第二十章 解热镇痛抗炎药

4．1 解热镇痛药的药理作用、作用机制及常见不良反应

4．1．1 药理作用

(一)解热作用

1．仅使高热体温降至正常，对正常体温无影响。

2．仅影响散热过程，不影响产热程。

3．解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环加氧酶(前列腺素合成酶)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成。

(二)镇痛作用

1．为非麻醉性（非成瘾性）镇痛药，无欣快感、耐受性、呼吸抑制。

2．镇痛强度弱于哌替啶，对慢性钝痛有效，对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。

3．镇痛作用部位主要在外周。

4．镇痛机制是抑制局部PG合成，减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。

（三）抗炎、抗风湿作用

除苯胺类外，其他药均有此作用，能抑制局部ＰG合成,使炎症缓解或消失。

(四) 其他

NSAIDs可抑制PG合成酶,减少血栓烷 A2(TXA2)形成，从而抑制血小板聚集和血栓形成。对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。

4．1．2 作用机制

NSAIDS的抗炎作用主要与其抑制COX的活性，抑制PGs的生成有关。除此之外，尚有其他作用机制参与。

4．1．3 常见不良反应

包括胃肠道反应、皮肤反应、肝肾损害、心血管系统不良反应、血液系统反应等。

4．2 非选择性环氧酶抑制药

乙酰水扬酸(阿斯匹林 Aspirin)

【作用及反应】

1．解热镇痛和抗风湿作用

(1)解热镇痛疗效明显可靠，可用于感冒发热、头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛等。

(2)抗风湿作用强，较大剂量治疗急性风湿性关节炎，疗效迅速确实，亦可作为鉴别诊断。

2．抑制血小板聚集、防止血栓形成。小剂量可用于预防脑血栓及心肌梗塞。

【不良反应】

1．胃肠道反应 恶心、呕吐、上腹不适，大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血.故溃疡病患者应禁用。

2．凝血障碍 延长出血时间，对严重肝损害，凝血酶原过低，维生素K缺乏及血友病人可引起出血，故这些病人应避免使用。

3．过敏反应 以荨麻疹和哮喘最常见。哮喘的发生与抑制PG合成有关，故有哮喘史者禁用。肾上腺素对“阿斯匹林哮喘”无效，可用糖皮质激素治疗。

4．水杨酸反应 大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降等症状。处理：停药。并静滴碳酸氢钠，以促进药物排泄。

5．瑞夷综合征。

6．肾损害。

对乙氨基酚 （醋氨酚、扑热息痛Paracetamol, Acetaminophen）

【

作用特点】

1．解热镇痛强度相当于阿斯匹林，但缓慢而持久临床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解热、镇痛。

2．抗炎作用很弱，无实际疗效。

【不良反应】

1．治疗量不良反应很少，偶见过敏。

2．大量可致急慢性肾功能衰竭。

消炎痛(引哚美辛)

是引哚类衍生物,其解热、抗炎、抗风湿作用较阿斯匹林强。但不良反应多，故仅用于对其他药不能耐受或疗效不显著的风湿、类风湿性关节炎的病人。

布洛芬

布洛芬又名异丁苯丙酸,具有解热、镇痛、抗风湿作用，主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎，疗效低于阿斯匹林但胃肠道反应较轻。

保泰松及羟基保泰松

解热、镇痛作用较弱，一般不用。抗风湿作用很强，常用于风湿性类风湿性关节炎，关节强直性脊椎炎等。不良反应较多，毒性较大，可出现胃肠道损害、水钠潴留、过敏反应和肝、肾损害等。

双氯芬酸

本品为强效抗炎镇痛药。解热、镇痛、抗炎效应强于吲哚美辛、萘普生等。临床适用于各种中等度疼痛、类风湿关节炎、粘连性脊椎炎、非炎性关节痛、椎关节炎等引起的疼痛，各种神经痛、手术及创伤后疼痛，以及各种疼痛所致发热等。不良反应轻，与阿司匹林相同外，偶见肝功能异常，白细胞减少。

4．3 选择性环氧酶-2抑制药

塞来昔布

塞来昔布(celecoxib)具有抗炎、镇痛和解热作用。塞来昔布抑制COX-2的作用较COX-1高375倍，是选择性的COX-2抑制药。在治疗剂量时对人体内COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，也可用于手术后镇痛、牙痛、痛经。胃肠道不良反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性非甾体抗炎药低。

罗非昔布

罗非昔布（rofecoxib）为果糖的衍生物。对COX-2有高度的选择性抑制作用，具有解热、镇痛和抗炎作用，但不抑制血小板聚集。但是，近年来已有证据证实，罗非昔布有心血管不良反应。

尼美舒利

尼美舒利（nimesulide）是一种新型非甾体抗炎药。具有抗炎、镇痛和解热作用，对COX-2的选择性抑制作用较强。因而其抗炎作用强，副作用较小。常用于类风湿性关节炎和骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经的治疗。胃肠道不良反应少而轻微。

4．4 抗痛风药

痛风药物按药理作用分为以下几类：（1）抑制尿酸合成的药物如别嘌醇；（2）增加尿酸排泄的药物如丙磺舒、苯磺吡酮、苯溴马隆等；（3）抑制白细胞游走进入关节的药物如秋水仙碱等；（4）一般的解热镇痛抗炎药物如NSAIDs等。



