步引起整个纳米粒子产生形态变化, 从而引李永勇等: 刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展200起药物的释放. 以偶氮苯为例, 该分子有顺式、反式两种异构体, 其构象可以通过光照来控制, 在可见光照射下偶氮分子为顺式结构, 而顺式结构可以在紫外光照射下转变为反式结构. 例如Kim 等[13]以一类末端含有两种光敏基团2-硝基苯酯或偶氮苯的一种枝化分子为前驱体(结构见图3(a)), 将药物载入其空腔, 制备成载药纳米胶囊. 研究发现该载药纳米胶囊在紫外光照射下形态发生改变从而明显加速药物的释放(图3(b)). Zhao 等制备了一系列基于偶氮苯和硝基苯的光敏聚合物纳米粒子[57~60]. 例如, 他们将偶氮苯引入图3 含光敏基团的枝化分子的结构及其载药纳米胶囊的药物控释示意图[13] 两亲性聚合物的疏水段制得了一类光敏聚合物. 在可见光照射下, 该两亲性聚合物可以形成胶束, 有趣的是作者发现经过紫外光照射后, 胶束变成了囊泡, 并且该变化是可逆的[57].2.4 磁敏感纳米粒子磁敏感就是将磁性材料, 如最常用的氧化铁包封到聚合物载体中, 并对药物进行示踪或者捕捉. 具有磁性的聚合物纳米粒子能够在磁场的导向下被引导到靶向部位, 然后通过聚合物载体的降解或药物自身的扩散作用将装载的药物缓慢释放出来[61]. 同时, 当磁纳米粒子被吞噬到肿瘤组织或特定的肿瘤细胞中后, 还可以通过外加磁场提高这些磁纳米粒子的温度, 进而加热肿瘤组织达到杀死癌细胞的目的[62].2.5 超声波敏感纳米粒子超声波在医学中是用于诊断和成像的常用工具. 随着医学的发展, 超声波响应的药物载体和靶向系统也开始被研究. 超声波的应用根据参数设置的不同分为两个类型: 加热型和机械型. 需要加热时一般采用连续超声方式, 而需要产生机械行为时一般采用脉冲式超声. 加热式超声主要是和温度敏感的药物载体联用, 对所载药物进行控释, 而机械式超声主要用于加速药物的扩散. 聚合物胶束是目前超声应用最广泛的对象[63~67].Rapoport 课题组发展了一种针对肿瘤组织的超声敏感聚合物胶束载体, 研究表明超声不仅可以诱导胶束中药物的释放, 并且还可以引起肿瘤细胞膜的不稳定, 从而使得药物更好的扩散进细胞内. 其他研究表明超声也可以帮助高分子量的药物穿过如皮肤等屏障, 成功的例子包括对基因治疗药、化学治疗和溶解血酸的药物等的输送[67].3 双重刺激响应纳米粒子3.1 pH/温度双重刺激响应纳米粒子pH 和温度是最常见的刺激信号, 相应的刺激响应型纳米粒子也研究最多, 同时在纳米粒子中引入pH/温度双重敏感单元可以赋予纳米粒子双重刺激响应性能[12, 46, 68~78]. 其中, 最常见的是采用聚丙烯酸及PNIPAAm 分别作为pH 敏感及温度敏感单元的双重中国科学: 化学 2010年 第40卷 第3期201敏感纳米粒子[4, 27, 69, 79]. 例如, Liang 等[69]同时引入以上两种敏感单元, 在无需添加表面活性剂的条件下制备出pH/温度双重敏感纳米凝胶. 所得纳米凝胶尺寸可通过丙烯酸的含量进行调节, 在60~230 nm 范围. 并且, 凝胶的粒径可以同时受到pH 和温度的调控. Zhang 等将pH 敏感单元十一烯酸引入PNIPAAm, 制得了一种新型pH/温度双重敏感聚合物[80]. 该两亲聚合物可以自组装成60 nm 左右的纳米胶束. 醋酸泼尼松被作为模型药物载入该纳米胶束, 释药实验表明该载药胶束表现出明显的pH 、温度响应释药行为: 在体温和弱碱性环境下表现出明显快于常温及中性条件下的药物释放行为. 考虑到一般人体肠道为弱碱性环境, 因此此类药物控制释放体系可用于肠道给药. 氨基是另一种常用的pH 敏感基团. 