1-DAA时代丙肝的个体化治疗_高志良教授
丙型肝炎治疗的DAA时代
丙型肝炎治疗的DAA时代作者：卞丹丹，郑素军来源：《肝博士》 2016年第3期文·卞丹丹（首都医科大学附属北京佑安医院人工肝中心研究生）郑素军（教授）提到病毒性肝炎，人们首先想到的是乙型肝炎病毒感染，公众普遍缺乏对慢性丙型肝炎（丙肝）的认识，甚至很多人不知道丙肝是一种可以治愈的疾病，由于丙肝起病隐匿，临床症状不明显，慢性化率高，传染性广泛，没有疫苗，不易被患者或医生发现，因而在社会上形成了一个庞大的、隐匿的、未被诊断的慢性丙肝人群，也形成了一个极具危险性的隐匿的传染源，无论从疾病对患者健康的危害，还是对国家来讲，丙肝都是一个严重的不容忽视的社会问题。
近年来，丙肝研究最大的进展就是直接抗病毒药物(Directacting agents，DAA)的出现，使根治丙肝基本变为现实，自2011年第一代蛋白酶抑制剂等如Telaprevir、Boceprevir上市以来，DAAs发展十分迅猛，至今为止已有多种DAAs在美国、欧盟以及部分亚太国家被批准上市，该药物具有免于注射可以口服、获得持续病毒学应答率(SVR)高、疗程短等优势，给丙肝患者，特别是不能耐受干扰素(IFN)治疗或干扰素治疗效果不好的患者带来了希望．下面就DAA药物及其在我国的应用和挑战做一简短的介绍，一、什么是直接抗病毒药物(DAAs)DAAs是针对丙型肝炎病毒(HCV)生命周期中的病毒蛋白、靶向特异性治疗的小分子化合物，包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶核苷类似物抑制剂、NS5B聚合酶非核苷类似物抑制剂等，目前多种直接抗病毒药物(DAAs)联合使用是一种趋势，不仅使避免使用干扰素成为可能，而且有效提高了丙肝持续应答率，减少了复发，目前常用的DAA治疗组合主要有雷迪帕韦(Ledipasvir)+索非布韦(Sofosbuvir)；奥毕他韦(Ombitasvir)+帕利瑞韦(Paritaprevir)+利托那韦(Ritonavir)+达萨布韦(Dasabuvir)；达卡他韦(Daclatasvir)+索非布韦(Sofosbuvir)组合等。
基于网络药理学的转化医学平台与个体化治疗方案发现
杂 的 网络 系统 产生 相互 作 用 。采 用 网 络研 究 手 段 进 行 发 病 机 制 及药 物 治 疗 机 制研 究并 应用 于 药
物研 发 的各 阶段 可 能显 著 提高 药物 研 发 的效果 。 高通 量 技 术 和 后 基 因组 时 代 技 术 的进 步推 动 了 网络 药 理学 的发 展 。单 细 胞 网络谱 分 析 （ ｉｇｅＣ ｌ Ｎｅｗｏ ｋＰ ｏｉｎ ，Ｓ ＮＰ Ｓｎ ｌ ｅｌ ｔ ｒ ｒｆ ｉｇ Ｃ ）是 以流式 细 胞 ｌ
５ ９ 卵巢 癌病 人数 据 ，该数 据 提供 了肿 瘤组 织 ｍＲ ３例 ＮＡｓ 达谱 与 ｍｉ ｏ ＮＡｓ表 达谱 的 同时 测 表 ｅ Ｒ ｒ 量 。该 方法识 别 出一组 与 卵巢 癌 预 后 （ 生存 期 ）相 关 的 ｍｉｒＲ ｃｏ ＮＡｓ ，通过 生 物学 实 验 ，验 证 了
网络 中的 ｍｉｒＲ ｃｏ ＮＡｓ 实 能够靶 向预 测 的靶 基 因 ，并 且 通过 ｍｉｒＲ 确 ｃｏ ＮＡｓ 染 实验 证 实 其 确 实 转 能够 影 响特 定表 型 ． 细胞 自噬 ） （ ；最 后 ，临床 数 据 分 析 显 示 了这 组 ｍｉ ｏ ＮＡｓ 肿瘤 预 后 的 相 ｅ Ｒ ｒ 与 关性 ，及其 在构 建个体 化 治疗策 略 方面 的应用 前景 。
分 析法 为基 础 ，在 单细 胞水 平 对 复 杂 组 织 （ 如外 周 血 、骨髓 、肿 瘤 组 织 等 ） 同时 进 行 多参 数 细 胞信 号 网络 谱 的分 析 。这项 技术 的应 用 避 免 了测 定 结果 只是 体 现 细 胞 平 均 反应 水 平 ，而 丢掉 了 数量 较 少 ，但 可能 发挥 关键 作 用 的细 胞 的 信 息 ，如 造 血 干 细 胞 、肿 瘤 干 细 胞 ，从 而 更 准确 的反 应 药物 调 节特 点 。 目前 对 特定 细胞 蛋 白磷 酸 化 信 号 通 路 、细 胞 凋 亡 信 号通 路 等 在 基 因水平 上 的
DAA时代慢性丙型肝炎的诊断与治疗课件
丙型肝炎病毒
(Hepatitis C Virus; HCV)
黄病毒科 丙型肝炎病毒属
● 球形有包膜的RNA病毒，直径50nm ● 病毒基因为单股正链RNA，链全长 约10Kb
传播途径:经胃肠道外传播(似HBV) 是引起输血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因 潜伏期：15-150天 无症状HCV携带者和慢性丙肝者多见 易感人群感染HCV后，慢性化的比例高达50%以上 免疫力不牢固
无HCV感染
慢性丙型肝炎的标准治疗方案
抗病毒治疗指征 只要HCV RNA阳性，无论抗-HCV是否阳性、是否 出现肝功能异常，且没有抗病毒治疗的禁忌证（如肝功 能为child C级、妊娠、未控制的抑郁性精神疾病、并存 的严重躯体疾病、未控制的自身免疫性疾病、对抗病毒 治疗药物过敏，以及白细胞计数、血小板计数和血红蛋 白水平不能耐受抗病毒治疗）的患者均应接受规范化的 抗病毒治疗。
• 我国常见的丙肝基因型为1b和2a，其中以 1b为主；6型主要见于香港和澳门地区。
丙肝基因分型临床意义
• HCV基因型与其致病性、肝细胞癌（HCC） 发生及干扰素（IFN）疗效有一定关系。由 于每一基因型均可分布在各期肝病中，因 此HCV基因型不能作为评价肝病严重程度的 一个指标。 • 1型丙肝使用干扰素治疗较难获得应答，治 疗时间要长，治疗剂量要大，合并用药剂 量也要加大。
黑龙江 吉林 新疆
辽宁 甘肃 青海
北京 河北 天津
西藏 四川
陕西 河南 湖北 上海 浙江
>3% (14 省) 2～3% (11 省) <2% (6 省)
云南
贵州
湖南
江西 福建
广西 海南
台湾
(全国病毒性肝炎血清流行病学调查 1992~1995 )
丙肝治疗指南
丙肝治疗指南导语：鉴于直接抗病毒治疗的快速发展与演变，世界卫生组织于2016EASL年会上发布了《慢性丙型肝炎病毒感染患者的筛查、护理和治疗》指南。
2014年，WHO发布了第一版丙肝指南，当时的指南对慢性丙肝病毒感染者治疗的推荐仍以干扰素为主，而且还推荐了蛋白酶抑制剂博赛普韦和特拉普韦。
自此之后，多个直接抗病毒药物进入研发阶段或酝酿之中。
2016年4月，世界卫生组织更新的丙肝指南旨在针对使用DAA单药或联合治疗丙型肝炎提供最新的循证学建议，更新版指南对慢性丙肝病毒感染者的治疗推荐有了较大的改变，强力推荐丙肝病毒感染者使用不良反应少、安全性好、疗程更短、疗效更佳的直接抗病毒药物。
该部指南可以指导中低收入国家有关部门开展丙型肝炎的防治工作。
此外，为临床医生就如何进行丙型肝炎的治疗提供指导性意见。
