最新骨标志物

骨标志物与骨质疏松

骨质疏松症是一种退行性疾病，随着年龄增长，患病风险增加。临床主要表4

现为疼痛、驼背、身高变矮以及骨折等；按照WHO的定义，骨质疏松症是全身5

性的骨量降低，骨组织微结构退化，易发生骨折的一种疾病。

《中国骨质疏松杂志》2013年8月第19卷第8期调查显示：随着人们生活方7

式的改变及人口老龄化加剧，骨质疏松症已跃居中国最常见慢性疾病的第四位。8

目前，我国骨质疏松症患病率达16.1％，女性发病率高于男性，5O岁以上女性9

的骨质疏松症患病率超过30％。因此，骨质疏松症已成为我国重要的公共卫生10

问题之一。

骨质疏松诊断标准

●脆性骨折

●骨密度（反映70%骨强度）—WHO金标准

●骨骼X线片（骨量降低30%才能显现）

●实验室检查：

骨标志物临床意义

17 P1NP 监测疗效示意

18 促骨形成治疗：

19 ◆用Teriparatide (特立帕肽，甲状旁腺激素肽) 治疗的病人在开始治20 疗后3个月总P1NP 增加超过40％就表明促骨形成治疗成功.

抗骨吸收治疗：

◆对于抗骨再吸收治疗，骨形成标志物和骨再吸收标志物均下降.

◆用双膦酸盐治疗的病人P1NP下降，骨形成标志物下降下降超过40％，表明

治疗成功.

β-CrossLaps监测疗效示意

抗骨吸收治疗：

◆双膦酸盐治疗后3周，β-CrossLaps 明显降低.

◆治疗有效者，骨标志物维持在低水平.

◆依从性差、停止治疗，会导致β-CrossLaps 快速升高.

◆治疗无效者或未接受治疗者，骨标志物则停留在基线水平.

IOF：P1NP/β-CrossLaps监测OP治疗的推荐流程

N-MID Osteocalcin（N-MID端骨钙素）

了解成骨细胞，特别是新生成的成骨细胞的活动及状态。骨钙素42

值随年龄的变化及骨更新率的变化而不同。骨更新率越快，骨钙素43

值越高，反之降低。

在原发性骨质疏松中，绝经后骨质疏松症是高转换型的，所以骨45

钙素明显升高；老年性骨质疏松症是低转换型的，因而骨钙素升高46

不明显。故可根据骨钙素的变化情况鉴别骨质疏松是高转换型的还47

是低转换型的；

甲状旁腺功能亢进性骨质疏松症中骨钙素升高明显。

临床应用小结

骨标志物有助于：

●在开始治疗后前3个月监测治疗效果

●鉴别依从性差和不能持续治疗的患者

●鉴别对治疗无效的患者

●预测接受治疗的患者骨折风险的降低程度和BMD变化

●鉴别具有骨量丢失风险的患者

检验小提示：

●建议联合骨密度一起检测

●由于骨标志物受昼夜节律、饮食等因素影响，

建议每次标本采集应清晨空腹，在同一时间和情况下采集肘前或腕背60

的静脉血，

更有利于结果参照对比！

附：我院开展骨标志物检测的项目及费用清单

成骨相关标志物

ALP: 早期成骨标志，碱性磷酸酶(ALP)主要分布于细胞膜的韩结合转运蛋白,促进细胞成熟、钙化，ALP的定量检测可以反映成骨细胞的分化水平,其活性越高,说明前成骨细胞向成熟的成骨细胞分化的越明显。ALP活性的高表达是成骨细胞分化成熟的早期标志,ALP活性增强时,骨形成增强,并促进骨基质矿化形成,故ALP的活性是反映成骨细胞分化程度和功能状态的良好指标（Brighton CT, Fisher JR Jr,Levine SE,et al. The biochemical pathwaymediating the proliferativeresponse of bone cells to amechanical stimulus[J]J Bone Joint SurgAm, 1996,78(9): 1337-1342.）。棕黄色为ALP阳性表达，绿色为细胞核。阳性着色主要分布于新生骨小梁的边缘。 Runx2:表达于创伤愈合早期，早期表达量高，表达于细胞核，棕色为Runx2阳性表达，绿色为细胞核。阳性着色位于胞核，主要分布于新生骨小梁的周围及边缘。早期促进分化，晚期抑制分化。Runx2表达于由MSCs分化而来的OB、软骨细胞、成肌细胞及成纤维细胞中,是决定MSCs向OB分化和OB发育过程中的重要转录因子。Runx2可与成骨细胞特异性顺式作用原件 (Osteoblast-specific cis-acting elements, OSE)结合,促进OCN、骨桥素(Osteopontin , OPN)、骨诞蛋白(Bone Sialoprotein，BSP)和Coll的转录和翻译,说明Runx2不仅调控OB的分化,还参与调节OB的功能。 OCN:成骨细胞分泌蛋白。骨钙素,又名骨7一轻基谷氨酸蛋白(boney一earboxyglutamicacid一containingprotein,BGP),为骨非胶原性蛋白的主要成分,是骨组织的特异性蛋白。它是由成骨细胞产生和分泌的一种激素样多肤。目前认为血清的骨钙素是反映成骨细胞功能的生化标志物〔洲。成骨细胞合成骨钙素后,大部分沉积于骨基质,小部分释放入血。血液循环中的骨钙素与合成的骨钙素总量有高度的相关性。它反映骨代谢的瞬间变化。血清骨钙素不是骨基质释放出来的,而是成骨细胞新合成的。成骨细胞合成的骨钙素大约有20%释放入血,血清骨钙素和骨组织骨钙素呈正相关,因此血中的骨钙素测定可反映成骨细胞的功能状

骨代谢标志物的临床应用(上)