例如Chirachanchai 等[77]将一种叔胺类pH 敏感单元引入高分子制备了一种pH/温度双重敏感荧光聚合物(PNIPAAM-co-PNVC)-b-PDMAEA, 其纳米胶束的尺寸随着pH 值从碱性变到酸性在40~65 nm 范围变化.以上体系同时将pH 及温度敏感单元引入同一种聚合物, 从而实现双响应性能. 这种设计有时会导致pH 及温度敏感单元相互干扰, 特别是温度响应性质常会受到较大影响. 这主要是因为一般温度响应的本质是温度的变化导致亲疏水平衡的移动, 从而引起纳米粒子的宏观行为发生改变, 而pH 敏感单元的引入会诱导响应温度的升高或降低, 甚至消失[40, 81]. 为了克服这一缺点, Zhang 等分别合成温度及pH 响应荧光聚合物, 然后将两种两亲性的聚合物通过氢键复合制备出一种复合胶束. 该复合胶束在不同温度和pH 条件下显示出不同的颜色变化. 如图4所示: 保持pH 不变, 随着温度升高, 复合胶束红色荧光基团逐渐进入复合胶束内核, 导致荧光基本消失, 而绿色荧光无此变化, 基本维持不变; 保持温度不变, 随着pH 升高, 复合胶束的绿光基团由于共轭结构改变, 荧光逐渐增强, 而红色荧光基团无此变化, 基本维持不变; 两种聚合物不同质量配比下的荧光照片也显示出明显的颜色变化. 更为重要的是复合胶束在细胞内环境时其荧光也表现出类似的温度和pH 敏感性, 没有受到细胞内复杂环境的影响, 显示该多彩胶束可用于探测复杂微环境下的pH 或温度, 在生物检测和药物传递等方面具有较大的应用前景[46].绝大部分的pH/温度双重敏感聚合物纳米粒子都是不可降解的, 最近也有研究者通过对壳聚糖中图4 两种pH 及温度敏感聚合物(FC-1, FC-2)形成复合胶束的示意图及复合胶束在不同温度、pH 、配比下的颜色变化照片[46]的糖环进行氧化产生的自由基引发NIPAAm 单体聚合得到一种pH 及温度双重敏感的聚合物, 并进一步在聚合物的相转变温度之上时将其制备成以壳聚糖为壳、PNIPAAm 为核的纳米胶束[78]. 壳聚糖中的氨基及PNIPAAm 分别提供pH 及温度敏感性. 研究显示: 温度升到35℃, 纳米粒子开始形成, 继续升高温度, 纳米粒子核层中的PNIPAAm 发生收缩, 粒径明显减小; 40℃下, pH 逐渐升高, 纳米粒子由于疏水性增强, 粒径逐渐增大. 药物控释实验结果显示载药胶束在酸性情况下表现出明显的加速释放行为.3.2 磁场/(温度或pH)双重刺激响应纳米粒子 在聚合物纳米粒子中引入磁性物质可使得该杂化纳米粒子同时具有磁响应性及聚合物纳米粒子本身所具有的特有性能[82]. 其中最常用到的磁性物质之一是超顺磁性物质. 超顺磁性纳米粒子在交变磁场作用下, 因受到涡电流效应、磁滞效应、磁后效应、畴壁共振以及自然共振等众效应的协同作用而吸收磁场能量, 发生磁损耗而产生热量[61]. 因此, 磁性纳米粒子经常被包封在温度敏感的聚合物纳米粒子中, 从而可以利用其热效应控制温敏聚合物纳米粒子的行为. 与传统通过加热的方式相比, 该方法仅通过外李永勇等: 刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展202源磁场就可以控制温度敏感聚合物纳米粒子的宏观行为. 如将磁性纳米粒子和药物一起包埋到温敏性聚合物纳米粒子后, 通过磁热效应诱导释药系统温度升高, 从而使得药物从系统中缓慢释放. 另外, 热效应非常显著时还可以使得聚合物纳米粒子发生解体, 可以起到快速释放药物的目的[82], 其释药机理如图5所示. 在这种技术中, 交变磁场是药物释放的开关, 可以便利地控制温热效应, 因此比单纯依靠动物自身局部温度不均匀(如肿瘤部位温度略高于身体其他部位)来控制药物释放要优越的多. 另外, 除了通过热效应来控释药物, 还可以通过在肿瘤部位外加磁场的方法, 使超顺磁性磁性纳米粒子聚集到肿瘤部位, 达到靶向治疗的作用[82].