截至 2015 年 10 月，已获批准用于治疗丙型肝炎的8种独立直接抗病毒药物(DAAs)为︰asunaprevir （百时美施贵宝），Daklinza (daclatasvir，百时美施贵宝)，dasabuvir (艾伯维)，ledipasvir(吉利德)，Olysio (simeprevir，杨森)，ombitasvir (艾伯维)，paritaprevir (艾伯维) 和 Sovaldi (sofosbuvir，吉利德)。
关于慢性丙型肝炎病毒感染的治疗，WHO推荐要点如下︰1、推荐DAA 治疗方案用于治疗丙型肝炎病毒感染患者，而不再推荐聚乙二醇干扰素联合利巴韦林方案。
（强烈推荐，中等质量等级）但是，针对HCV基因型3感染伴肝硬化患者和HCV基因型5、6伴或不伴肝硬化患者，仍推荐基于干扰素的方案：sofosbuvir/聚乙二醇干扰素+利巴韦林作为备选方案。
2、不再推荐包含特拉普韦（telaprevir）或博赛普韦（boceprevir）的治疗方案用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染患者。
（强烈推荐，中等质量等级）首选方案与治疗持续时间概要3、无肝硬化患者的首选方案：4、伴肝硬化患者的首选方案a 针对HCV RNA水平低于6.8log IU/mL、不伴肝硬化的初治慢性病型肝炎感染患者，Ledipasvir/sofosbuvir治疗疗程可能会缩短至8周。
丙型肝炎抗病毒治疗热点追踪
丙型肝炎抗病毒治疗热点追踪
高志良
【期刊名称】《内科急危重症杂志》
【年(卷),期】2005(11)1
【摘要】丙型肝炎呈世界性分布，全世界至少有1亿名丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)携带者。
HCV感染是一个主要的公众健康问题，大部分发展为持续感染，70％发展为慢性肝炎，HCV相关的慢性肝病每年导致8000～10000人死亡，急、慢性肝病每年平均费用超过6亿美元，估计目前感染有3900万人，【总页数】3页(P6-8)
【作者】高志良
【作者单位】中山大学第三附属医院,广州,510630
【正文语种】中文
【中图分类】R575.1
【相关文献】
1.难治性丙型肝炎再认识-谈丙型肝炎抗病毒治疗策略的进展 [J], 窦晓光;丁洋
2.慢性病毒性肝炎抗病毒治疗进展慢性丙型肝炎抗病毒治疗的现状与对策 [J], 池肇春
3.2016年澳大利亚丙型肝炎病毒感染诊治指南及各国指南之对比解读——Ⅱ.丙型肝炎病毒的规范化抗病毒治疗 [J], 刘姝;王炳元;乔梁;张海燕
4.丙型肝炎后肝硬化合并肝癌患者的肝移植术与抗病毒治疗 [J], 苏日嘎;杨明
5.聚乙二醇干扰素α-2a联合RBV抗病毒治疗慢性丙型肝炎患者疗效及对血清HCV RNA水平和不良反应的影响 [J], 张梅;杨永生;韩金鹏;周惠娟;刘霞
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丙型肝炎防治指南
㊃指南㊃丙型肝炎防治指南(2019年版)中华医学会肝病学分会㊀中华医学会感染病学分会通讯作者:魏来,Email:weilai@,清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰疾病中心102218;段钟平,Email:duan2517@,首都医科大学附属北京佑安医院疑难肝病及人工肝中心100069;王贵强,Emial:john131212@,北京大学第一医院感染疾病科肝病中心,北京大学国际医院感染和肝病部100034㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀为了规范和更新丙型肝炎的预防㊁诊断和抗病毒治疗,实现世界卫生组织提出的 2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁 目标,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2019年组织国内有关专家,以国内外丙型肝炎病毒感染的基础和临床研究进展为依据,结合现阶段我国的实际情况,更新形成了‘丙型肝炎防治指南(2019年版)“,为丙型肝炎的预防㊁诊断和治疗提供重要依据㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀肝炎;丙型;治疗;预防;指南㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2020.01.045㊀㊀Guidelines for the prevention and treatment of hepatitis C(2019version)㊀Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases,Chinese Medical AssociationCorresponding author:Wei Lai,Email:weilai@,Hepatopancreatobiliary Center,Beijing Tsinghua Changgung Hospital,Tsinghua University,Beijing102218,China;Co-corresponding author:Duan Zhongping,Email:duan2517@,Difficult&Complicated Liver Diseases and Artificial Liver Center,BeijingYouan Hospital,Capital Medical University,Beijing100069,China;Co-corresponding author:Wang Guiqiang,Email:john131212@,Department of Infectious Diseases and Center for Liver Diseases,Peking University First Hospital;Department of Infectious Diseases and Liver Diseases,Peking University Internatianal Hospital,Beijing100034,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀In order to standardize and update the prevention,diagnosis and antiviral therapy of hepatitis C and to achieve the World Health Organization's goal of