过氧化物酶体增殖物激活受体对胎盘发育的影响综述

过氧化物酶体增殖物激活受体对胎盘发育的影响综述在畜牧生产中，多胎动物的窝产仔数性能具有重要的经济价值。

它主要受到情期排卵数、子宫容量及胎盘效率等因素的影响。

在排卵数和子宫容量因素相对稳定的情形下，妊娠个体间胎盘发育的差异性可能导致胎盘效率的不同。

胎盘是胎儿在母体内生长发育的重要器官。

胎儿通过胎盘血液循环系统，与母体之间完成气体、营养物质以及代谢产物的转运与交换。

鉴于胎盘的发育及血管化程度决定了胎盘效率，人们试图利用有限的子宫容量，通过提高胎盘效率，增加子宫的空间效应与营养供应能力，扩大多胎动物的产仔效率。

随着人们对胎儿及其胎盘发育研究的不断深入，新发现过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activated receptor, PPARs)对胎盘的发育及其血管的发生具有重要的作用。

相关研究不仅为探讨胚胎发育迟缓或胚胎死亡的机制提供新理论视角，也为提高多胎动物窝产仔性能提供理论指导。

1、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)PPARs 属于配体依赖性转录因子,是调节目标基因表达的核受体转录因子超家族成员。

根据结构的不同，PPARs 可分为 PPARα (NR1C1)、PPARβ/δ(NR1C2)和PPARγ(NR1C3)三种类型，分别由各自的基因编码。

PPARs 的 3 种亚型在结构、功能、组织学分布上均有差异，其中 PPARγ广泛分布在脂肪组织、心脏、肝脏、胰腺、脾脏、胃肠等组织中，具有多种生物学作用，参与调节脂质代谢、免疫细胞活化、组织重构、血管发生、类固醇生成等生理活动。

此外，研究还发现，PPARγ在胎盘中也有大量表达，在胎盘发育及胎盘血管的形成等过程中发挥重要作用。

PPARs 的活性受配体调节。

PPARs 与配体结合而被激活，能够与核受体视黄醛衍生物 X 受体（RXR）聚合成为异源二聚体，进而结合到靶基因启动子区域的 PPAR 反应元件（PPRE）上，调控靶基因的转录，产生特定的生物学效应。

PPARs 的配体物质可分为内源性配体和外源性的配体。

内源性配体物质主要来源于体内形成的多不饱和脂肪酸、类花生酸（8-HETE，PGJ2，PGA1，PGI2，LeukotrieneB4）、溶血磷脂酸、氧化低密度脂蛋白。

外源性配体物质包括一些植物的药用成分和人工合成的化学制剂与药物等，例如植物的金雀异黄素，治疗糖尿病的噻唑烷酮类化合物（Thiazolidinediones, TZD）或格列酮类（罗格列酮、曲格列酮、吡格列酮等），贝特类降脂药，一些非甾体抗炎镇痛药物（如消炎痛、布洛芬）等。

2、 PPARγ与胎盘发育研究表明，PPARγ在胎盘组织中呈现高表达，并在胎盘发育中起到重要作用，影响滋养层细胞的增殖与分化。

研究发现，啮齿动物中 PPARγ在胎盘海绵滋养层细胞和迷路滋养层细胞中大量表达（Barak Y 等 ,1999；Asami-Miyagishi R 等，2004），PPARγ的缺失可引起胎盘发育异常。

BARAK 等学者的研究发现，缺失 PPARγ基因的小鼠胚胎出现严重的胎盘缺陷，胚胎在发育第 10天死亡；但通过嵌合恢复 PPARY 基因的胚胎可以修复胎盘发育缺陷，胚胎正常发育至出生（Barak Y等,1999）。

这种 PPARγ缺失小鼠的胎盘发育出现胎盘迷路区变小，血管无渗透功能，母体的血窦扩张破裂；迷路滋养层细胞不能正常分化，海绵滋养层细胞异常地吞噬母体红细胞等病理学变化。