作为一种研究较多的温度敏感聚合物, PNIPAAm 经常被用作包覆磁性纳米粒子、在其表面形成聚合物层, 从而制得磁场/温度敏感聚合物纳米粒子[83~88]. 例如, 采用共沉淀法可制备一种表面含功能双键的磁性纳米粒子, 并以该磁性纳米粒为核, 在其表面引入PNIPAAm 类温度敏感两亲性聚合物, 即可制备出一种以磁性纳米粒和两亲性聚合物为壳的磁性/温度敏感聚合物复合纳米粒子. 所得纳米粒子分散均匀, 粒径分布较窄[84]. 图6为其透射电镜照片及结构示意图. 由于其表面为两亲性聚合物, 该复合纳米粒子能够负载疏水性药物, 进行温控释放. 另外研究发现该复合纳米粒子具有良好的磁敏感性.与PNIPAAm 两亲性聚合物类似, 聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-b-PPO-b-PEO)在水溶液中也具有温度敏感的胶束化行为[89, 90]. 因此PEO-b-PPO-b-PEO 也被经常用于制备磁性/温度敏感聚合物纳米粒子[82, 87]. Liu 等将磁性纳米粒子包封于PEO-b-PPO- b-PEO 胶束内部, 考察了所得新型双敏纳米粒子的图5 磁性热敏聚合物纳米载药系统在交变磁场控制下的释药机制[82] 温度响应行为, 发现该纳米粒子在大约40℃时开始发生收缩. 对负载药物维他命B12的纳米粒子在磁场调控下的药物释放行为研究表明未加磁场时, 药物释放缓慢; 而在磁场作用下, 被包封的药物迅速暴释[87].磁性纳米粒子除了与温度敏感聚合物相结合从而同时赋予纳米粒子磁场及温度响应性质之外, 也经常与pH 敏感聚合物相结合从而同时赋予纳米粒子磁场及pH 响应性能[91~95]. 例如Guo 等利用共沉淀法制备出了一类磁性/pH 双敏感的聚合物纳米粒子[91]. 该纳米粒子以磁性纳米粒为核, 以pH 敏感聚甲基丙烯酸甘油酯-聚甲基丙烯酸-聚氧乙烯(PGMA-b- PMAA-b-PEO)为壳, 磁性纳米粒通过嵌段聚合物中PGMA 链段相互作用从而连接上三嵌段聚合物, 通过离子键作用将模型药物－阿霉素载入以上双敏纳米粒子, 载药纳米粒子在弱酸性(pH5.5)情况下表现出更快的药物控释行为, 该环境正好与细胞内的溶酶体及内涵体的pH 环境类似. 由于双敏纳米粒子具有较小的粒径(约20 nm)及特有的磁性性质, 因此在药物传递领域具有广泛的应用前景. 另外Yang 等[93]制备了一种以pH 敏感的羧基化壳聚糖为壳, 以磁性纳米粒子为核的磁性/pH 双敏纳米粒子, 在酸性环境下该纳米粒子可以大量吸附蛋白质, 并可在弱碱性情况下释放出来, 可应用于蛋白质分离.3.3 光/(pH 或温度)双重刺激响应纳米粒子光刺激响应是另一类引起较多关注的聚合物纳图6 磁性/热敏聚合物纳米粒子透射电镜及结构示意图[84]中国科学: 化学 2010年 第40卷 第3期203米粒子. 这主要归因于光信号具有优越的可控性、非破坏性、清洁性等优点. 由于光敏聚合物设计合成方面的挑战性, 目前基于光的双刺激响应聚合物纳米粒子的研究仍不多见[54, 96~100]. 然而基于光的双刺激响应的聚合物纳米粒子与其他聚合物纳米粒子相比, 优势明显, 因此研究开发新型的基于光的双刺激响应纳米粒子将具有突出的研究意义. 最近, Zhao 等[99]设计制备了一种光/pH 双刺激响应纳米粒子. 该纳米粒子所涉及的聚合物采用可逆加成-链转移聚合(RAFT)及原子转移自由基聚合(ATRP)制备而成. 作者首先采用RAFT 聚合合成网络结构中含有卤元素的微凝胶, 然后利用卤元素引发pH 敏感单体进行ATRP 聚合连接上具有pH 刺激响应聚合物, 随后再引入含光敏基团－芘的聚合物, 进而制得了光/pH 双刺激响应性的聚合物纳米粒子. 