eliminating viral hepatitis as a public health threat by2030;Chinese Medical Association,the Chinese Society of Hepatology,and the Society of Infectious Diseases organized relevant native experts in2019to revise the guideline for the prevention and treatment of hepatitis C(2019edition)based on the basic and clinical research progress of hepatitis C infection at home and abroad,combined with the present actual situation of our country,so as to provide an important basis for the prevention,diagnosis and treatment of hepatitis C.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Hepatitis C;Treatment;Prevention;Guideline㊀㊀为了规范和更新丙型肝炎的预防㊁诊断和抗病毒治疗,实现世界卫生组织提出的 2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁 目标,中华医学会肝病学分会和感染病学分会根据丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染的特点㊁国内外最新的循证医学证据和药物的可及性,于2019年组织国内有关专家修订了‘丙型肝炎防治指南“㊂慢性HCV感染者的抗病毒治疗已经进入直接抗病毒药物(direct antiviral agent,DAA)的泛基因型时代㊂优先推荐无干扰素的泛基因型方案,其在已知主要基因型和主要基因亚型的HCV感染者中都能达到90%以上的持续病毒学应答(sustained viro-logical response,SVR),并且在多个不同临床特点的人群中方案统一,药物相互作用较少,除了失代偿期肝硬化㊁DAAs治疗失败等少数特殊人群以外,也不需要联合利巴韦林(ribavirin,RBV)治疗,因此,泛基因型方案的应用可以减少治疗前的检测和治疗中的监测,也更加适合于在基层对慢性HCV感染者实施治疗和管理㊂但是,泛基因型方案不是全基因型方案,对于少数未经过DAAs临床试验,或者已有的临床试验未获得90%以上SVR的基因亚型和耐药相关替代突变(resistance-associated substitution,RAS)的感染者中[1-2],还需要规范的临床试验来确定合适的治疗方案㊂在今后一段时间内,基因型特异性方案仍然推荐用于临床,主要考虑其在中国的可负担性优于泛基因型方案,以及一些特殊人群(如失代偿期肝硬化㊁儿童/青少年和肾损伤等的患者)㊂优先推荐不需要联合RBV的DAAs方案,但如果临床试验证实需要联合RBV方可获得90%以上的SVR,则应该参照药品说明书联合RBV,在临床治疗过程中应该监测RBV的不良反应㊂而且,具有RBV绝对禁忌证的慢性HCV感染者应该选择不联合RBV的DAAs方案㊂由于可负担性的原因,DAAs联合聚乙二醇干扰素α的方案可应用于临床㊂但是,在临床治疗过程中应该监测聚乙二醇干扰素α的不良反应㊂而且,具有聚乙二醇干扰素α禁忌证的慢性HCV感染者应该选择无干扰素的DAAs方案㊂‘中国病毒性肝炎防治规划(2017-2020年)“[3]提出,到2020年,全国总体实现血站HCV检测率达到100%,还提出,将丙型肝炎检测纳入体检范畴,对检查发现抗-HCV阳性者,要提供必要的确诊及抗病毒治疗等有关服务㊂世界卫生组织提出了到2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁的目标[4],具体指标包括:新发感染率降低90%,病死率降低65%㊂为消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁,需要90%以上的感染者得以诊断以及80%以上确诊的患者得以治疗㊂泛基因型DAAs方案的应用是实现这一目标的主要推荐方案㊂本指南旨在帮助医师在慢性HCV感染者诊断㊁治疗和预防中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决丙型肝炎诊治中的所有问题㊂因此,临床医师在面对具体患者时,应根据最新的循证医学证据㊁自己的专业知识㊁临床经验和可利用的医疗资源,制定全面合理的诊疗方案㊂我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断修订和完善㊂本指南中的证据等级分为A㊁B㊁C三个级别,推荐等级分为1和2级别(表1,根据GRADE分级修订)㊂1㊀术语本指南用到的术语及其定义见表2㊂2㊀流行病学和预防2.1㊀流行病学丙型肝炎呈全球性流行,不同性别㊁年龄㊁种族人群均对HCV易感㊂据世界卫生组织估计,2015年全球有7100万人有慢性HCV感染,39.9万人死于HCV感染引起的肝硬化或肝细胞癌[5]㊂2006年,我国结合全国乙型病毒性肝炎血清流行病学调查,对剩余的血清标本检测了抗-HCV抗体,结果显示1~59岁人群抗-HCV阳性率为0.43%,在全球范围内属低流行地区,由此推算,我国一般人群HCV感染者约560万,如加上高危人群和高发地区的HCV感染者,估计约1000万例㊂全国各地抗-HCV阳性率有一定差异,以长江为界,北方(0.53%)高于南方(0.29%)㊂抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升,1~4岁组为0.09%,50~59岁组升至0.77%㊂男女间无明显差异[6]㊂荟萃分析显示[7]:全国一般人群抗-HCV阳性率为0.60% (0.40%~0.79%);儿童抗-HCV阳性率为0.09% ~0.26%;孕产妇抗-HCV阳性率为0.08%~ 0.50%;吸毒人群(包括社区或公共场所的毒品吸食者㊁静脉药瘾者㊁自愿或强制接受戒毒或美沙酮治疗人群)的抗-HCV阳性率为48.67%(45.44%~ 51.89%);血液透析人群的抗-HCV阳性率为6.59%;男男同性恋(men who have sex with