化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制
化学合成原料药起始物料的要求总结
化学合成原料药起始物料的要求总结
1.物理性质：起始物料应具有良好的物理性质，包括颜色、形状、粒径、比重等。
这有助于后续的分离、过滤和干燥等工艺操作。
2.化学纯度：起始物料的化学纯度至关重要，必须去除杂质、杂质物
含量低，特殊物质需低至无毒无害且配合药物作用原理。
这可以通过合适
的分离方法和纯度检测手段来实现。
3.溶解性：起始物料应具有良好的溶解性，以便于后续的反应和制备
工艺。
溶解度的好坏直接影响反应速度和产率。
4.稳定性：起始物料的稳定性是保证生产过程稳定的关键要素。
应避
免起始物料的分解、变质和氧化等反应，以及酸碱攻击等不良化学反应。
5.经济性：起始物料的价格应该合理，降低成本，提高产品的竞争力。
同时，还应考虑其供应链的可靠性，以确保长期供应的稳定性。
7.安全性：起始物料的安全性是至关重要的，必须符合相关的法规和
标准。
这包括有害物质的控制、溶剂选择的安全性和环境友好性等。
9.检测方法：起始物料需要有可靠的检测方法，用于验证其纯度、含量、杂质等指标。
这有助于监控质量控制，确保产品的合规。
10.检测要求：起始物料的检测要求可以包括物理性质、化学纯度、
含量、杂质等。
检测方法需准确可靠，并且能够满足国家相关法规和标准
的要求。
综上所述，化学合成原料药起始物料的要求包括物理性质、化学纯度、溶解性、稳定性、经济性、可重复性、安全性、可追溯性、检测方法和检
测要求等方面。
只有满足这些要求，才能保证产品的质量和安全性，并确保生产过程的稳定性和可靠性。
化学药品起始物料选择法律依据
关于化学药品合成工艺起始原料选择的法律依据：1、2005年CDE颁布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中起始原料的选择原则是：应质量稳定可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。
2、2007年 CDE 审评四部黄晓明发表了《对原料药合成路线长短的一些考虑》，其中提到：建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。
尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。
并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。
对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。
另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。
3、2008年1月CDE颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》第8页本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。
此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。
对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。
4、2008年6月 CDE颁布了化学药品技术标准(国食药监注[2008]271号)第3页：对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；综上所述， CDE对化学合成起始原料和最终产品要求的中心思想是质量稳定可控，对合成工艺的长短需要结合药品实际情况确定：1、如果起始原料为上市的原料药（GMP），其生产工艺和质量是符合国家药监局相关要求，符合质量稳定可控的要求，注册申报可以一步成盐制的。
原料药起始物料的选择 ppt课件
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2
起始原料或中间体
溶剂、试剂或催化剂
化
学
原
冷盐水
料
药
的
碱液
典
盐酸
型
工
艺
精制用溶剂
流
冷纯化水
程
一般生产区
合成反应 过滤
萃取、分层 脱色 过滤
水解、分层 脱色
过滤 结晶 离心 干燥
过筛 包装
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有机层 去回收塔
有机层 去回收塔
母液 去回收塔
4
D级洁净区
基础化学药 品
1
2
3
4
5
6
x-1
（（参参照照IICCHH原原料料药药 杂质指南）
否
针对最终中间体前 一步中间体
问与上述同样问题
详细描述生产操作、
否
原料药是否是经 是
菌种和培养基
发酵直接生产出的
组成及标准，找出以
主要结构单元被结合进
原料药的组份
否
作为起始物料
原料药是否是经
是
天然源 （动、植物源或草药）
是
提取而来
最终中间体为
原料药的起始物料
指在一个化合物的全部市场中，用于 原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即 该化合物在 “药用起始原料”之外的市场中 已被广泛接受。
如果该化合物作为“非药用起始原
料”具备的质量不足于保证原料药的质量要
求，需要对其进行了纯化处理以提高质量，
那么该化合物的纯化过程应当与原料药的生
产工艺过程资料一并提交。
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原料药（API）生产的起始 物料及有机溶剂的选择
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1
原料药
化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨
化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨作者：顾文平徐敏来源：《科技创新与应用》2016年第17期摘要：随着创新药技术的发展，人们对药品的质量要求也在不断提高。
近20年来，有关原料药的起始物料选择问题一直是人们关注的焦点。
随着ICH Q11指导原则的出台，ICH地区对起始原料的选择逐渐达成一致。
相对而言，我国在起始物料选择方面存在许多问题。