在光信号刺激下, 该纳米粒子中的光敏基团－芘可以逐渐从纳米粒子中被降解出来, 从而导致荧光强度显著减弱; 同时纳米粒子中的pH 敏感聚合物在不同的pH 环境下链的伸展状态不一样, 从而导致聚合物纳米粒子的尺寸表现出明显差别.香豆素是一类在光信号刺激下可发生二聚化的光敏分子(如图7所示). Jiang 等[101]设计制备了一种光/ 温度双刺激响应的聚合物纳米粒子. 所采用的聚合物通过亲核加成以及开环聚合制得, 成分主要由温度敏感的聚氧乙烯以及光敏感的香豆素构成. 该聚合物具有两亲性, 在水溶液中, 可自组装成以疏水的香豆素为核及亲水的聚氧乙烯为壳的纳米胶束. 所得纳米胶束在254 nm 紫外光照射下, 处于核层的香豆素会发生二聚, 从而得到核交联的纳米胶束, 而再经365 nm 光照辐射, 核交联状态可解离. 室温下的纳米粒子呈均匀分散状态, 粒径约为50~60 nm; 高温下呈聚集状态, 粒径约为300 nm, 比较有趣的是, 如果在高温下对聚集体进行紫外照射后, 再将温度降到室温, 聚集体的状态不会发生改变, 表明该过程不可逆. 此类双敏纳米粒子在新型药物传送系统, 蛋白分离等领域具有较大的应用前景.4 三重刺激响应纳米粒子近来, 三重刺激响应纳米粒子也开始逐渐出现. 三重刺激响应纳米粒子可实现的功能更多, 可调控的手段也更多, 但从技术角度讲, 三重刺激响应纳米粒子的设计制备也更有难度. 在pH/温度刺激响应聚合物纳米粒子中引入磁性纳米粒子是一种比较容易实现制备三重刺激响应纳米粒子的途径. 例如, Bhattacharya 等制备出pH/温度敏感的聚合物微凝胶, 再利用其作为模板, 采用共沉淀法在凝胶内部原位生成磁性纳米粒子, 从而得到同时对三种刺激信号(pH/温度/磁场)敏感的聚合物纳米粒子[102]. 该刺激响应纳米凝胶在不同温度、pH 下具有明显不同的溶胀度, 并且纳米粒子的运动可以受到磁场的控制.一般多重敏感聚合物的敏感单元是无规分布于整个纳米粒子中, 最近Isojima 等[103]设计制备了一种温度/pH/磁分离的三重刺激响应纳米粒子. 其中温图7 基于温敏聚氧乙烯及光敏感香豆素的双敏聚合物纳米粒子在不同信号刺激下的自组装示意图[101]。
刺激响应型药物输送系统的研究
刺激响应型药物输送系统的研究引言近年来，为了提高药物的疗效和减少副作用，研究者们开始关注刺激响应型药物输送系统。
这种系统可以根据疾病特征或外部刺激来释放药物，从而实现药物的精确治疗和控制释放。
本文将重点讨论刺激响应型药物输送系统在不同类别的药物输送中的应用和研究进展。
第一章：温度响应型药物输送系统温度响应型药物输送系统是一种常见的刺激响应型系统。
高温、低温或温度变化可以引发输送系统中药物的释放。
这种系统可通过溶胀效应或相变等机制实现药物的控制释放。
例如，温度敏感凝胶能够在体内受到局部温度的影响而溶胀，从而释放药物。
另外，一些研究者还利用温度敏感纳米粒子作为药物的载体，当体内温度超过设定的阈值时，药物被释放。
第二章：pH响应型药物输送系统pH响应型药物输送系统可以根据不同的pH值来控制药物的释放。
由于疾病部位的酸碱度不同于正常组织，可以利用这种差异来设计刺激响应型系统。
例如，在肿瘤组织中，pH值通常较低，许多研究者针对这一特点设计了pH响应型纳米粒子。
这些纳米粒子可以通过pH值的变化来实现药物的释放，从而提高药物在肿瘤组织内的疗效。
第三章：化学刺激型药物输送系统除了温度和pH值外，一些化学性质的变化也可以作为药物的释放触发器。
例如，氧化物、还原物或酶等化学物质在体内具有地区特异性，可以被用来控制药物的释放。
许多研究者利用这些物质设计了化学刺激型药物输送系统。
这种系统通过化学反应来改变药物的释放性能，从而实现对疾病的治疗。
第四章：光敏刺激型药物输送系统光敏刺激型药物输送系统是近年来备受关注的一种刺激响应型系统。
这种系统利用可见光、紫外线或红外线等光敏材料对药物的释放进行控制。