同样，在缺失 PPARγ的异源共聚体 RXRα的小鼠中也观察到类似的变化并发生胚胎死亡（Sapin etal.,1997）。

在人胎盘组织中 PPARγ主要在滋养层细胞中表达，出现在绒毛滋养层细胞（VCT）、合体滋养层细胞（ST）、绒毛外滋养层细胞（EVCT）和锚定绒毛部位的滋养细胞柱，参与调节滋养层细胞的分化与侵袭。

体外细胞实验表明，PPARγ具有诱导滋养层细胞分化作用（Schaiff, WT 等, 2000），可以抑制绒毛外滋养层细胞的侵袭和迁移（Tarrade, A等, 2001）。

人的许多妊娠疾病是因胎盘滋养层细胞的分化及功能异常所致，如先兆子痫、胎儿生长迟缓等。

在人的胎盘中被活化的 PPARγ可以诱导滋养层细胞的脂质沉积，绒毛的细胞滋养层细胞分化，抑制滋养层细胞侵袭。

PPARγ和 RXR(/fayusw/ )激动剂单独或联合使用可增加初级滋养细胞的脂质吸收和积聚（Schaiff WT 等, 2006）；活化的 PPARγ可刺激胎盘细胞滋养层细胞分化为绒毛滋养层细胞，增强其内分泌功能, 进而调节细胞滋养层细胞分化及侵入等过程,利于胎盘形成和发育。

然而，母胎界面集聚的氧化低密度脂蛋白（LDLs）含有PPARγ激动剂和高水平的肝 X 受体 (LXR) 的配体（羟固醇），胎盘集聚过多的氧化低密度脂蛋白可能导致子痫前期的发生（Fournier T 等, 2008）。

此外，体内诱导激活 PPARγ可以影响胎盘形态的变化以及脂肪酸的聚集使胎儿生长迟缓（Schaiff等，2007）。

因此，母胎界面配体过度激活 PPARγ将损害着床、胎盘化和胚胎发育（Fournier T 等,2011）。

PPARγ在其他动物组织如妊娠围植入期猪子宫组织、猪子宫绒毛膜、狗胎盘和母羊的胎盘子叶都有较高的表达，提示它们在妊娠过程可能发挥着重要作用（孔路军等，2006；Lord 等，2006；Zhu等，2010；Kowalewski 等，2011）。

研究发现，妊娠母猪子宫内膜有 PPARγ表达，妊娠 25 天子宫内膜PPARγ 1 mRNA 水平比妊娠 15 天明显升高；在发情周期第 15 天、妊娠第 15 天和 25 天的子宫内膜以及妊娠 25 天的胚胎滋养层细胞中都能检测到PPARγ1 的表达（Kowalewski 等，2011）。

3、 PPARγ与胎盘血管的发生胎盘是哺乳动物胎儿发育的重要器官，胎儿和母体之间依赖于胎盘血液循环完成气体交换，获取营养物质和排泄代谢产物。

因此，胎盘血管的形成对于胎盘循环的建立以及胎儿的生长发育是十分关键的。

通过血管发生（vasculogenesis）和血管生成（angiogenesis）过程，母体胎盘和胎儿胎盘分别形成广泛的血管网系统，建立胎盘血液循环系统。

在胎盘及其血管的发育中，血管发生是从成血管细胞开始形成血管结构的过程，滋养层与胚外体腔中胚层结合形成指状突起原始绒毛，继而中胚层分化出血管和结缔组织而发展为绒毛，成为与母体进行物质交换的胎儿胎盘部分。

在这一过程中，首先是绒毛的间充质细胞分化形成血管内皮祖细胞和造血前体细胞，经过这些细胞增殖、迁移、条索状聚集和细胞群裂隙的出现，分别形成原始的毛细血管管腔以及血液。

此外，随着尿囊迅速生长抵达滋养层，尿囊血管以血管生成方式将血管及血流引入尿囊所接触区域的绒毛，形成血管网络。

与此同时，随着胚胎及胎儿发育对子宫血液供应需求的增加，母体胎盘血管系统相应发生血管扩张、通透性增强并生成新的血管，伸入胎盘结构形成致密血管网或与母体血池相连，发展为与胎儿胎盘血管系统互为独立的母体胎盘血管系统。