骨代谢标志物的临床应用（上）骨质疏松是老年人，尤其是患有糖尿病等代谢疾病的老年人高发的疾病。骨骼新陈代谢旺盛，存在着骨形成与骨丢失的代谢平衡，这种平衡受到病理生理因素的影响，就有可能诱发骨质疏松和骨折。骨标志物可反映全身性的骨代谢变化，是临床重要的诊断工具。那么，目前临床上有哪些常用的骨代谢标志物呢？它们又具有哪些特点和意义呢？今晚八点，医学界内分泌频道邀请到复旦大学附属中山医院内分泌科主任医师于明香教授，为我们带来《骨代谢标志物的临床应用-上》的讲题。如果大家有兴趣参与我们的课堂直播，可直接进入我们的APP医生站找到相应的课程报名参与！讲座信息讲课专家：于明香主任医师教授主讲题目：骨代谢标志物的临床应用-上讲课时间：2015-1-12 20:00~21:00（周二）听课方式：下载“医生站”APP后，点击“讲座”，找到本课程报名听课。如何下载医生站？按住图中二维码3秒钟，识别二维码后，按提示步骤下载并安装；专家简介于明香复旦大学附属中山医院内分泌科

主任医师硕士研究生导师 1984年青岛医学院医学系本科毕业，获学士学位 2002年复旦大学上海医学院研究生毕业，获博士学位2011-2012 澳大利亚西澳大学访问学者第四、五届上海市骨质疏松学会委员，上海市中西医结合学会内分泌学组委员，上海市康复学会骨质疏松学组常委已发表SCI论文5篇，核心期刊论文40余篇，参编著作5部，为十四、十五版《实用内科学》编委，参与多项省部级以上课题。目前主要研究方向： 1、骨质疏松症的病因、发病机理与防治研究； 2、器官移植后糖尿病的发病机制与防治研究。专长：从事临床工作30余年，擅长内分泌代谢疾病：骨质疏松、糖尿病、甲状旁腺疾病、甲状腺疾病、下丘脑垂体疾病，尤其骨代谢疑难杂症与器官移植后糖尿病。

生物标志物

泥炭沉积的类脂化合物（正构烷烃、脂肪醇、脂肪酸、甾酮、三萜类化合物和类异戊二烯、直链酯类等）、纤维素中C，H，O 同位素，以及泥炭腐殖化度和孢粉、生物化石等都是恢复古环境的良好指标。虽然泥炭的这些气候代用指标能够反演古环境的相对干湿、冷暖，但并不能定量地给出温度值的大小。 1、GDGTs（甘油二烷基甘油四醚脂）研究较多的GDGTs化合物主要包括类异戊二烯类（GDGT-0~GDGT-4）和支链类（I~III）两大类，类异戊二烯GDGTs被认为是古菌细胞质膜中所特有，是古菌存在的生物标志化合物。与该指标的相关内容：（1）CBT：环化指数（the Cyclisation ratio of Branched Tetraethers）（2）MBT：甲基化指数（the Methylation index of Branched Tetraethers （3）研究发现支链GDGTs 结构中甲基个数（MBT指数）主要受当地年平均大气温度（MAAT）影响，其次受环境pH影响；支链GDGTs结构中环戊烷个数（CBT指数）主要受环境pH控制。（4）环化指数（CBT）/甲基化指数（MBT）是近年来根据支链四醚膜类脂（GDGTs）提出的定量化重建土壤pH和陆地年平均大气温度（MAAT）的生物标志物指标。（5）Weijers等人提出的MBT/CBT 指标在近海、湖泊沉积中都得到了较好应用，并依此将MBT/CBT 指标应用到泥炭沉积中，讨论了指标在泥炭沉积中的适用性和应用潜力。文章发表在2007年的《Geochimica et Cosmochimica Acta》上。（6）许云平等利用GDGTs来重建全新世渤海湾有机碳的来源及沉积能量（2010年国家自然科学基金项目）。由GDGTS衍生出的指标BIT比值可用作湖相、河口、滨浅海环境沉积物中判识有机质来源的重要指标。（7）高效液相色谱-质谱仪（HPLC-MS）进行GDGTs分析（当前存在的主要问题）。 2、脱-A-三萜烯系列化合物（属脂肪族）脱-A-三萜类是地质体中重要的生物标志化合物，已在石油和各种沉积物中多有报道，认为是高等植物三萜类经光化学和/或微生物氧化使得A环丢失的降解产物。该系列化合物在沉积物中的出现一方面说明被子植物的输入，另一方面显示A环的丢失是高等植物五环三萜类较为普遍的转换途径。与该指标的相关内容（1）可反映气候的干湿、温度高低以及沼泽水位的高低；（2）研究发现，该指标在泥炭中的积累与沼泽发育期生物群落结构组成差异密不可分；（3）脱-A-三萜烯变化序列与植被群落结构演替具有相关性（可以与孢粉、植物大化石的结果相互验证）（4）GC-MS分析采用惠普6890气相色谱与HP5973质谱联用仪

生物标志物

生物标志物科技名词定义中文名称：生物标志物英文名称：biomarker 定义：用于监测和评价能够导致生物有机体的生物化学和生理学改变的化学污染物。所属学科：海洋科技（一级学科）；海洋科学（二级学科）；环境海洋学（三级学科）本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布生物标志物：在亚个体和个体水平上既可以测定污染物暴露水平，也可以测定污染物效应的生理和生化指标。对于疾病研究，生物标志物一般是指可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程。检查一种疾病特异性的生物标志物，对于疾病的鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控可能起到帮助作用。寻找和发现有价值的生物标志物已经成为目前研究的一个重要热点。自1994年蛋白质组概念提出，定量蛋白质组学已经成为蛋白质组学研究的热点和中心。定量蛋白质组学便是检测正常与疾病状态下组织全部表达蛋白质在量上的差别。定量蛋白质组学中的蛋白质定量技术也成为发现生物标志物的重要途径。生物标志物是生物体受到严重损害之前，在不同生物学水平（分子、细胞、个体等）上因受环境污染物影响而异常化的信号指标。它可以对严重毒性伤害提供早期警报。这种信号指标可以是细胞分子结构和功能的变化、可以是某一生化代谢过程的变化或生成异常的代谢产物或其含量，可以是某一生理活动或某一生理活性物质的异常表现，可以是个体表现出的异常现象，可以是种群或群落的异常变化，可以是生态系统的异常变化。生物标志物分类从功能上一般分为: 接触（暴露）生物标志物（biomarker of exposure）; 效应生物标志物