文章通过国内外对起始物料选择的基本原则的分析比较，提出了有关起始物料选择的建议，以期提高原料药的生产质量，进一步完善我国的相关原则。
关键词：原料药；起始物料；ICH前言起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分，监管药品、注册申报原料药和GMP要求的实施都是从起始物料开始的，而我国监管机构重点关注的是原料药的生产过程，对于原料药起始物料选择问题的认识明显滞后。
制定完整的起始物料选择的准则有助于规范原料药的生产，提高原料药的质量。
文章针对我国化学合成原料药申报中起始物料选择的问题进行探讨，旨在提出建议方案，完善相关准则，提高药品生产的质量。
1 起始物料选择的重要性ICH Q7对起始物料的定义为：起始物料通常具有明确的物理、化学性质和结构，主要用于生产某种原料药并成为该原料药结构中重要组成部分的原材料、中间药或者其他原料药。
其可以是商业来源的物料，可以通过商业合同或协议购自一家或多家供应商，也可以由申报者自行生产。
自1987年美国FDA发布关于起始物料的指导原则后，欧盟ENA和ICH等监管机关纷纷对起始物料的选择做出要求。
近年来，有关起始物料的选择问题一直是全球所关注的要点。
起始物料是某原料药的重要组成部分，在对起始物料进行选择时，如果物料本身含有杂质，那么在进行原料药生产过程中，杂质或杂质的转化物也很有可能随之进入后续反应中，从而影响原料药的生产质量；或是起始物料的某些质量属性受到杂质的影响而改变，最后影响原料药的品质。
2 国外对起始物料选择的基本要求2.1 美国对起始物料选择的基本要求根据1987年和2004年美国FDA的药品评价与研究中心发布的有关起始物料选择的指导原则及相关的参考文献，我们可以看出美国对于起始物料的选择有以下四点基本要求：其一，起始物料必须是所生产的原料药的重要组成成分。
化学合成原料药起始物料国内外相关要求的比较
999 中国新药杂志 2014 年第 23 卷第 9 期
Chinese Journal of New Drugs 2014，23（9）
大于 0． 10%［5］。④ 起始物料与原料药之间应有多 个合成步骤，中间体未进行分离纯化的反应不算作 合成步骤［5，13］。FDA 把合成路线中最临近原料药的 化合物定义为最后中间体，并规定，从最后中间体生 成原料药的反应必须涉及共价键的形成或断裂，且 不能是简单的成酯（ 例如甲酯、乙酯等） 、皂化等反 应，也不 能 是 成 盐、重 结 晶 或 拆 分 等［5，13 － 14］。FDA 还要求，如拟缩短所批准的合成路线，新的起始物料 一般应在最后中间体之前，也就是从起始物料到原 料药之间至少应有两个合成步骤［6］。⑤ 起始物料 的结构不能过于复杂，采用常用技术（ 例如红外光 谱） 应能区分拟用作起始物料的化学物质与其潜在 的异构体和类似物［5］。
［Abstract］ The selection and quality control of starting materials are an important part of drug substance development． In the past 20 years，this topic involves in the technical requirements for drug substance registration， and gets attention quite all time． As the publication of ICH Q11 guideline，agreement on general selection principles and quality control requirements of starting materials has been reached in ICH regions． In comparison，we are still lagging behind in the understanding of this topic． In this article，we reviewed FDA，EMA，ICH and domestic related requirements of starting materials for synthetic drug substances． Furthermore，we analyzed our existing problems focusing on the regulatory function，selection principles，and document submission requirements for starting materials． We want to provide a reference to amend the domestic related requirements for starting materials．
最新版ema《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思考》(中英文对照)2
2017年版ema《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思考》（中英文对照）2续All the general principles above should be considered in selecting Starting Material(s), rather than strictly applying each general principle in isolation (see Example 4, Section 10.4).在选择起始物料时，要考虑上述所有的通则，而不仅仅单独考虑严格适用某一个原则（参见例4，第10.4部分）。
