恶唑烷酮类抗菌药利奈唑胺的研究进展

中国新药与临床杂志（C h i n JN e wD r u gs C l i nR e m ），2003年5月，22（5）：313-316.恶唑烷酮类抗菌药利奈唑胺的研究进展任少华1，秦丽君1，胡华成2（1.丽水市中心医院，浙江丽水323000；2.苏州大学附属第二医院，江苏苏州215004）［收稿日期］2002-05-08［接受日期］2002-09-17［作者简介］任少华（1953-），男，浙江萧山人，副主任医师，主要从事呼吸系统感染性疾病的防治研究工作。

［联系人］任少华。

P h n ：86-578-211-7438。

E -m a i l ：r r r s s s @ye a h .n e t ［关键词］感染；革兰阳性细菌；抗感染药；利奈唑胺；恶唑烷酮类；药动学［摘要］利奈唑胺属于新型恶唑烷酮类抗菌药物，在体内外对引起社区和院内各种感染的阳性细菌具有广谱抗菌作用，包括耐青霉素肺炎链球菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌等，其临床疗效已经得到一系列Ⅲ期临床研究的证明。

本文综述了第1个应用于临床的恶唑脘酮类药物利奈唑胺的发展历史，抗菌作用，临床试验和安全性等方面的进展。

［中图分类号］R 978.19；R 563.1［文献标识码］A［文章编号］1007-7669（2003）05-0313-04利奈唑胺（l i n e z o l i d ，P N U -100766），系第1个应用于临床的新型恶唑烷酮类（o x a z o l i d i n o n e ）抗菌药，在英美等国已相继批准上市。

利奈唑胺在体内外对可能引起社区和院内感染的各类革兰阳性球菌均具高度抗菌活性。

有关该药治疗社区获得性肺炎、院内获得性肺炎、皮肤和软组织感染等疾病的一系列Ⅲ期临床实验资料表明，利奈唑胺的临床疗效优于或等同于常规抗菌药物方案，对甲氧西林耐药葡萄球菌（M R S A ）、糖肽类耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎链球菌（P R S P ）等引起的感染也高度有效，而且毒性很小。

利奈唑胺的结构和作用机制独特，细菌不易对之产生耐药性［1-3］。

简要历史于20世纪70年代后期问世的恶唑烷酮类最初为植物杀菌剂，80年代美国杜邦（D u P o n t）公司发现其母本的2个衍生物具有广谱抗阳性细菌活性，但是因动物实验对肝毒性大，研究一度停顿。

20世纪90年代P h a r m a c i a&U p j o h n 公司对药物化学结构加以改造，取得2个衍生物———伊皮唑胺（e pe r e z o l i d ）和利奈唑胺，结构式见图1。

经动物实验和临床Ⅰ期研究无明显毒性，其中利奈唑胺具有明显的药理学优势，而继续应用于临床研究［1，3，4］。

图1利奈唑胺结构式F i g1S t r u c t u r e o f l i n e z o l i d 作用机制利奈唑胺为细菌蛋白合成抑制剂，与氯霉素类、大环内酯类和林可霉素类相似，均作用于细菌50S 核糖体亚单位，终止蛋白合成［1-3，5，6］。

与其他药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，选择性结合于50S 亚单位核糖体，即作用于翻译的起始阶段，干扰包含m R N A ，30S 核糖体，起始因子2，3和f M e t -t R N A 等的70S 起始复合物的形成，从而抑制细菌合成蛋白，而以往的抗菌药物均未将此阶段作为抑制生物蛋白合成的靶位［1，3，5-7］。

利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此，不论是对具有天然或获得性耐药特征的阳性细菌，都不易与其他抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药性，在体外也不易诱导产生耐药性［1，3，5］。

F I N E S 等［7］的研究表明，通常导致阳性细菌对作用于50S 核糖体的抗菌药物（如氯霉素、大环内酯类、链阳性菌素类、氨基苷类和四环素类等）产生耐药性的基因，包括存在修饰酶（L i n A ，L i n A ◜，L i n B ，V g b ，V a t ，S a t A ，A N T （4◜）（4"）-I ，A A C （6◜）-A P H （2"），A P H A -3和C a t ），主动外流机制（M s r A ，M e r f E ，M e f A ，M r e A ，V g a ，T e t K 和T e L ），以及抗菌药物作用靶位修饰和保护机制（因为核糖体甲基化酶或T e t M 和T e t O ），对利奈唑胺均无作用。

药动学1吸收、分布和排泄人体药动学研究结果显示，健康人口服利奈唑胺后吸收快速且完全，绝对生物利用度100%。

口服与胃肠外给药，其谷-峰浓度和・313・中国新药与临床杂志（C h i n JN e wD r u gs C l i nR e m ），2003年5月，第22卷第5期E -m a i l ：x y y l c @s h y yx x .c o m h t t p ：／／x y y l .c h i n a jo u r n a l .n e t .c n h t t p ：／／z g x y y l c z z .pe r i o d i c a l s .c o m .cn时间-曲线下面积（A U C ）等参数途径近似。

每12h口服600m g，血清峰浓度和谷浓度分别为16~18m g ・L -1和3.5~3.8m g ・L -1，即在几乎所有给药间隔，体内浓度均高于革兰阳性细菌的M I C ，服药后进食可使血清峰浓度稍降低。