在胎盘血管化的过程中，多种血管生成调节因子以及相应受体，如血管内皮生长因子家族(VEGFs)、成纤维生长因子家族(FGFs)、缺氧诱导因子(HIF)以及血管生成素(Ang)等参与血管生成的调节。

近些年来人们新发现PPARγ参与血管生成的调节，与胎盘血管生成有密切关系。

在促血管生成的过程中，血管内皮生长因子（VEGF）发挥着重要作用，包括激活血管内皮，引起细胞外基质重构、内膜细胞迁移、增殖和分化，使之新血管形成。

然而，在 PPARγ功能研究中发现，PPARγ激动剂曲格列酮和环格列酮在体外实验中可以抑制瘦素激活 Akt 的磷酸化，抑制 VEGF诱导人脐静脉血管内皮细胞的迁移（Goetze S 等,2002.；Hamblin M 等, 2009)。

研究还发现，PPARγ在血管内皮细胞中表达，抑制一些生长因子介导的血管内皮细胞增殖并引起凋亡（Law RE 等，2000；Marx N 等, 1999）。

体外实验显示，PPARγ激动剂配体可以抑制血管内皮细胞增殖、迁移以及平滑肌细胞、单核细胞和某些肿瘤细胞的生长，表明 PPARγ具有抑制血管新生作用（Kim KY 等,2006；Scoditti E 等, 2010)。

在人脐静脉内皮细胞中，促使 PPARγ mRNA 和蛋白表达的同时，PPARγ配体（15-deoxy-d-12,14-prostaglandin J2 和噻唑烷二酮类药物）抑制血管内皮细胞的增殖和小管形成，抑制 VEGF 受体和尿激酶纤溶酶原激活物表达，增加尿激酶纤溶酶原抑制物（PAI-1）表达, 产生抑制 VEGF 诱导血管生成的作用（Xin X 等,1999；Bourcier MN 等, 1999）。

同样也发现，药物曲格列酮和罗格列酮等作为 PPARγ配体物质可以抑制 VEGF 诱导的牛血管内皮细胞的增殖、迁移和小管形成。

在动物试验中人们也观察到，胎盘缺失PPARγ的情况下，小鼠胎盘的发育和滋养层分化发生异常, 胎盘的促血管生长因子（如Prl2c2）表达增加，胎盘的血管发生出现异常现象。

此外，在妊娠的野生型小鼠中也发现，经 PPARγ激动剂罗格列酮处理后，胚胎生长发育迟缓，胎盘只有少量清晰可见的血管，胎盘组织也遭到破坏，形态异常，胎盘中来自母体的血红细胞显著减少，胎盘和胚胎的发育生长均受到了损伤（Karim Nadra 等,2010）。

PPARγ的抗血管生成的作用机制较复杂，包括抑制 VEGF 受体和尿激酶纤溶酶原激活物的表达，抑制 Akt 的磷酸化和一氧化氮（NO）的产生与细胞凋亡，增加尿激酶纤溶酶原抑制物（PAI-1）的表达等。

有研究认为，PPARγ可因抑制 VEGF的作用而产生抗血管生成作用，阻断 VEGF 通过PKCα（蛋白激酶 Cα）依赖性途径诱导 CREB(环磷腺苷效应元件结合蛋白) 调节 COX-2 表达的作用（Egeria Scoditti 等, 2010）。

研究也发现，PPARα和 PPARγ的激动剂通过 VEGF 依赖性机制刺激血管的发生(Biscetti F 等,2008)，并与增加 VEGF 的表达和加强内皮一氧化氮合成酶(eNOS)和蛋白激酶 Akt 的磷酸化的有关。

PPARγ的激动剂也可以通过对内皮祖细胞的作用促进血管生成。

无疑，血管生成过程十分复杂，可能还涉及多重尚不了解的调节途径。

PPARγ激活血管生成的网络化作用依赖于不同途径之间的相互作用和串扰，也包括其它 PPAR 亚型作用之间的平衡。

胎盘血管生成过程严格受一些促血管生成和抗血管生成分子相互作用的调节，特异性作用于血管内皮细胞，如血管内皮生长因子（VEGF）和小鼠或大鼠催乳素超家族的 Prl2c2 和Prl7d1。