men, MSM)人群抗-HCV血清阳性率约为0.84%㊂HCV基因1b和2a型在我国较为常见,其中以1b型为主,约占56.8%;其次为2型和3型,基因4型和5型非常少见,6型相对较少㊂在西部和南部地区,基因1型比例低于全国平均比例,西部基因2型和3型比例高于全国平均比例,南部(包括香港和澳门地区)和西部地区,基因3型和6型比例高于全国平均比例,特别是在重庆㊁贵州㊁四川和云南,基因3型比例超过5%,在基因3型中,基因3b亚型流行率超过基因3a亚型㊂混合基因型少见(约2.1%),多为基因1型混合2型㊂我国HCV感染者白细胞介素(IL)-28B基因型以rs12979860CC型为主(84.1%),而该基因型对聚乙二醇干扰素α联合RBV抗病毒治疗应答较好[8-9]㊂HCV主要经血液传播,途径包括:(1)经输血和血制品㊁单采血浆回输血细胞传播㊂我国自1993年对献血员筛查抗-HCV,2015年开始对抗-HCV阴性献血员筛查HCV RNA,经输血和血制品传播已很少发生㊂目前就诊的患者中,大多有1993年以前接受输血或单采血浆回输血细胞的历史㊂(2)经破损的皮肤和黏膜传播㊂包括使用非一次性注射器和针头㊁未经严格消毒的牙科器械㊁内镜㊁侵袭性操作和针刺等㊂共用剃须刀㊁共用牙刷㊁修足㊁文身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式㊂静脉药瘾共用注射器和不安全注射是目前新发感染最主要的传播方式㊂(3)经性接触传播㊂与HCV感染者性接触和有多个性伴侣者,感染HCV的危险性较高㊂同时伴有其他性传播疾病者,特别是感染人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)者,感染HCV的危险性更高㊂抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性约2%,若母亲在分娩时HCV RNA阳性,则传播的危险性可高达4%~7%;合并HIV感染时,传播的危险性增至20%㊂HCV RNA高载量可能增加传播的危险性㊂拥抱㊁打喷嚏㊁咳嗽㊁食物㊁饮水㊁共用餐具和水杯㊁无皮肤破损及其他血液暴露的接触一般不传播HCV㊂发生HCV意外暴露后,需要立即清洗消毒,并检测外周血抗-HCV和HCV RNA,如果均为阴性,则在1周后和2周后再次检测HCV RNA,如果HCV RNA仍然为阴性,基本可以排除感染;如果1周或2周后HCV RNA阳转,可以再过12周观察是否可以发生HCV自发清除,如果不能自发清除,HCV RNA 仍然阳性,则可启动抗病毒治疗[10]㊂2.2㊀预防目前,尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供使用㊂丙型肝炎的预防主要采取以下措施:1.筛查及管理:根据中华人民共和国卫生行业标准‘丙型肝炎筛查及管理“,对丙型肝炎高危人群进行筛查及管理㊂医疗卫生机构和体检机构可在体检人员知情同意的前提下,将丙型肝炎检测纳入健康体检范畴㊂对静脉药瘾者进行心理咨询和安全教育,劝其戒毒㊂对育龄期备孕妇女进行抗-HCV筛查,如抗-HCV阳性,则应检测HCV RNA,如果HCV RNA阳性,应尽快在治愈后再考虑怀孕㊂如妊娠期间发现丙型肝炎,可以考虑继续妊娠,分娩并停止哺乳后再进行丙型肝炎的抗病毒治疗㊂2.严格筛选献血员:严格执行‘中华人民共和国献血法“,推行无偿献血㊂通过检测血清抗-HCV和HCV RNA,严格筛选献血员㊂3.预防医源性及破损皮肤黏膜传播:推行安全注射和标准预防,严格执行‘医院感染控制规范“和‘消毒技术规范“,加强各级各类医疗卫生机构医院感染控制管理,要大力加强开展血液透析㊁口腔诊疗及有创和侵入性诊疗等服务项目重点科室的院内感染控制管理㊂医疗机构要落实手术㊁住院㊁血液透析㊁侵入性诊疗等患者的丙型肝炎检查规定,为易感人群和肝脏生物化学检测不明原因异常者提供检查服务,医务人员接触患者血液及体液时应戴手套㊂严格消毒透析设备㊁肠镜㊁胃镜㊁手术器械㊁牙科器械等医疗器械,严格规范注射㊁静脉输液㊁侵入性诊断治疗等医疗行为,使用自毁型注射器等安全注射器具㊂加强文身㊁文眉㊁修脚等行业使用的文身(眉)针具㊁修脚工具和用品卫生消毒管理,不共用剃须刀及牙具等㊂4.预防性接触传播:对MSM和有多个性伴侣者应定期检查,加强管理㊂建议HCV感染者使用安全套㊂对青少年应进行正确的性教育㊂5.预防母婴传播:对HCV RNA阳性的孕妇,应避免延迟破膜,尽量缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,避免羊膜腔穿刺,减少新生儿暴露于母血的机会㊂6.积极治疗和管理感染者:只要诊断为HCV感染,不论疾病分期如何,符合抗病毒治疗指征的感染者均应该治疗㊂治疗所有HCV感染者可适度降低传播风险㊂推荐意见1:HCV感染筛查方案应根据当地HCV感染的流行病学情况制订,最好纳入国家防控计划中㊂可以根据中华人民共和国卫生行业标准‘丙型肝炎筛查及管理“对丙型肝炎高危人群进行筛查及管理(B1)㊂3㊀病原学HCV属于黄病毒科(flaviviridae)肝炎病毒属(hepacivirus genus),其基因组为单股正链RNA,由约9.6ˑ103个核苷酸组成㊂HCV基因组含有一个开放读框(ORF),编码10余种结构和非结构(NS)蛋白(NS2㊁NS3㊁NS4A㊁NS4B㊁NS5A和NS5B),NS3㊁4A㊁NS5A和NS5B是目前DAAs的主要靶位㊂HCV 基因易变异,目前可至少分为6个基因型及多个亚型[11],按照国际通行的方法,以阿拉伯数字表示HCV基因型,以小写的英文字母表示基因亚型(如1a㊁2b㊁3c等)㊂因为HCV易变异,感染宿主后,经一定时期,HCV感染者体内的HCV变异株类型会发生变化,在NS3/4A㊁NS5A和NS5B的DAAs靶点都可能出现替代突变,并可能影响DAAs治疗的敏感性,并可能与治疗失败有关,称之为耐药相关替代突变(resistance-associated substitutions,RASs)[12-13]㊂HCV对一般化学消毒剂敏感,甲醛熏蒸等均可灭活HCV;100ħ5min或60ħ10h㊁高压蒸汽等物理方法也可灭活HCV㊂4㊀自然史暴露于HCV后1~3周,在外周血可检测到HCV RNA[14]㊂急性HCV感染者出现临床症状时,仅50%~70%抗-HCV阳性,3个月后约90%患者抗-HCV阳转㊂大约最高45%的急性HCV感染者可自发清除病毒,多数发生于出现症状后的12周内[15]㊂病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性HCV感染,急性丙型肝炎慢性化率为55%~85% (图1)㊂病毒清除后,抗-HCV仍可阳性㊂HCV感染进展多缓慢,感染20年,肝硬化发生率儿童和年轻女性为2%~4%[16],中年因输血感染者为18%~30%[17],单采血浆回输血细胞感染者约1.4%~10.0%[18],一般人群为5%~15%[17]㊂感染HCV时年龄在40岁以上㊁男性㊁合并糖尿病㊁嗜酒(50g/d乙醇以上)㊁合并感染乙型肝炎病毒(HBV)㊁合并感染HIV并导致免疫功能低下者可加速疾病进展[19-20]㊂HCV相关肝细胞肝癌(HCC)发生率在感染30年后为1%~3%,主要见于进展期肝纤维化或肝硬化患者,一旦发展成为肝硬化,HCC的年发生率为2%~4%[21]㊂上述促进丙型肝炎疾病进展的因素均可促进HCC的发生㊂输血后丙型肝炎患者的HCC发生率相对较高㊂肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因㊂肝硬化失代偿年发生率为3%~4%㊂一旦发生肝硬化,10年生存率约为80%;如出现失代偿,10年的生存率仅为25%㊂HCC在诊断后的第1年,死亡的可能性为33%[22]㊂5㊀实验室检查2.1㊀HCV血清学检测抗-HCV检测(化学发光免疫分析法,CIA;或者酶联免疫吸附法,EIA)可用于HCV感染者的筛查㊂快速诊断测试(rapid