生物标志物_biologicalmarker_

倍,经χ2检验,差异均有显著性;二项分布拟合与Edward检验均显示,扬中胃癌的发病存在明显的家庭聚集性,符合多基因遗传方式;先证者家庭成员发生胃癌的危险性显著高于均衡可比的对照家庭成员,核心家系成员间患病率的差异,可能与胃癌遗传易感性和家庭内环境因素暴露的差异有关[5,6]。分析胃癌家族史在家庭聚集性中的作用,结果显示(资料未列出):先证者家系有胃癌家族史的比例为28134%(761/2685),对照家系胃癌家族史的比例为2170%(69/2557),两者差异有极显著性,χ2 =64612,P=01001;同样,胃癌病例有家族史的比例为41175%(291/697),也显著高于非胃癌对照家族史的比例11186%(539/4545),表明遗传易感性因素在胃癌发生中有重要地位。同时,也应该看到,以肿瘤发病率为观察研究的终点指标,对遗传易感性作用相对较弱的散发性肿瘤而言,敏感性较低,出现一些难于解释的阴性结果,需要借助分子遗传学、分子生物学技术,准确判断肿瘤早期生物学表型与遗传易感性(基因型)之间的关系。根据国内外现有流行病学资料:胃癌是在多种环境和遗传因素长时间、多步骤、交互作用下的结果[2,7],无论是外源性致癌物,或是机体产生的内源性致癌物,都要通过宿主遗传易感性因素(研究比较成熟的是各种代谢酶基因多态性)的作用,才能最终导致癌变,因此,有必要采用分子流行病学方法,进一步阐明在致癌物代谢的各条通路中,易感基因及其多态性所起的作用[8212],我们已经利用在扬中胃癌高发区获得的环境暴露与基因多态性资料,对此进行了探讨。有关结果将另文报道。参考文献 1李茂森,耿昌友,朱阳春,等.扬中市1991～1995年恶性肿瘤发病及死亡情况调查研究1肿瘤,1997,17:47724781 2C orrea P1Human gastric carcinogenesis:a multistep and multifactorial process2first American cancer s ociety award lecture on cancer epidemiology and prevention1Cancer Res,1992,52:6735267401 3Perera FP1Environment and cancer:who are susceptible?Science, 1997,278:1068210731 4S tadtlander CT,W aterbor JW1M olecular epidemiology,pathogenesis and prevention of gastric cancer1Carcinogenesis,1999,20:2195222081 5Nagase H,Ogino K,Y oshida I,et al1Family history2related risk of gastric cancer in Japan:a hospital2based case2control study1Jpn J Cancer Res,1996,87:1025210281 6La Vacchia C,Negri E,Franceschi S,et al1Family history and the risk of stomach and colorectal cancer1Cancer,1992,70:502551 7T oy oshima H,Hayashi S,Hashim oto S,et al1Familial aggregation and covariation of diseases in a Japanese rural community:com paris on of stomach cancer with other diseases1Ann E pidemiol,1997,7:44624511 8K ato S,Onda M,M atsukura N,et al1G enetic polym orphisms of the cancer related gene and Helicobacter pylori in fection in Japanese gastric cancer patients1An age and gender matched case2control study1Cancer, 1996,77:1654216611 9K ato S,Onda M,M atsukura N,et al1Helicobacter pylori in fection and genetic polym orphisms for cancer2related genes in gastric carcinogenesis1 Biomed Pharmacother,1997,51:14521491 10Ng EK,Sung JJ,Ling TK,et al1Helicobacter pylori and the null genotype of glutathione2S2trans ferase2mu in patients with gastric adenocarcinoma1Cancer,1998,82:26822731 11National Institute of Environmental Health Science.Research on environment2related disease1Environmental G enome Project119981 Available from:http://w w w1niehs1nih1g ov/envgenom1 12沈靖.人类基因组计划与肿瘤预防研究面临的机遇.肿瘤,2000, 20:682721 (收稿日期:2000202220) (本文编辑:邵隽一) ?名词小词典? 生物标志物(biological marker) 能够反映致病因素或毒物从暴露到效应过程各个环节性质的特异性生物分子,如DNA、蛋白质、酶、脂质、糖类等。生物标志物的确定和检测是流行病学研究中的关键问题,因为这种确定和检测可被用来进行病因探讨、危险因素的评价、致病因子致病机理的研究、人群易感性评估、疾病流行规律的掌握、疾病防治措施的研究和评估等。生物标志物大致上可分为两大类,一类是根据表型和基因型的特点分为表型生物标志物和基因型生物标志物,前者包括蛋白质、多肽、脂质、糖类和其他在血清和体液中可检测到的特异性分子,后者主要包括基因类型及突变型、DNA加合物、DNA多态性等;另一类是根据致病因子作用机体的过程,可划分为暴露生物标志物、作用生物标志物、效应生物标志物等。随着分子生物学理论和技术的深入发展,研究生物标志物的技术手段日趋先进、完善。现可用先进的核酸研究技术、蛋白质研究技术、酶学研究技术、免疫学研究技术等检测和研究生物标志物。 (方福德100005北京市中国医学科学院基础医学研究所) (收稿日期:2000209219) (本文编辑:邵隽一) ? 6 3 ?中华预防医学杂志2001年1月第35卷第1期　Chin J Prev M ed,January2001,V ol35,N o. 1