Explanatory note 6: 注释6Scientific reasoning with appropriate justification, considering the whole synthetic approach and control strategy, and incorporating all the various principles outlined above, should be used in order to justify the selection of the starting materials. Often, applicants/manufacturers will select just a few criteria and use them to justify starting material selection, e.g.: “Compound X is a well-characterised isolated material of defined chemical properties and structure, and constitutes a significant structural fragment of the active substance. Therefore it is selected as a starting material as per ICH Q11.” This line of argumentation is not comprehensive and therefore not acceptable. Control strategy alone is not a sufficient justification of a starting material. Equally, a long synthetic process will not necessarily compensate for a poorcontrol strategy.在论述起始物料的选择时，要采用适当的科学原理进行论述，考虑整个合成方法和控制策略，结合上列所有各类原则。
化学药品起始物料选择法律依据
关于化学药品合成工艺起始原料选择的法律依据：1、2005年CDE颁布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中起始原料的选择原则是：应质量稳定可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。
2、2007年 CDE 审评四部黄晓明发表了《对原料药合成路线长短的一些考虑》，其中提到：建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。
尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。
并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。
对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。
另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。
3、2008年1月CDE颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》第8页本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。
此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。
对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。
4、2008年6月 CDE颁布了化学药品技术标准(国食药监注[2008]271号)第3页：对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；综上所述， CDE对化学合成起始原料和最终产品要求的中心思想是质量稳定可控，对合成工艺的长短需要结合药品实际情况确定：1、如果起始原料为上市的原料药（GMP），其生产工艺和质量是符合国家药监局相关要求，符合质量稳定可控的要求，注册申报可以一步成盐制的。
化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制
化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制【摘要】在当前的生产生活中药品得到了广泛的应用，且目前市面上大部分的药品均为化学合成原料药，起始物料作为原料药生产源头，其质量会直接影响到药品质量与功能。
现阶段，我国国内原料药的生产企业未加强对于起始物料选择以及控制，是当前药品申报与生产活动关键缺陷，除了对药品的生产质量造成了影响，同时还在一定程度上对药物生产效率造成影响，因而为了确保化学合成原料药的高质量，就必须加强对起始物料的选择与控制。
鉴于此，本文首先从起始物料对于化学合成原料药的影响以及存在的问题进行简要分析，并在此基础上探讨从制度、技术、设备以及供应商监管四个方面加强对于起始物料选择及控制，从源头上进行合理选择与控制，最终提高原料药物的质量。
【关键词】起始物料；化学合成原料药；申报过程；选择与控制原料药中的起始物料主要指的是经过化学反应后成为原料药重要结合片段的中间体、原材料或者原料药等，因起始物料属于化学合成原料药物的源头，因而其质量会直接影响到原料药质量水平。
因此，这就要求在原料药实际的生产实践过程中，为了能够对加强对药物质量有效控制，就需要科学选择起始物料。
从现阶段我国的药厂来看，起始物料选择及控制可能会导致生产风险以及原料药质量风险等多种风险，这些因素均有可能造成原料药质量与生产效率的降低，同时对生产效益造成影响。
企业在申报过程中也逐渐暴露了其问题与缺陷，在相关的研究调查中表明，在十大常见的申报问题中有七条问题均与起始物料具有相关性。
因此，站在药物质量与企业未来发展角度上，必须要解决起始物料相关问题，以提高企业的经济效益与社会效益。
1 起始物料对于化学合成原料药的影响其一，原料药质量，因起始物料与药物质量具有直接影响，一旦起始物料出现任何问题均会影响到成品。
其二，原料药生产过程，不同起始物料具有不同生产工艺，若起始物料存在问题则会极大增加工艺应用风险。
2 起始物料存在的问题2.1 随意省略或缩减合成步骤随着安全环保要求的提高，作为原料药企业而言，在实际产生过程中会尝试着尽可能地将原有合成工艺予以简化，通常是利用外购中间体的方式将高污染以及高危工艺步骤转移至监管要求低的化工企业，进而来实现减少三废排放的目的。
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化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制