diagnostic tests,RDTs)可以被用来初步筛查抗-HCV[10,23],如通过唾液的快速检测试剂㊂对于抗-HCV阳性者,应进一步检测HCV RNA,以确定是否为现症感染㊂一些自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性;血液透析和免疫功能缺陷或合并HIV感染者可出现抗-HCV假阴性;急性丙型肝炎患者可因为处于窗口期出现抗-HCV 阴性㊂因此,HCV RNA检测有助于确诊这些患者是否存在HCV感染㊂HCV核心抗原是HCV复制的标志物,在HCV RNA检测不可及时,它可替代HCV RNA用于诊断急性或慢性HCV感染[23]㊂5.2㊀HCV RNA㊁基因型和变异检测1.HCV RNA定量检测:HCV RNA定量检测应当采用基于PCR扩增㊁灵敏度㊁特异度和精确度高并且线性广的方法,其检测结果采用IU/ml表示㊂HCV RNA定量检测适用于HCV现症感染的确认㊁抗病毒治疗前基线病毒载量分析,以及治疗结束后的应答评估㊂2.HCV基因分型:采用基因型特异性DAAs方案治疗的感染者,需要先检测基因型㊂在DAAs时代,优先考虑可检测出多种基因型和基因亚型并同时可获得RASs结果的方法,如Sanger测序法㊂3.HCV RASs检测:目前检测RASs的方法包括:PCR产物直接测序法和新一代深度测序方法, PCR产物直接测序法即可满足临床上DAAs方案选择的需求㊂6㊀肝纤维化的无创诊断目前,常用的方法包括血清学和瞬时弹性成像两大类㊂血清学方法通常是指包括多种临床指标的模型㊂其中APRI和FIB-4简单易行,但灵敏度和特异度不高[24]㊂1.APRI评分:为天冬氨酸转氨酶(AST)和血小板(PLT)比率指数(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index,APRI),可用于肝硬化的评估[25]㊂成人中APRI评分>2,预示患者已经发生肝硬化㊂APRI=AST(/ULN)ːPLT(109/L)ˑ100㊂2.FIB-4指数:基于丙氨酸转氨酶(ALT)㊁AST㊁PLT和患者年龄的FIB-4指数可用于显著肝纤维化(相当于MetavirȡF2)的诊断㊂成人中FIB-4指数>3.25,预示患者已经发生显著肝纤维化㊂FIB -4=[年龄(岁)ˑAST(U/L)]ː[PLT(109/L)ˑALT(U/L)的平方根]㊂3.瞬时弹性成像(transient elastography,TE):TE 作为一种较为成熟的无创肝纤维化检查,其优势为操作简便㊁重复性好,能够较准确地识别轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化;但其测定成功率受肥胖㊁肋间隙大小及操作者的经验等因素影响,其测定值受肝脏炎症坏死㊁胆汁淤积及脂肪变等多种因素影响㊂肝硬度测定值(LSM)ȡ14.6 kPa诊断为肝硬化,LSM<9.3kPa可排除肝硬化;LSMȡ9.3kPa可诊断进展性肝纤维化,LSM< 7.3kPa排除进展性肝纤维化;LSMȡ7.3kPa可诊断显著肝纤维化[26]㊂TE对慢性丙型肝炎肝纤维化分期的诊断较为可靠,对肝硬化的诊断更准确㊂已有较多的研究报道TE和血清学标志物用于诊断HCV和HIV/HCV合并感染者的显著肝纤维化/肝硬化,可帮助筛选出需优先治疗的患者㊂两者联合检测可以提高诊断准确性[24]㊂其他还有声辐射力脉冲成像/点的剪切波弹性成像(ARFI/pSWE)和二维剪切波弹性成像(2D-SWE),似乎可以克服TE在肥胖和腹水患者中的缺点,可作为替代方法,但是,质量标准尚未很好建立[24]㊂核磁共振弹性成像(MRE)昂贵㊁耗时,目前更适合于研究[24]㊂推荐意见2:如果抗-HCV阳性,应进一步检测血清或血浆HCV RNA或HCV核心抗原(HCV RNA 检测不可进行时),以明确是否为现症感染㊂怀疑HCV急性感染时,即使抗-HCV阴性,也需要检测HCV RNA(A1)㊂推荐意见3:可以采用APRI评分或FIB-4指数等血清学和/或TE等无创诊断方法帮助判断是否存在肝硬化或纤维化㊂目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于肝纤维化㊂这些无创指标联合应用,可以提高肝纤维化的诊断准确率㊂当两者结果不一致时,建议进行肝组织学检查明确诊断(A1)㊂7㊀影像学诊断目前,常用的影像学诊断方法包括腹部超声(US)检查㊁电子计算机断层成像(CT)和核磁共振成像(MRI或MR)等,主要目的是监测慢性HCV感染肝硬化疾病进展情况,发现占位性病变和鉴别其性质,尤其是监测和诊断HCC㊂1.腹部US检查:操作简便㊁直观㊁无创性和价廉,US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法㊂该方法可以协助判断肝脏和脾脏的大小和形态㊁肝内重要血管情况及肝内有无占位性病变,但容易受到仪器设备㊁解剖部位及操作者的技术和经验等因素的限制㊂2.CT:CT是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查方法,用于观察肝脏形态,了解有无肝硬化,及时发现占位性病变和鉴别其性质,动态增强多期扫描对于HCC的诊断具有高灵敏度和特异度㊂3.MRI或MR:无放射性辐射,组织分辨率高,可以多方位㊁多序列成像,对肝脏的组织结构变化如出血坏死㊁脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT和US㊂动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良性和恶性肝内占位性病变优于CT[27]㊂8㊀病理学诊断肝活组织检查(简称肝活检)对丙型肝炎的诊断㊁炎症活动度和纤维化分期评价㊁疗效和预后判断等方面至关重要㊂丙型肝炎的肝脏组织病理学与其他病毒性肝炎相似,可有小叶内及汇管区炎症等多种病变㊂其病理学特征包括:肝窦内可见单个核细胞串珠样浸润;汇管区可见淋巴细胞聚集性浸润,甚至淋巴滤泡样结构形成;可见小胆管损伤,甚至小胆管结构破坏,细胞角蛋白(cytokeratin,CK)19或CK7免疫组织化学染色有助于鉴别;可见肝细胞大小泡混合或大泡性脂肪变性,区带分布不明显,基因3型㊁1型和4型较易见,肝活检组织学评价建议采用Metavir或Ishak评分系统㊂急性丙型肝炎无肝纤维化,肝细胞脂肪变性较轻或无,一般无界面炎(旧称碎屑样坏死),临床上除非与其他肝病相鉴别,通常不行肝活检㊂9㊀临床诊断9.1㊀急性丙型肝炎的诊断1.