骨代谢相关指标的检测及其临床意义

骨代谢相关指标的检测及其临床意义小V答疑笔记有骨质疏松的患者，且有糖尿病，那么骨密度的检测，一般建议多久检测一次？有糖尿病的病史，又有骨质疏松，其实治疗起来和没有糖尿病，仅有骨质疏松的病人治疗是一样的。但是需要提醒，有糖尿病的病人，尤其是两型糖尿病，他可能骨折的风险是增长的，但是他的骨密度可能比没有糖尿病的病人其实是稍微高一点，但是这样的病人，往往首先是表现骨质质量下降。所以有糖尿病的病人，你要重视骨密度的检测，但是不能仅仅根据骨密度来判断他有没有骨质疏松，也就是说有糖尿病的病人，需要告知其要减少外力的作用，尽量走路小心一点，不要拎非常重的东西，避免发生摔倒、发生骨折。至于骨密度的检测，一般来说我们主张就是一年检测一次就够了，因为骨密度的检测，每次也存在着一个机器之间、操作人之间有一些误差。所以一般来说如果三个月或者六个月查了可能有点差别，也可能是误差或者人员之间的差别造成的，大部分是一年做一次检测就够了。但是骨代谢标志物就不一样，因为它更敏感，所以你可以骨代谢标志物三个月检测一次，稳定以后半年检测一次，再稳定以后你可以一年检测一次。

长期饮酒和吸烟的患者，我们是否应该提示患者注意补充维生素D和钙？以避免这种高危人群出现骨质疏松？吸烟和大量的饮酒一定是骨质疏松的高危的因素，也包括长期喝大量的浓茶和咖啡，这都是一个骨松的高危因素。建议一个是平常多晒晒太阳，也就是太阳底下在户外运动。第二个，在晒太阳的同时，要注意健身的运动，比如说每天慢跑或者快走，或者你去游泳，打太极拳，或者晚上跳跳广场舞，这都是健康的一些有氧运动，这是生活方式的干预。饮食当中，你可以注意补充一些含钙量比较高的食物，比如说病人如果是没有禁忌的情况，你可以吃一点坚果，你可以喝一点豆浆或者牛奶，那么这都含钙量比较高。还有一些海产品，小鱼小虾，其实含钙量也比较高，所以可以多吃一点含钙量比较丰富的食物。还有维生素D2和D3，根据自己的身体状况，可以适当地多吃一点，但是不建议无限地吃，如果实在不够的话，那你可以补一点钙片。钙片比较常用的还是碳酸钙，也就是在国内，比如说钙尔奇D，它是一个常用的碳酸钙，也进入了医保。维生素D的补充，在国内很少买到活性维生素D，就算买到，它的价钱相对也比较贵，含量也不是很高，但是如果在国外，在超市就可以买到。如果有机会出国的话，可以到国外买一点维生素D。再加上季节要到了冬天接受阳光本来就更少，这一部分缺维生素D的人就会更多，所以尽量多晒阳光。如

检测严重细菌感染的有效生物标志物

什么是降钙素原？结构与合成降钙素原(PCT)是降钙素(calcitonin，CT)前驱物质，由位于11号染色体上的CALC- 1基因所表现。图1: 改编自Moullec等人的PCT结构然而降钙素在受到荷尔蒙刺激后仅由甲状腺的C细胞分泌。而在促炎症刺激下特别是在受到细菌感染是PCT由大量各类细胞核组织产生。在健康个体的PCT水平低于0.05 ng/mL，但是患有严重脓毒症或脓毒性休克的患者体内PCT数值可以上升到1000 ng/mL。图2: 改编自Meisner等人在感染刺激下3-6小时内，可以观察到上升的PCT数值，而且随着感染的加重而持续上升，使PCT成为严重全身性细菌感染和脓毒症的早期及高专一性的标志物。图3: 改编自Meisner等人当严重细菌感染缓解后24小时半衰期内，PCT会重新回到正常值<0.05ng/mL PCT是有效证明您可以安全减少LRTI抗生素用量的唯一生物标志物在急部部日常工作中如何使用PCT测试？我们在急诊中怀疑有下呼吸道感染(LRTI)的患者中使用PCI测试。我们会根据临床表征、病情的严重度及基本临床诊断(慢性阻塞性肺病(COPD)，支气管炎或肺炎)以及PCT值的高低来决定是否使用抗生素。如果开始使用抗生素，那么3、5和7天后将重新检测PCT，以便于能及早停止治疗。我们同时在严重脓毒症治疗中使用PCT监测抗生素的治疗。PCT是否提高了诊断的准确性? 是的，比起其它感染标志物．PCT确实提高了诊断的准确性．例如，C-反应蛋白(CRP)水平的增高其特异性较低，并且在病毒与细菌疾病中均会出现。 PCT同时让我们对自己的临床工作更加放心，还提供了排除严重细菌感染的安全界限，使我们可以决定何时开始或结束抗生素治疗。在急诊部设置中，斜对脓毒症诊断使用什么样的临床PCT临界值？在巴塞尔和其它瑞士医院，我们使用的急诊流程中包含PCT检测。我们不使用严格的PCT临界值，而是采用临界值范围，因为这更符合生理学，且感染生物学并不是单纯的黑或白。通常对于PCT值<0.1ng/mL患者，仅当儿属于高风险患者，