光敏荧光物质或光敏纳米粒子可以吸收特定波长的光能并将其转化为热能，从而引发药物的释放。
这种药物输送系统具有空间定位性强、非侵入性和可控性好等优点，对于某些疾病的治疗有着广阔的应用前景。
结论刺激响应型药物输送系统是一种具有潜力的技术，可以提高药物的疗效和减少副作用。
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刺激响应性药物传递载体的研究进展
智能、可控、高效的刺激响应性药物传递载体是当今药物传递系统的研究及临床实验的热点。
本文以”基于体内微环境”与”利用环境外加刺激激发”为主线，综述了几类重要的刺激响应性的药物传递载体材料。
介绍了体内微环境信号如pH、温度、氧化还原电势、葡萄糖及酶响应性载体，环境外加刺激如电信号、光信号及超声信号响应性等体系及多响应性载体在药物传递系统中的应用。
总结了药物传递系统的发展方向及亟待解决的问题，从科学研究及临床治疗角度介绍了药物传递系统的发展方向。
标签：药物传递；刺激响应；体内环境；外加刺激
药物传递系统（Drug Delivery System DDS）是现今科学领域的重点攻关项目，在各类生物医用材料研究中，大多数与药物（或者基因）传递相关。
目前，药物传递系统研究的主要任务是：①控制药物在体内的持续作用时间及作用等级。
②将药物靶向引导到人体中特定的区域或细胞。
③克服某种不可避免的组织（如肺、皮肤和小肠等）对药物的阻碍作用。
为了实现这些目标，医学科学家设计了一系列的药物释放载体并取得了一定的效果。
若想取得更加理想的效果，智能型药物传递载体显示出了更大的潜力。
本文主要分别从”基于体内微环境的响应性载体”和”基于外加刺激信号的响应性载体”来综述目前刺激响应载体的研究进展。
1基于体内微环境的响应性载体
1.1 pH响应性载体人体的消化道有着明显的pH值变化，胃部的pH在2～3而在小肠出pH值升至8左右。
基于此变化，简单的以聚丙烯酸PAA类水凝胶为载体包载胰岛素，由于在胃部pH较低，PAA的羧基不发生电离，整个水凝胶紧紧包裹着胰岛素，保护其不被胃液消化。
一旦水凝胶来到小肠，pH升高致使PAA的羧基开始电离，整个体系溶胀，便可以通过简单的设计将胰岛素特异性的释放在小肠环境中。
目前，大多数针对肿瘤治疗的pH响应性载体是基于肿瘤外部酸性微环境及内部溶酶体酸性微环境的，其中以”质子海绵效应”类载体为代表（可以在酸性下吸收氢离子，使得细胞浆大量渗透进入溶酶体中，最终使溶酶体破裂将药物释放入细胞浆中的一种机理。
）发展出了一系列高效的药物及基因载体。
1.2温度响应性载体对于局部温度较高的区域如炎症与肿瘤组织附近，研究人员设计了一种存在低临界共溶温度（LCST）的聚N-异丙基丙酰胺（PNIPAm）类材料。
通过调控其分子链的链段结构，使其在人体较高温度下产生亲水-疏水转变。
利用材料的亲水-疏水转变，可以成功的控制载体聚集起效的位置，从而定点的释放出药物。
利用温度响应性材料与光热试剂的有机整合体为治疗基体，利用外加辐射作为辅助治疗方法，将可以定点定量的对病灶进行清除。
1.3还原响应性载体抗肿瘤载体研究中，还原响应性载体被广泛研究。
正常细胞的细胞浆内存在过量的还原性谷胱甘肽等还原性物质[2]，使其呈明显还原性。
而癌细胞由于其快速的新陈代谢，其还原性物质的浓度约为正常细胞的4倍。
针对这一点，通过对药物载体进行还原响应基团的修饰（如二硫键等）就可以设计一种可在癌细胞中迅速解离，快速释放药物的载体。
这种刺激响应性载体可以避免药物在血液循环中泄漏，并且在到达细胞后立即释放，达到快速杀死肿瘤的目的。
最近，苏州大学钟志远教授小组报道了一系列利用二硫键连接的共聚物胶束载体就是这类载体的典型代表，
1.4葡萄糖响应性载体为糖尿病患者设计的葡萄糖响应性载体，则常利用聚离子型载体中葡萄糖氧化酶氧化葡萄糖后生成的葡萄糖酸及过氧化氢对载体产生的特殊溶胀作用来实现对胰岛素等药物释放的控制，如利用葡萄糖酸造成的pH变化及过氧化氢造成的氧化还原作用。