流行病学史:有明确的就诊前6个月以内的流行病学史,如输血史㊁应用血液制品史㊁不安全注射㊁文身等其他明确的血液暴露史㊂2.临床表现:可有全身乏力㊁食欲减退㊁恶心和右季肋部疼痛等,少数伴低热,轻度肝肿大,部分患者可出现脾肿大,少数患者可出现黄疽㊂多数患者无明显症状,表现为隐匿性感染㊂3.实验室检查:ALT可呈轻度和中度升高,也可在正常范围之内,有明确的6个月以内抗-HCV和/或HCV RNA检测阳性的结果㊂部分患者HCV RNA 可在ALT恢复正常前转阴,但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者㊂有上述1+2+3或2+3者可诊断㊂9.2㊀慢性丙型肝炎的诊断1.诊断依据:HCV感染超过6个月,或有6个月以前的流行病学史,或感染日期不明㊂抗-HCV及HCV RNA阳性,肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎㊂或根据症状㊁体征㊁实验室及影像学检查结果综合分析,亦可诊断㊂2.病变程度判定:肝组织病理学诊断可以判定肝脏炎症分级和纤维化分期㊂HCV单独感染极少引起肝衰竭,HCV重叠HIV㊁HBV等病毒感染㊁过量饮酒或应用肝毒性药物时,可发展为肝衰竭㊂3.慢性丙型肝炎肝外表现:肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫应答所致,包括类风湿性关节炎㊁眼口干燥综合征㊁扁平苔藓㊁肾小球肾炎㊁混合型冷球蛋白血症㊁B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等㊂10㊀治疗目标和治疗终点抗病毒治疗的目标是清除HCV,获得治愈,清除或减轻HCV相关肝损害和肝外表现,逆转肝纤维化,阻止进展为肝硬化㊁失代偿期肝硬化㊁肝衰竭或HCC,提高患者的长期生存率,改善患者的生活质量,预防HCV传播[23,28]㊂其中进展期肝纤维化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代偿的发生率,可降低但不能完全避免HCC的发生,需长期监测HCC的发生情况;Child-Pugh评分A和B级的肝硬化患者HCV的清除有可能延缓或降低肝移植的需求,对该部分患者中长期生存率的影响需进一步研究;肝移植患者移植前抗病毒治疗可改善移植前的肝功能及预防移植后再感染,移植后抗病毒治疗可提高生存率[23]㊂治疗终点定义为抗病毒治疗结束后12或24周,采用敏感检测方法(检测下限ɤ15 IU/ml)检测血清或血浆HCV RNA检测不到(SVR12或24)㊂11㊀抗病毒治疗的适应证所有HCV RNA阳性的患者,不论是否有肝硬化㊁合并慢性肾脏疾病或者肝外表现,均应接受抗病毒治疗㊂但在医疗资源有限的情况下,应在考虑患者意愿㊁患者病情及药物可及性的基础上,让这部分患者尽可能得到治疗㊂进展期肝纤维化或肝硬化,显著肝外表现(例如HCV相关混合冷球蛋白血症血管炎㊁HCV免疫复合物相关肾病㊁非霍奇金B细胞淋巴瘤等),肝移植后HCV复发,合并加速肝病进展的疾病(其他实质器官或干细胞移植术后㊁HBV/ HCV共感染㊁HIV/HCV共感染㊁糖尿病等),传播HCV高风险的患者(静脉药瘾者㊁MSM㊁有生育愿望的育龄期女性㊁血液透析患者㊁囚犯等)需立即进行治疗㊂育龄期女性在DAAs治疗前先筛查是否已经妊娠,已经妊娠者,可在分娩哺乳期结束后给予抗病毒治疗㊂如果妊娠试验排除妊娠,则应告知,避免在服用DAAs期间妊娠[5]㊂推荐意见4:所有HCV RNA阳性的患者,均应接受抗病毒治疗㊂抗病毒治疗终点为治疗结束后12或24周,采用敏感检测方法(检测下限ɤ15IU/ml)检测血清或血浆HCV RNA检测不到(SVR12或24)(A1)㊂推荐意见5:育龄期女性在DAAs治疗前先筛查是否已经妊娠,已经妊娠者,可在分娩哺乳期结束后给予抗病毒治疗㊂如果妊娠试验排除妊娠,则应告知,避免在服用DAAs期间妊娠(B1)㊂12㊀治疗前的评估采用敏感检测方法(检测下限ɤ15IU/ml)进行血清或血浆HCV RNA定量检测㊂如果高敏的HCVRNA检测不可进行时,可使用非高敏HCV RNA检测(检测下限ɤ1000IU/ml),如果非高敏HCV RNA 试剂检测低于检测线,建议再使用高敏试剂进行检测确认㊂慢性丙型肝炎进行抗病毒治疗前需评估肝脏疾病的严重程度,是否存在进展期肝纤维化或者肝硬化,有失代偿期肝硬化病史者,不推荐使用含NS3/ 4A蛋白酶抑制剂的方案㊂代偿期肝硬化患者,若不能进行密切临床或实验室监测者,不推荐使用含NS3/4A蛋白酶抑制剂的方案㊂进展期肝纤维化和肝硬化治疗后即使获得SVR,也需要监测HCC的发生,以及肝硬化并发症的发生情况㊂基线评估纤维化分期应采用无创诊断方法,仅在有其他潜在病因时才进行肝活检㊂治疗前需评估肾功能[肌酐/估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)]㊂eGFR 低于30ml㊃min-1㊃(1.73m2)-1的肾功能不全患者应尽量避免应用包含索磷布韦(sofosbuvir,SOF)的治疗组合㊂失代偿期肝硬化兼肾功能严重损伤患者,可谨慎使用含SOF方案㊂我国国家医疗保险报销方案针对基因1b型患者及基因非1b型患者的报销方案不同,因此通过医疗保险经费进行治疗时,需要检测患者的基因型是1b型还是非1b型㊂采用泛基因型DAAs方案的感染者,且当地基因3b型流行率低于5%的情况下,可以不检测基因型㊂如采用基因型特异性DAAs方案的感染者,需要先检测基因型㊂在基因3b亚型流行率超过5%的地区,也需要检测基因型,并且基因分型的检测方法需要能检测出基因3b亚型㊂不推荐治疗前行HCV RASs检测㊂在有些地区,如果唯一可及的治疗方案需要进行治疗前RASs 检测,而且RASs的检测易于获得且结果可靠,则建议进行RASs检测,包括:(1)阿舒瑞韦/达拉他韦治疗基因型1b型初治或经治伴或不伴肝硬化患者;(2)艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗基因1a型初治或经治。
丙肝DAA治疗方案的选择,因人而异
丙肝DAA治疗方案的选择，“因”人而异肝博士2017至2018年，中国批准了多家国际和国内药企的直接抗病毒（DAA）方案用于临床丙肝治疗。
丙肝从此进入了“可治愈时代“。