骨代谢系列

骨代谢系列骨代谢性疾病一般包括骨质疏松、内分泌骨病、肾性骨病、变形性骨炎及遗传性骨病等方面，其中骨质疏松是最常见的代谢性骨病，下面以骨质疏松症的实验室检查为例，阐述骨代谢指标在临床上的应用。在骨质疏松的诊断中，虽然有反映骨矿含量的骨密度检查，但昂贵的价格使其应用受到限制。所以同样能反映骨代谢状态的生化检查越来越受到重视。生化检查中骨代谢标志物的测定可以反映出体内骨的代谢转换情况，有助于对骨质疏松的诊断和分型。如反映骨吸收的标志物明显升高，常见于绝经后骨质疏松。反映骨形成的标志物降低，常见于老年型骨质疏松。骨质疏松的生化检查包括与骨转换有关的生化检查和与骨矿有关的生化检查。一、与骨转换有关的生化检查 (一)反映骨形成的生化指标 1、血清总碱性磷酸酶（TALP）和骨碱性磷酸酶（BALP）碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)，是一种磷酸单酯酶，在体内主要分布于骨骼、肝、肾、小肠和肺等组织中。血清碱性磷酸酶50％来源于骨。其余50％血清碱性磷酸酶主要来自肝脏。骨骼中的碱性磷酸酶是由成骨细胞分泌，主要集中在骨化部位，即在骨骺线和骨膜下。骨的碱性磷酸酶是骨形成的特异性指标物，半衰期为1~2天。骨质疏松患者的碱性磷酸酶减少极为少见，绝大多数是血清碱性磷酸酶活性增高。骨碱性磷酸酶与肝型碱性磷酸酶不同，一般实验室方法主要反映肝型碱性磷酸酶。为了鉴别肝胆疾病和成骨细胞活性增高的骨病，最好作碱性磷酸酶同功酶测定。当然肝功能正常时，血清碱性磷酸酶也能反映成骨细胞的功能。碱性磷酸酶减少极少见，极大多数骨病碱性磷酸酶增高。血清碱性磷酸酶和骨碱性磷酸酶增高常见于甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、骨转移癌、佝偻病、软骨病、骨折、畸形性骨炎、氟骨症、高骨转换型的骨质疏松患者。肝胆疾病时，血清总碱性磷酸酶升高，骨碱性磷酸酶正常。绝经期后碱性磷酸酶增高，但不超过正常值的一倍。骨碱性磷酸酶也可用于骨转移癌患者的病程和治疗效果的监测。 2、骨钙素（Bone Glaprotein, BGP）骨钙素是在骨中含量十分丰富的非胶原蛋白，其总量占骨组织中非胶原蛋白的15％~20％。骨钙素由成骨细胞合成和分泌，与羟磷灰石有较强的亲和力，约50％沉着于骨基质，其余50％进入血循环。骨钙素的主要生理功能是维持骨的正常矿化速率，抑制异常的羟基磷灰石结晶的形成，抑制软骨矿化速率。血中骨钙素的半衰期约5分钟。骨钙素是反映骨代谢状态的一个特异和灵敏的生化指标，监测血中骨钙素的浓度，不仅可以直接反映成骨细胞活性和骨形成情况，而且对观察药物治疗前后的动态变化有一定的参考价值。骨钙素升高常见于儿童生长期、肾性骨营养不良、畸形性骨炎、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、骨折、高转换率的骨质疏松患者、骨转移癌、低磷血症、肾功能不全等。骨钙素降低常见于甲状旁腺功能减退、甲状腺功能减退、肝病、孕妇、长期应用肾上腺皮质激素治疗等。 3、I型胶原前肽 I型胶原前肽是最常见的骨胶原，是骨基质的重要组成部分，几乎组成总蛋白部分的90％。在骨中的胶原是由成骨细胞以前胶原的形式合成的，前胶原形成胶原纤维时从前胶原分子上裂解出两种I型胶原前肽：即前胶原羧基端肽（PICP）和前胶原氨基端肽（PINP），每合成一个胶原分子，就会有一个分子的PICP或PINP产生。因此，测定其在血中的水平，可反映骨形成情况。虽然I型胶原前肽也可由其他的来源而增加。大部分非骨骼组织比骨骼翻新慢，而且进入循环前肽池的量极微。因此，血清中I型胶原前肽水平在一定范围内是反

骨代谢标志物

骨代谢标志物 1.一般生化标志物如：血尿钙、磷、镁 2.骨代谢调控激素 1）维生素D及其代谢产物维生素D的作用：①促进小肠对钙磷的吸收，②促进肾小管钙磷重吸收，③促进骨钙动员到循环中，④促进钙盐在骨基质内沉积。25羟维生素D（25(OH)D）半衰期21天，是维生素D在体内的主要储存形式；1,25二羟维生素D（1,25(OH)2D）是25(OH)D经过1α羟化酶羟化后的产物，是最具活性的维生素D代谢产物，但半衰期只有4～6小时，且血中浓度仅为25(OH)D的千分之一。因此临床上常用25(OH)D来反应人体维生素D的营养状态。 2）甲状旁腺素（PTH） PTH的生理功能：①在肾脏增加尿钙重吸收、抑制尿磷重吸收并调节维生素D在肾脏的活化和代谢，②既刺激骨形成也刺激骨吸收，但刺激骨吸收占主导地位。PTH易受生理节律及进餐状态的影响，应在过夜空腹状态下检测。 3）成纤维生长因子23（FGF23） FGF23是一种由骨细胞分泌的磷调节激素，作用：①减少近端肾小管对磷的重吸收，增加尿磷排泄，②抑制1,25(OH)2D的合成并增加其代谢，从而减少肠道对磷的吸收。 3.骨转化标志物（BTMs）包括：骨形成标志物、骨吸收标志物 1）骨形成标志物成骨细胞中含有大量Ⅰ型前胶原，成骨时被分泌到细胞外，裂解为Ⅰ型前胶原N端肽（P1NP）、Ⅰ型前胶原C端肽（P1CP）、Ⅰ型胶原。Ⅰ型胶原被组装在类骨质中，钙磷沉积其中形成羟基磷灰石（即类骨质的矿化）；P1NP及P1CP作为代谢产物进入血尿中，及临床上检测的反应骨形成的标志物。骨特异性碱性磷酸酶（bALP）由成骨细胞分泌，肝功能正常人，来源于骨骼及肝脏的ALP各占总ALP的一半，当bALP生高时，总ALP也相应升高，故总ALP也可反映骨形成的状态。骨钙素（OC）产生较晚，在成骨细胞合成类骨质时释放到细胞外骨基质，同时破骨时OC 也会生高，故其事反应骨转化水平的总和指标。骨钙素的大N端片段比OC全片更稳定，敏感性及重复性更佳。 2）骨吸收标志物在骨组织中，Ⅰ型原胶原两端的非螺旋氨基端肽区——Ⅰ型胶原交联N-末端肽（NTX）或羟基端肽区——Ⅰ型胶原交联C-末端肽（CTX）通过吡啶啉（Pry）或脱氧吡啶啉（D-Pry）将两个相邻的Ⅰ型原胶原分子相连，而羟脯氨酸（HOP）在胶原分子内部通过氢键起到稳定胶原纤维的作用。当Ⅰ型胶原在赖氨酰氧化酶作用下降解后，即释放出HOP、NTX、CTX、Pry、D-Pry，着五种标