发表时间：2020-01-03T14:04:48.230Z 来源：《中国医学人文》(学术版)2019年第12期作者：马佳威李雅超何伟平傅鹏飞高铭豪
[导读] 从源头上进行合理选择与控制，最终提高原料药物的质量。
杭州森泽医药科技有限公司 311401
【摘要】在当前的生产生活中药品得到了广泛的应用，且目前市面上大部分的药品均为化学合成原料药，起始物料作为原料药生产源头，其质量会直接影响到药品质量与功能。
现阶段，我国国内原料药的生产企业未加强对于起始物料选择以及控制，是当前药品申报与生产活动关键缺陷，除了对药品的生产质量造成了影响，同时还在一定程度上对药物生产效率造成影响，因而为了确保化学合成原料药的高质量，就必须加强对起始物料的选择与控制。
鉴于此，本文首先从起始物料对于化学合成原料药的影响以及存在的问题进行简要分析，并在此基础上探讨从制度、技术、设备以及供应商监管四个方面加强对于起始物料选择及控制，从源头上进行合理选择与控制，最终提高原料药物的质量。
【关键词】起始物料；化学合成原料药；申报过程；选择与控制
原料药中的起始物料主要指的是经过化学反应后成为原料药重要结合片段的中间体、原材料或者原料药等，因起始物料属于化学合成原料药物的源头，因而其质量会直接影响到原料药质量水平。
因此，这就要求在原料药实际的生产实践过程中，为了能够对加强对药物质量有效控制，就需要科学选择起始物料。
从现阶段我国的药厂来看，起始物料选择及控制可能会导致生产风险以及原料药质量风险等多种风险，这些因素均有可能造成原料药质量与生产效率的降低，同时对生产效益造成影响。
企业在申报过程中也逐渐暴露了其问题与缺陷，在相关的研究调查中表明，在十大常见的申报问题中有七条问题均与起始物料具有相关性。
因此，站在药物质量与企业未来发展角度上，必须要解决起始物料相关问题，以提高企业的经济效益与社会效益。
1 起始物料对于化学合成原料药的影响
其一，原料药质量，因起始物料与药物质量具有直接影响，一旦起始物料出现任何问题均会影响到成品。
其二，原料药生产过程，不同起始物料具有不同生产工艺，若起始物料存在问题则会极大增加工艺应用风险。
2 起始物料存在的问题
2.1 随意省略或缩减合成步骤
随着安全环保要求的提高，作为原料药企业而言，在实际产生过程中会尝试着尽可能地将原有合成工艺予以简化，通常是利用外购中间体的方式将高污染以及高危工艺步骤转移至监管要求低的化工企业，进而来实现减少三废排放的目的。
这一措施会显著地降低起始物料工艺的受控程度，进而增加质量风险。
2.2 缺乏上游供应商监管
制药与化工企业从整体角度来看，其质量管理之间差距较大，主要体现在化工企业在生产实践过程中并不需建立质量管理体系，同时其所使用的一系列检验仪器对于审计追踪功能也未做出强制要求，这一状况便会使其难以追踪产品质量的根本原因。
除此之外，一部分产品所采取的共线生产中，并未有效验证其生产设备清洁方法及其效果，因而可能会面临交叉污染，最终影响到多批次产品的质量。
除此之外，若当起始物料的供应商为海外公司时，则会更加缺乏对于上游产品的质量监管力度。
2.3 缺乏充分研究
起始物料多为化工中间体，仅有少部分采用于专供药用定制产品，因而便导致大部分的起始物料仅仅只能符合化工行业的质量标准，远远低于制药行业的相关要求，一部分供应商对于起始物料所采用的检验方法缺乏科学性与可靠性。
同时我国国内对于市售原料药的申报资料过程中的起始物料研究缺乏，加上国内外对于药品的注册法规存在一定差异，进而导致一部分的原料药缺乏严格的限制。
3 解决措施
3.1 科学合理应用先进技术与方法
先进技术：①信息管理技术。
通过数据库技术构建一个完整数据库，按照类别登记所有的起始原料，根据起始物料名称等搜集相关资料，从而进行物料筛选，剔除不合格物料。
②网络技术。
应用网络技术可迅速传递起始物料的相关信息，从而实现起始物料的科学选择。
先进方法：①经验累积法，采用起始物料选择经验进行选择与判断，将不合格物料进行剔除。
②大数据分析法，通过大数据分析技术来检查物料的合格性。
③对比分析法，以此来对不同物料的优劣性进行判断与选择。
3.2 增强上下游工艺沟通
原料药生产企业可根据起始物料合成工艺设计以及原料药质量研究等防伪来对内控标准予以科学合理的制定合理。
对于起始物料的生产企业而言，其可通过原料药企业所反馈的起始物料质量水平对工艺参数进行适当地调整。
通过上下游工艺的沟通来加强起始物料质量的控制，优化工艺，提高产品质量。
3.3 建立健全选择与控制制度
第一，责任制度。
执行责任人签字追踪制度，也就是说对于起始物料选择及控制需由专人负责，物料交接时需由负责人签字，物料流转中所有经手人员均需签字，明确责任问题。
第二，监督制度。
通过监督制度来实现对物料选择与控制的动态化监督，避免过程疏漏，进而确保质量得以保证。
3.4 合理选用相关设备
第一，加强设备选择。
明确设备的生产厂家、规格参数以及适用范围等相关资料，在生产实践中合理选择相关设备。
第二，设备校准，测试时校准相关设备，以此来确保设备的标准型与规范性，进而提高设备可靠性。
对于起始物料的选择与控制，通过设备作为支持可显著提升其控制质量，有效隔离不符合要求的起始物料，确保成品质量。
结束语
综上所述，在化学合成原料药的生产实践中起始物料质量具有至关重要的作用，因而对于起始物料选择及控制会直接影响到产品的最
终质量，这就要求相关人员需进一步加强对于起始物料选择及控制的控制，最终提高企业经济效益与社会效益。
参考文献：
[1]张文志，黄顺礼.化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制[J].石化技术，2019，26（9）：183-184.
[2]杜爽，梁毅.化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制[J].中国医药工业杂志，2018，49（8）：1172-1176.
[3]龚青，仲宣惟，田洁，等.探讨化学合成原料药中起始原料的相关要求[J].中国药事，2019，33（8）：864-870.
[4]王宏亮，王欢.化学合成原料药起始物料的最新要求[J].中国新药杂志，2019，28（16）：1987-1990.
[5]顾文平，徐敏.化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨[J].科技创新与应用，2016，（17）：66.。