这对患者来说是个福音，但也同时带来了烦恼：如此多的DAA方案，有针对特定基因型的，也有泛基因型的，治愈率都较高但也有高低之分，到底应该怎么选择才能达到精准治疗呢？下面提供几点建议给大家。
1基因型到底要不要测？丙肝病毒主要有六种基因型。
我国以基因1b型为主，占到总数的56.8%。
目前中国上市的DAA方案中，在基因型覆盖上，有针对性强的（比如针对1a和1b 型或者针对1、2、3、6型），也有泛基因（1-6）型的。
对医生和患者来说，泛基因型方案的优点是方便，但是目前价格是各个方案中最高的。
对应某个基因型的DAA方案，好处是更精准，价格也比较实惠，但是用药前需要检测确定基因型。
临床研究表明：不同的丙肝病毒基因型对应的治疗方案是有较大差别的，不管是治愈率还是疗程。
以针对基因1b型的方案来说：有的临床治愈率为98%，有的临床治愈率为99.5%-100%；疗程大多为12周，肝纤维化程度较低（F0-F2）的患者还有一个短至8周的选择（奥比帕利+达塞布韦钠）。
换句话说，在正规医院花400-600元检测确定自己所感染的丙肝具体的基因型，并以此来锁定自己的DAA治疗方案，既能获得更高的治愈率，早日摆脱丙肝的困扰，又能节省治疗费用。
因此，建议优选相对应自己基因型的DAA方案。
2治愈率差1%重要吗？在中国，基因1b型丙肝感染者的比例是最高的，为56.8%。
目前，针对基因1b型的DAA方案，治愈率都较高，从92%至100%不等。
有的方案之间，相差可能只有2%、甚至只有1%。
很多人觉得1%无所谓，其实不然，还真不能这么想。
来自欧洲肝脏研究学会（EASL）的专家认为，丙肝DAA治疗的关键是在初始治疗就要尝试最优化的方案，因为初始治疗失败后，患者即使更换方案进行第二次治疗，彻底治愈的机会也会降低。
中国慢性丙型肝炎患者无需苦等DAA
中国慢性丙型肝炎患者无需苦等DAA作者：暂无来源：《肝博士》 2016年第1期饶慧瑛（北京大学人民医院、北京大学肝病研究所所长助理、主任医师，副教授）人人皆知我国是乙型肝炎高发区，但是提起丙型肝炎（丙肝），很少有人能说出其所以然。
认为“丙型肝炎是欧美人才有的疾病，在我国不会广泛传播”的人不占少数。
我们先用数字开个头，全球约有1.7亿的丙型肝炎病毒（HCV）感染者，每年新发病例300万～400万。
而我国HCV感染者约为1000万，每年新发病例约20万，且逐年呈增长趋势。
您还觉得这是个小数目吗？HCV的感染相对隐匿，临床症状并不明显，很多人肝功能检查正常，因此忽视了它的存在，逐渐发展为肝纤维化、肝硬化、肝癌等严重的肝脏疾病而最终导致不可挽回的后果。
丙肝与乙型肝炎有着很大的区别，丙肝的慢性化率高达50%～75%，感染后若不及时治疗，10～20年后约有20%患者会发展为肝硬化，病情将更难控制。
因此丙肝的治疗应该更加及时有效才行。
聚乙二醇干扰素联合利巴韦林是我国慢性丙型肝炎治疗的标准方案，八成以上的患者均能获得有效的病毒清除。
近期丙肝治疗有了新的方法，直接抗病毒药物（DAA）陆续在欧美等国上市，国外临床试验显示其能使九成以上丙肝患者治愈。
但其还未在中国上市，其高价也让国人望而却步。
我国丙肝患者有多少人已经开始积极利用标准方案进行治疗？又有多少人还在苦等着DAA进入我国市场？一、我国丙肝防控及治疗情况我国不是丙肝高流行地区，很多人低估了其危害性。
著名肝病专家、中国工程院院士庄辉指出，高隐匿、高漏诊、高慢性化、低认知、低就诊、低治疗，是目前我国丙肝防治的特点。
很多患者未被确诊或是漏诊误诊，有些患者被确诊时已经属于疾病发展晚期。
有研究显示超过75%的受访者不知道丙肝是可以治愈的，约30%的患者没有及时接受抗病毒治疗。
丙肝患者中采用了基于干扰素抗病毒治疗的比例不到2%。
公众对疾病缺乏足够的正确的认识，这是多么严峻的事实，应该引起我们每个人的注意。
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基因型
• •
必须在治疗开始前评估HCV基因型和基因1型亚型（1a或1b），以确定治疗方案的选择及其持续时间（A1）。 在基因型测定不可及和/或不能负担的地区，为了提高治疗的可及性，可在未知基因型和亚型时，启动全基因 型方案治疗（B1） 治疗前必须评估肝脏疾病的严重程度 （A1） 必须确定肝硬化患者，因为他们的治疗方案必须进行调整，并且必须在治疗后监测HCC（A1） 最初必须通过非侵入性方法进行评估纤维化阶段，对于存在不确定性或潜在附加病因的病例，应进行肝活检 （A1） 必须评估合并症对肝脏疾病的影响 （A1） 应该确定肾功能（肌酐/肾小球滤过率[eGFR]）（A1） 由于DAA浓度显着降低的风险，所有方案禁止与用某些细胞色素P450（CYP）/ P-糖蛋白（P-gp）诱导剂 （如卡马西平和苯妥英）合用（A1） 包含蛋白酶抑制剂的治疗方案不得用于Child-Pugh B或C失代偿性肝硬化患者或先前发生代偿失调的患者 （A1） 在eGFR <30 ml / min / 1.73 m2的患者中，只有在没有其他治疗方案批准用于严重肾功能不全的患者时才应 使用sofosbuvir（B1）
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肝纤维化状态可影响治疗选择 指南推荐根据肝纤维化/肝硬化诊断选择方案和疗程
Fibrosis
• 2018EASL10 轻中度肝纤维化（F0-2）EBR/GZR 8周方案 轻中度肝纤维化（F0-2） OBV/PTV/r+DSV 8W • 2017AASLD12 经治合并肝硬化 SOF/LDV 12周＋RBV • 2018EASL10
65岁 男性
• 基因1型 • PR治疗失败 • HCV RNA ~ 6.3 log10 • F3 • eGFR=35ml/ min/1.73m2
39岁 女性
• 基因3型 • 初治 • HCV RNA ~ 6.4 log10 • F0 • 抑郁，口服舍 曲林 • F1
47岁 男性
• 基因1b型 • 初治 • HCV RNA ~ 1,100,000 IU/mL
GT3
10.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. ； 12.2017 AASLD HCV Guidance
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患者经治史可影响治疗选择 PR经治可影响SOF/LDV 对G1a型患者的疗效19
ION-1/2：RCT，开放标签，分别评估12-24周SOF/LDV±RBV方案在GT1初治 和PR经治人群中的有效性以及安全性