生物标志物监测环境污染研究新进展

广东化工 2010年第4期· 150 · https://www.360docs.net/doc/0e15073162.html, 第37卷总第204期生物标志物监测环境污染研究新进展姜元臻 (中山市环境监测站，广东中山 528400) [摘要]生物标志物在环境污染监测方面的应用日益重要，文章侧重于对生物标志物在此方面的应用进行全面阐述，包括：生物标志物的定义及分类，生物标志物的特征及优势，生物标志物在检测环境污染的应用，最后还提出了生物标志物在环境监测方向的展望。 [关键词]生物标志物；环境污染；生物监测 [中图分类号]O65 [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2010)04-0150-03 New Advances of Study on Monitoring Environmental Pollution by Biomarkers Jiang Yuanzhen (Zhongshan Environmental Monitoring Station, Zhongshan 528400, China) Abstract: Biomarkers is becoming more and more important in the application of environmental monitoring. The article focased on a comprehensive exposition of biomarker application in this regard, which included definition and classification of biomarker, characteristics and advantages of biomarker, biomarker’s application in the detection of environmental pollution, finally made an outlook of biomarker in the direction of environmental monitoring. Keywords: biomarker；environmental pollution；biomonitoring 1 生物标志物概述 1.1 生物标志物的定义目前，中国的环境监测工作还主要是针对环境中化学成分的存在量进行检测。物理化学监测虽然能清楚地知道环境中各化学成分的具体含量及其变化，但却不能直接反应环境对生物所造成的毒害作用。另外，由于环境中的许多污染物含量很低，相互混合，体系复杂，仅用化学因子监测的手段往往不能够全面的反映环境的污染状况。在环保观念日益增强的今天，社会对环境评价的全面性和准确性的要求也日益增高，这就要求建立一个综合的、多手段的、多参数的环境监测体系以实现快速、高效、准确地对环境状况作出全面的评价。而生物监测正好补充了理化监测的不足。生物标志物是生物体受到严重损害之前，在分子、细胞、个体或种群水平上因受环境污染物影响而产生异常变化的信号指标。一种标志物应能敏感有效地反映出生物体发生严重损伤之前的生物变化，并能准确评估生物体所处的污染状态及其潜在危害，为环境污染提供早期警报。随着分子生物学理论和技术的迅速发展，生物标志物(biomaker)的研究作为一个崭新的领域逐渐引起了国内外共同关注[1]。1987年美国国家科学院首先将生物标志物定义为由生物体或样品可测出由外来化合物导致的细胞学或生物化学组份或过程、以及结构或功能的变化[2]。Benson和DiGiulo[3]认为生物标志物是在生物个体所测得的生物化学、生理学或病理学反应，而这些生物学反应能给出环境污染物的暴露，或由暴露所引起的亚致死效应资料。生物指示物(Bioindicators)自上世纪70年代污染生态学中出现并一直沿用至今。最初只是将耐污的生物物种称为指示生物(Indicator species或Bioindicator)，随着污染生态学的野外研究和实验室毒性试验研究，逐渐将生物指示物的应用范围扩大至污染生态学的不同生物学组织层次，小至分子水平，大至生态系统结构与功能，包括发生在分子、生物化学、生理、病理组织、生物个体、种群、群落和生态系统等不同生物学组织水平上的生物学效应，从生物学的角度为环境质量的监测和评价提供依据。简单地讲，生物标志物就是可衡量环境污染物的暴露及效应的生物反应。一个理想的生物标志物应具备化学特异性，能够微量鉴定、试验费用低廉、检验快速，与环境样品中污染物有量的相关性等。寻找理想的生物标志物一直是环境监侧、环境毒理学及环境医学领域研究的重要内容。 1.2 生物标志物的分类和各种类型的生物标志物从功能上看，生物标志物一般可分为三类[4]，即暴露生物标志物(Biomarkers of exposure)，反应或毒性效应生物标志物(Biomarkers of responser or toxic effect)，易感性生物标志(Biomarkers of susceptibility)。 1.2.1 暴露生物标志物暴露生物标志物指示机体经化学品的暴露，即污染物引起的物体的反应，如指示对重金属暴露的金属硫蛋白(MTs)，但此类标志物不能指示污染物的毒性效应，有助于研究生物对化学分析方法很难检测到的的环境中的不稳定化合物的暴露。暴露生物标志物一般依靠测定体液和组织中特定化学物质或者其代谢物，或者与生物分子相互作用形成的产物。 1.2.2 反应或毒性效应生物标志物效应标志物是指在一定的环境暴露作用下，生物体产生相应的可测定的生理生化变化或其它病理方面的改变，即指示污染物对生物体健康状况的损害效应，如指示DNA损伤的DNA 加合物(DNA-adducts)，它可能是生物机体中某一内源性成分或测定机体功能容量，产生疾病或障碍的改变等。确定化学物质的生物学效应的生物标志物很多，从最简单的标志物如监测体重变化至复杂的标志物如采用免疫化学技术测定特定同功酶[5]。酶活性抑制持久，因此，可作为重要的效应生物标志物。如血细胞数和血细胞损伤的检测可提供各种资料，出现姊妹染色单体交换指示染色体潜在损伤，可由环氧乙烯暴露引起；缺乏特有淋巴细胞指示免疫抑制，可由二恶英(TCDD)等化学物质引起。HSP70家族是序列最保守并且对污染物的应激反应最为显著的一类应激蛋白。沈骅等[6]以鲫鱼为实验动物，Cu，EDAT-Cu，Zn，Pb，Cd，染料橙(HC Orange 1)及两种金属同时进行长期低浓度暴露，在不同浓度下，应激蛋白HSP70被不同程度地诱导，并有明显的剂量效应关系。研究发现，在低于国家渔业水质标准的浓度下，HSP70仍然有显著的诱导表达，说明水体中污染物在低于现行渔业水质标准的浓度下，长期暴露仍然会对鱼类产生一定的损伤。HSP70比传统的生长、繁殖等生物指标更为敏感。 1.2.3 易感性生物标志物易感性标志物是指当生物体暴露于某种特定的外源化合物时，由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应能 [收稿日期] 2009-07-31 [作者简介]姜元臻(1982-)，男，山东人，硕士，主要从事环境监测方面的工作。