利奈唑胺的蛋白结合率为30%，分布容积大约为50L ，超过细胞外液容积，在炎症组织中的浓度大于血清。

在成年人中，年龄对药物吸收没有影响，女性的药物分布率较男性低，但并不具有重要性。

通常600m g ，p o ，q 12h ，可适用于绝大多数感染的治疗。

胃肠外给药的T 1／2较口服稍短，分别为4.5h 和5.5h 。

利奈唑胺主要在血浆和组织内通过吗啉环氧化（m o r p h o l i n e r i n g o x i d a t i o n），即非酶途径代谢，与细胞色素P -450系统无关［1，8］。

主要代谢产物为2种羟酸，即氨基乙酯酸代谢物（A ）和羟酰甘氨酸代谢物（B ），均无抗菌活性，通过尿、粪途径排泄，对肝、肾功能无明显影响，轻中度肝、肾功能障碍时无须调整剂量，透析可加快药物清除，因此透析后应追加一剂药物［1-3，10］。

2药物相互作用利奈唑胺为一种单胺氧化酶轻度抑制剂，作用可逆，虽然临床实验表明其影响不具有重要意义，但仍应注意避免同时应用肾上腺能和血清素类药物，以及富含酪胺的饮料和食物，以免发生或加剧不良反应［1］。

3其他利奈唑胺对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌和肺炎链球菌的抗菌后效应（P A E ）时间分别为2.2，1.8，2.8，2.0和3.0h ，而且对其他药物如甲氧西林（金黄色葡萄球菌），万古霉素（粪肠球菌）和青霉素（肺炎链球菌）的耐药性存在与否并不影响利奈唑胺P A E 的持续时间，充分说明每日给药2次足能适应临床治疗［9］。

经利奈唑胺、环丙沙星、奎奴普丁-达福普丁（q u i n u pr i s t i n -d a l f o -pr i s t i n ）等抗菌药物处理后，细菌被膜冲洗细胞数计数减少以利奈唑胺最显著，因此，可望用于菌膜病的临床治疗［10］。

L O D E 等［11］的研究显示，利奈唑胺口服后对肠道生态菌群的影响比阿莫西林-克拉维酸小，这一点对于危重病病人的治疗具有潜在意义。

抗菌活性欧洲多国在3382株从皮肤、血液和肺分离菌株中进行的药敏试验表明，利奈唑胺对所有阳性细菌，包括甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好活性，M I C 50范围为0.5~4m g ・L -1［12］。

而对卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌只具有轻度活性，M I C 50为4~16m g ・L -1［13］。

T U B A U 等［14］报告，利奈唑胺对566株病原菌，包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌感、肠球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌和卡它莫拉菌的M I C均≤4m g .L -1，其中也包括M R S A ，耐万古霉素肠球菌（V R E ）和耐氨苄西林和青霉素不敏感肺炎链球菌（N P S S P）。

体外研究显示，利奈唑胺对一些较少见的革兰阳性细菌也具有活性，包括杆菌属、大部分奴卡菌、军团菌属、淋球菌以及部分厌氧菌，如艰难梭菌、拟杆菌属、具核梭杆菌等，但目前尚缺乏应用有效的临床资料［1，3］。

临床试验1皮肤软组织感染口服利奈唑胺400m g 或克拉霉素250m g ，q 12h ，治疗主要由金黄色葡萄球菌引起的非复杂性皮肤软组织感染，2组的有效率分别为88%和85%［1-3］。

一项治疗复杂性皮肤软组织感染的多中心双盲随机试验显示，治疗组245例给利奈唑胺600m g ，po ，q 12h ，对照组242例给甲氧西林2g ，i v ，q 6h ，开始均采用静脉给药再转换为口服，怀疑合并阴性细菌感染时给予氨曲南。

在临床可评估病例中，2组治愈率分别为88.6%（264／298例）和85.8%（209／302例）；病原清除率分别为88.1%（126／143例）和86.1%（130／151例）［15］。

2社区获得性肺炎多中心临床试验比较了采用利奈唑胺600m g ，i v ，q 12h ，或头孢曲松1g ，i v ，q 12h 治疗社区获得性肺炎的疗效，病情改善后利奈唑胺改为口服，疗程共7~14d 。

临床有效率2组分别为90.8%（247／272例）和88.6%（225／254例）。

包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌等病原清除率2组分别为89.9%（80／89例）和87.1%（81／93例）［1］。

另一研究报告利奈唑胺治疗儿科住院社区获得性肺炎的治愈率为92.4%［16］。

3医院获得性肺炎R U B I N S T E I N 等［17］关于医院获得性肺炎的一项研究，治疗组利奈唑胺600m g ，i v ，q 12h ，对照组万古霉素1g ，i v ，q 12h ，2组均联合氨曲南1~2g ，i v ，q 8h ，若分离到氨曲南耐药阴性菌，改用氨基糖苷类治疗，疗程7~21d 。

2组的年龄、性别、疾病严重度（A P A C H E Ⅱ积分）、耐氨曲南阴性菌检出率和可评估数比例均具有可比性。

在临床治愈后12~28d 进行临床和细菌学评估试验，临床治愈率利奈唑胺组和对照组分别为66.4%（71／107例）和68.1%（62／91例），病原总清除率分别为67.9%（36／53例）和71.8%（28／39例），金黄色葡萄球菌清除率均为61%，而M R S A 清除率则分别为59.1%（13／22例）和70%（7／10例）。