13.Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370(20):1889-98.; 14. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370(20):1889-98.[Apendix]; 15.Afdhal N, et al.N Engl J Med 2014;370:1483-93.; 16. Afdhal N, et al.N Engl J Med 2014;370:1483-93.[Apendix];
PR
100 80 96 90 98 96
SVR12,%
60
40 20 0 SOF/LDV 12周 SOF/LDV+RBV 12周
GT1b
45 47
64 71
44 45
152 159
SVR12
GT1a
█ 初治
█ 经治
84/86 (98%)
209/220 (95%)
72/74 (97%)
124/129 (96%)
患者经治史可影响治疗选择 指南推荐PR经治HCV患者治疗方案选择
PR
• 2018EASL10 SOF/LDV不推荐用于GT1a型经治患者 • 2017AASLD12
治疗方案 的选择
PR经治的GT1a型肝硬化患者推荐 SOF/LDV+RBV治疗12周作为备选方案
10.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. ； 12.2017 AASLD HCV Guidance
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HCV治疗需要评估的主要因素包括
HCV基因型
肝纤维化分级
治疗史
合并症
DDIs
依从性
……
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GT
GT1b HCV患者有更多的治疗方案选择10-11
基因型：针对不同基因型可采取不同的治疗方案
36岁 男性
• 基因6型 • HCV 初治,HIV 感染并在治疗 中 • F1 • HIV治疗 TDF/EMTRIV A/EDURANT
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最新指南推荐根据综合评估， 选择合适的DAA治疗方案10
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018
肝纤维化 合并症
• • •
• • •
禁忌症
•
•
5
10. EASL Recommendations Treatment of Hepatitis C 2018 • HCV on DAA 可能有许多复杂的药物相互作用。因此，根据每个 DAA的处方信息，在接受DAA治疗的所有患者中，
DDIs
•
在开始治疗之前以及在治疗期间开始其他药物之前，需要进行彻底的药物相互作用风险评估（A1）。 应教育患者依从治疗的重要性，患者应根据建议服药，并报告其他处方或非处方药物的使用情况。（A1）
药物
适用基因型
GT1a
GT1b
GT2
GT3
GT4
GT5
GT6
择必达® (EBR50/GZR100)
DCV+ASU PrOD SOF/VEL
10.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. ； 11.杨思思， 张继明.丙型病毒性肝炎抗病毒治疗现状. 中国感染与化疗杂, 2017, 17(4): 474-479.
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基因型： SOF/VEL在不同基因型的疗效也不同
GT
Trial
ASTRAL 1
ASTRAL 2 ASTRAL 3 Overall
Cirr TN/TE Riba
+/+/-
Overall GT 1
GT1a
GT1b
GT2
GT3
GT4
GT5 GT6
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需要对每一位患者进行基线评估
每一名HCV患者的病情不尽相同
59岁 女性
• 基因1b型 • PR 经治 • HCV RNA ~ 700,000 IU/mL • 代偿期肝硬化 • 反流性食管炎， 在服用PPI
56岁 男性
• 基因1b型 • 初治 • HCV RNA ~ 650,000 IU/mL • METAVIR： F1 • 糖尿病，服用 降糖和降脂药
GT1b
GT1a
SOF/LDV不推荐用于经治合并肝硬化
• 2017AASLD12 合并肝硬化不推荐 OBV/PTV/r+DSV 经治合并肝硬化 SOF/LDV 12周＋RBV • 2018EASL10 SOF/VEL不推荐用于GT3合并肝硬化 • 2017AASLD12 经治肝硬化 SOF/VEL+RBV
7项SOF/LDVII期和III期研究的事后分析：评估12-24周SOF/LDV治疗基因1 型初治及PR加减PI经治成人HCV感染患者的疗效与安全性
19. Reddy KR, et al. Hepatology. 2015 Jul;62(1):79-86.
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肝纤维化状态可影响治疗选择 GT1型PR经治肝硬化患者使用SOF/LDV 的疗效下降
Fibrosis G1 初治人群13-14
100 80 60 40 20
181 182 32 33 179 179 33 33 178 178 31 32 181 182 36 36 179 179 19 22 83 87 18 22 89 89 22 22 86 87 22 22 88 89
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合并症对于治疗选择的影响 严重肾脏疾病患者不推荐使用SOF为基础的治疗
合并症
所有患者在SOF治疗前后 基线eGFR≤45的患者 (n=10)
出现肾功能恶化的患者比例20
20 肾功能恶化的发生率,% 15.1
在SOF治疗期间的eGFR变化趋势20
治疗方案 的选择
•
2017AASLD12 治疗前推荐进行基因型检测以选择最佳方案 （Class I, Level A）
10.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. ； 12.2017 AASLD HCV Guidance
9
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100% 97% 100% (116/116) (34/35) (41/41)
+/+
Both
TN TN TE TE Both
+
ASTRAL 3 + ASTRAL 4 Decomp
***
85% (11/13)
***
***
***GT 2,4,6 = 100% (6/6) Dosing: Astral 1-3 = 12 weeks Astral 4 = 12 weeks + RBV