骨转换标志物

骨转换标志物概述| 试验检测的是什么物质？骨转换标志物是一些骨骼重建过程中，存在于血液或尿液中的产物，可用于评价骨吸收和骨形成率是否正常，提示潜在的骨骼疾病。骨转换标志物还可预测骨折风险，监测骨骼疾病患者的疗效，如骨质疏松症。骨骼是一种活跃的，处于不断更新的结缔组织，每年的更新率约为10%。骨骼主要由I型胶原构成，组成了骨骼坚韧的框架结构。钙也是骨骼的重要成分，使骨骼系统尤为坚固。胶原和钙的结合，赋予了骨骼坚固的同时也能承受压力。机体超过90%的钙是沉积于骨骼和牙齿中，其余约1%的钙存在于血液中。在人的一生中，陈旧的骨骼在不断被吸收，取而代之的是不断生成的新骨，以维持骨骼系统的健康。在骨吸收过程中，破骨细胞能溶解少量骨骼，同时经过酶的作用可降解蛋白质结构。骨形成是始于成骨细胞的活化，形成新的骨骼蛋白质结构，继而被钙和磷矿化形成新骨骼。这样一种微观的重建过程维持了骨骼系统的强韧。在儿童时代的早期和青少年时期，新骨的形成速度大于旧骨的吸收速度，因此骨骼系统得以生长和不断强韧，直到达到骨峰值（骨骼密度和强度的最大值），通常为25至30岁。在这个时期后，骨吸收的速度开始大于骨形成，使骨质开始不断流失。在女性绝经后的几年里，骨质的流失速度最快。男性则通常在70岁后才会发生明显的骨质流失。如何使用骨转换标志物？可选择一个或几个标志物来判断骨吸收和骨形成的速度。当医生评价骨质流失或骨骼疾病时，骨转换标志物可作为骨密度的附加信息，帮助临床判断。这些标志物被广泛应用于评价抗骨吸收的治疗疗效，帮助医生了解药物用量是否合适。与X线检测（一至两年）相比，通过骨转换标志物可使临床很快（三至六个月）对疗效做出评价。如果治疗效果不理想时，能及时更换治疗方式。由于乳腺癌和前列腺癌患者发生骨转移的概率较高，有些研究也表明骨转换标志物可辅助临床预测骨转移的并发症，或选用抗骨吸收药物，如二膦酸盐。骨转换标志物还可用于评价抗骨质流失的疗效。骨转换标志物检测如下是一些血液或尿液中检测的骨吸收或骨形成标志物。研究者们还在不断寻找能预测不同疾病骨质流失的新检测标志物。在进行一些标志物的检测结果解释时，需考虑饮食状况、是否经常运动，以及标本采集的时间。尿液或血液中的一些骨吸收标志物： ?C-端肽（I型胶原羧基端端肽CTx）：为蛋白基质中羧基末端的肽链；可辅助监测绝经后女性和低骨质人群（骨量减少）的抗骨吸收治疗，如二膦酸盐、激素替代治疗法。 ?N-端肽（I型胶原氨基端端肽NTx）：为蛋白基质中氨基末端的肽链；专家建议应于骨质疏松症治疗之前检测，了解基础水平，并在治疗后3至6个月再进行检测。 ?脱氧吡啶（DPD）：环状结构的胶原降解产物。 ?吡啶交联：为一组胶原降解产物，包含DPD；用于疗效检测；不如端肽对骨骼胶原具有特异性。 ?抗酒石酸的酸性磷酸酶（TRAP）5b：5b是在骨吸收过程中破骨细胞产生的TRAP异构体。