1.5酶响应载体酶是人体活动的催化剂，利用酶响应设计的载体也可以作为特异性作用的载体。
如由于肿瘤组织恶性转移的需要，其将合成大量的基质金属蛋白酶（MMP）来消化细胞外基质，以达到其自由转移的目的。
这种MMP酶的种类很多，其进攻的主要多肽单元是甘氨酸与亮氨酸的链接。
所以，通过设计载体存在这种链接，可以特异性的控制载体的分解位置，以达到药物靶向的作用。
同样，由于肿瘤组织过度表达的磷酸激酶，通过载体材料上丝氨酸的羟基与磷酸的特异性作用，同样可以实现酶响应载体的构建。
针对人体中不同种类的酶，可以设计不同的载体。
尤其针对肿瘤及一些危重病相关的酶来设计的载体材料，可以更好的实现对病灶的特异性治疗。
2利用环境外加刺激激发材料的特性来设计
2.1电刺激响应性载体R. Langer教授小组利用微芯片技术，将药物包埋在一个金箔密封的可植入芯片中，利用对芯片施加电流的方法将密封药物的金箔灼烧掉，使药物可以迅速释放，并且可以达到不同药物、不同时间程序控制的药物脉冲式释放，这就是外加电响应的杰出代表。
2.2超声刺激响应性载体在针对心脑血管等药物控释领域，超声响应也是经常用来设计载体的方法。
通过外加高聚焦超生波将载体结构破坏，进一步控制药物在所希望的区域释放以达到对特定区域给药的效果。
四川大学的夏和生教授组围绕聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物载体的超声响应做了一系列有价值的工作，国际上利用纳米粒、中空微球及脂质体的超声响应载体也层出不穷，显现出极大的研究及应用潜力。
2.3光刺激响应性载体此外，光响应载体也是研究热点。
广义上说，各种频率不同的电磁波都可以归为光响应，如近红外光、紫外光等。
Sershen等人利用金纳米粒子特殊的光热效应（当近红外线照射时会产生热量，量子点的光效应）与温敏性水凝胶（如PNIPAm类材料）结合制成近红外响应材料[16]。
Ipe等人则利用螺吡喃分子修饰的纳米金胶囊在紫外光及可见光下不同的表面通透性变化设计出带”光开关”纳米药物载体[17]。
由于近红外光对人体有更强的穿透能力
和更加高的安全性，针对近红外响应性的载体材料如纳米金、吲哚菁绿等被广泛的研究。
3复合响应性载体
实际应用中，人体中存在各种不同的生理环境，并且在环境发生变化时通常伴随着多个条件的变化（如细胞内外存在pH及氧化还原条件的变化），这也启发医学科学家综合各种响应特征来设计多重响应的复合载体以达到更好的靶向药物输送的目标。
最近，Thayumanavan小组设计了一种利用二硫键连接的以PNIPAm为疏水链段与以四氢吡喃保护的聚丙烯酸乙二醇酯（THP-PHEMA）作为亲水链段的嵌段共聚物载体，合成的PNIPAm-SS-（THP-PHEMA）其在pH值、温度及还原条件下都会发生特异性的响应变化，为多重响应性载体的研究提供了许多启发。
利用同一载体一次性突破体内多重障碍，靶向到病灶部位实现药物功能，这将是药物控制释放领域努力发展的方向。
4结论
刺激响应性载体由于其智能、可控、高效的性质为药物传递领域所重视。
pH 值、温度、氧化还原电位等体内微环境，电场、磁场、光辐照及超声等外界刺激信号在研究中被广泛报道。
许多研究取得了令人欣喜的成果，然而必须承认刺激响应性药物载体的大规模临床应用还为时尚早。
临床医学对载体可靠性和成本的要求是目前制约此类载体的首要问题。
但有理由相信在科研及医疗工作者的努力下，随着越来越多高效可靠的载体材料的出现，刺激响应性药物载体必将对临床治疗产生深远影响。
参考文献：
[1]许金霞，申有青，等.肿瘤pH响应的聚合物胶束用于肿瘤药物靶向输送的研究进展[J].药学学报，2009，44（12）：1328-1335.编辑/张燕。