骨标志物CTX-II、CTX-I检测项目简介-番禺

骨标志物(尿II型胶原C端肽、尿I型胶原C端肽) 检测项目简介 1、骨标志物推荐指标介绍 II型胶原C端肽(CTX-II) 软骨结构完整性的损伤是骨关节炎和类风湿关节炎的主要组织学表现。II 型胶原蛋白是软骨的主要有机成分。软骨降解后，II型胶原蛋白的片段(CTX-II)释放进入循环系统，随后排入尿中。 CTX-II是骨关节炎患者病情程度的有效指标之一[1]，可作为骨关节炎诊断的标志物[2]。检测尿中CTX-II可用于鉴别高软骨转换风险的骨关节炎患者，而且是药物治疗疗效的最敏感指标[3]。 [1]Garnero P, Piperno M, Gineyts E, Christgau S, Delmas PD, Vignon E. Cross sectional evaluation of biochemical markers of bone, cartilage, and synovial tissue metabolism in patients with knee osteoarthritis: relations with disease activity and joint damage. Ann Rheum Dis. (2001); 60: 619-26. [2]Jung M, Christgau S, Lukoschek M, Henriksen DB, Richter W. Elevated urinary concentration of collagen type II C-telopeptide fragments in patients with osteoarthritis. Pathobiology. (2004); 71(2): 70-6. [3] Mazières B, Garnero P, Gueguen A, Abbal M, Berdah L, Freiburghaus C, Lequesne M, Nguyen M, Salles J-P, Vignon E, Dougados M. Molecular markers of cartilage breakdown and synovitis are strong independent predictors of structural progression of hip osteoarthritis (OA). the ECHODIAH cohort. ACR 2003. I型胶原C端肽(CTX-I) I型胶原是人体最丰富的胶原蛋白形式，是骨中唯一的胶原成分[1]，占骨基质的90％以上[2]。CTX是I型胶原降解时产生的交联物的一部分，骨吸收时释放入血，部分出现于尿液中。CTX的一部分，骨吸收时释放入血，部分出现于尿液中。CTX只来源于成熟I型胶原，而不来源于新合成胶原，在体内不被降解，也不被重新利用，胶原饮食对测量结果无影响，能直接反映骨胶原纤维的降解情况[3]。 CTX被广泛认为是反映骨吸收的最敏感和最特异的生化指标[4]。研究证实，CTX是研究绝经后妇女各种抗骨吸收治疗效果观察及BMD变化评价的敏感指标[5]，CTX对于乳腺癌骨转移早期诊断有一定价值，且浓度水平与骨转移程度密切相关[6]。在Paget病、原发性甲旁亢等代谢性疾病中，CTX同样明显增加[7]。 [1] 冯晓丽等．I型胶原C末端肽的检测方法和临床应用．中国检验医学与临床．2000 1(4) ．

神经生物学常见标志物

神经生物学研究中的常用标志物每一类列举了常用标志物，有的给出了解释和用途。神经元轴突标志物 Tau： Neuron Type of MAP; helps maintain structure of the axon ---------------------------------------------------------------------------- 神经元树突标志物 Drebrin、MAP、SAP102 微管相关蛋白Microtubule-associated protein-2(MAP-2)：Neuron Dendrite-specific MAP; protein found specifically in dendritic branching of neuron 是组成神经元细胞骨架的重要组成成分，包括：MAP5、MAP1.2和MAP1(x)三种不同类型。在神经系统发育、形成和再生过程的不同时期扮演着重要的角色。其中MAP5为早期微观相关蛋白，在胚胎期和新生动物大脑中有较高表达，并随大脑的逐渐成熟而退化，对神经元突起的生长具有重要的引导作用。MAP2包括三种亚型：MAP2a、MAP2b和MAP2c。其中MAP2b和MAP2c出现较早。随着年龄的增长MAP2被组织蛋白酶D所降解，在不同类型的神经元中表达量存在差异。 ---------------------------------------------------------------------------------------------- 神经元早期标志物 Tubulin、b-4 tubulin ：Neuron Important structural protein for neuron; identifies differentiated neuron Nervous System微管蛋白为球形分子, 分为两种类型:a微管蛋白(a-tubulin)和β 微管蛋白(β-tubulin), 这两种微管蛋白具有相似的三维结构, 能够紧密地结合成二聚体, 作为微管组装的亚基，能够聚合并且参与细胞分裂。a和β微管蛋白各有一个GTP结合位点, 位于a亚基上的GTP结合位点, 是不可逆的结合位点，结合上去的GTP不能被水解，也不能被GDP替换。位于β亚基上的GTP结合位点结合GTP后能够被水解成GDP，所以这个位点又称为可交换的位点(exchangeable site,E位点)。β-III Tubulin又名tubulin β-4，是原始神经上皮中所表达的最早的神经元标志物之一。其作为神经元特有标志物，被广泛应用于神经生物学研究。 Noggin： Neuron A neuron-specific gene expressed during the development of neurons Neurosphere Embryoid body (EB)： ES Cluster of primitive neural cells in culture of differentiating ES cells; indicates presence of early neurons and glia ----------------------------------------------------------------------------------------- 星型胶质细胞标志物 Astrocyte、S-100、Microglia Markers Glial fibrillary acidic protein (GFAP) ：Astrocyte Protein specifically produced by astrocyte属于三型中间丝蛋白家族成员，在星型胶质细胞中大量特异性表达。在外周神经系统中的卫星细胞和部分雪旺氏细胞中也有少量表达。神经干细胞也会频繁并大量的表达GFAP。因此，GFAP抗体经常被作为星型胶质细胞的标志物用于神经生物学研究。另外，对于一些来源于星型胶质细胞的脑源性肿瘤，GFAP的表达量也较高。最近研究表明：在位于肝脏的枯否细胞、镜上皮细胞、唾液腺肿瘤细胞和红细胞中亦有GFAP的表达。 ------------------------------------------------------------------------------------------- 少突胶质细胞标志物 Myelin basic protein (MPB) ：Oligodendrocyte Protein produced by mature