阿司匹林的新认识与临床进展

随着基础和临床研究的发展，

越来越多的证据表明阿司匹林可能有许多新用途。

1．防治糖尿病及其并发症

胰岛的含淀粉多肽和胰岛素是由在胰岛的激素分泌中发挥主要作用的胰岛的β细胞分泌的。β折叠多肽纤维的沉积作用形成的含淀粉沉淀是包括Ⅱ型糖尿病在内的很多淀粉化紊乱性疾病的主要病理机制,在Ⅱ型糖尿病病人中观察到的由含淀粉的多肽组成的含淀粉沉淀有细胞毒素作用并有明显的引起β细胞功能退化作用。阿司匹林和其他的非类固醇消炎药可以预防和逆转人类含淀粉多肽的β折叠的结构改变，因此，阿司匹林可以作为维持β细胞功能的药物。糖尿病的慢性并发症是糖尿病人的大敌，而在糖尿病的并发症中，心血管疾病是最主要的，阿司匹林之所以能防治糖尿病引发的心脏病，部分原因就在于它通过乙酞化血小板的环氧酶阻止了凝血素在体内合成。因此，美国糖尿病协会建议：在没有出血性禁忌症的情况下服用小剂量阿司匹林，可以作为非糖尿病人群预防心脏病的一种措施，而对于高风险的糖尿病患者来说小剂量的阿司匹林应用为一种预防心血管疾病的主要措施。

2．治疗胆道蛔虫

在临床研究中将87例胆道蛔虫患者分为两组, Ⅰ组口服阿司匹林，成人每次1g (儿童每次20mg/kg)每天3次。Ⅱ组口服阿托品。结果, Ⅰ组中虽病情较重患者比Ⅱ组多，但其治愈率、3天内疼痛缓解率Ⅰ组都比Ⅱ组高，平均住院人数Ⅰ组比Ⅱ组少。可见阿司匹林对胆道蛔虫的疗效优于阿托品。初步分析，蛔虫适合生活在直肠等碱性环境中，由于阿司匹林在体内分解成水杨酸盐，改变了胆汁中的酸碱度而产生一定的药理作用。

3．防治老年痴呆

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD) 是一种最常见的老年期痴呆综合症。大量回顾性研究表明服用NSAIDs 的关节炎或类风湿关节炎的患者其AD发病率明显低于相同年龄组AD发病率。而且随着AD的发病机制的研究深入，NSAIDs 对AD的预防和保护作用也得到了进一步的解释。AD的炎症病理学包括：激活的小胶质细胞、炎性细胞因子、急性期蛋白质、经典途径激活因子及其调节因子、蛋白酶及其抑制剂，以上均可导致神经细胞损伤、破坏和死亡。AD的一个特征性病理变化是大脑皮层中存在β淀粉样蛋白(β-amyloid,β-AP) ,它是AD形成和发展的关键因素。β-AP可以增强各种伤害性刺激的损伤作用和细胞因子引起的炎性反应，这些炎症反应可引起神经元的严重病变，从而诱导更多的神经元的凋亡而产生更多的病灶，形成一个不断加强的自身毒性环路。NSAIDs作为多种炎症介质的抑制剂，有效地控制了炎症病理过程的发生发展，从而在预防控制AD中发挥作用。同

时分子生物学发现环氧化酶-2(COX-2) 是神经元的结构酶并在风湿性关节炎和类风湿性关节炎时以及AD大脑病变区域的基因表达上调。NSAIDs 尤其是选择性COX-2抑制剂通过抑制COX-2的基因表达而发挥作用的。此外涉及AD病因的另一种理论是自由基理论，Rich等认为NSAIDs对羟基团有粘附作用可消除自由基,从而可以减轻AD的炎性反应。但由于AD的发病机制至今未最终确定, NSAIDs用于临床治疗AD的时机还不成熟，但这为AD的临床治疗提供了新思路。

4．参与抗癌治疗

大量体外实验表明，肿瘤细胞能产生大量的前列腺素E2 ( PGE2 )，且随着细胞的生长增殖, PGE2水平逐渐增高。阿司匹林能抑制PG合成酶的活性，使PG的合成和释放减少，从而抑制培养的肿瘤细胞的生长增殖。对实质性肿瘤如肺癌、直肠癌、肾癌、皮肤黑色素瘤都是有效的。

5．其他

经临床实践证明，阿司匹林不仅具有增强免疫作用，还可防治艾滋病。此外,阿司匹林还能抑制角膜组织糖原生成，使人角膜组织保持弹性，延缓角膜老化，同时可治疗角膜炎、白内障、葡萄膜炎或巩膜炎等。临床研究表明，应用阿司匹林可使白内障的发生率减少50%以上。在冠脉搭桥手术后服用阿司匹林可极大提高病人的生存机会，美国胸科医师学院2001年就建议病人在接受搭桥手术后6h开始每天服用32. 5mg阿司匹林。

临床使用阿司匹林的注意事项

一、不易与阿司匹林同时使用的药物

1．抗炎镇痛药：阿司匹林可使吲哚美辛、炎痛静、布洛芬等抗炎药的血药浓度明显降低，胃肠道不良反应增加，会加剧病情或引起胃出血，而疗效并不加强,二者不宜合用。

2．降血糖药：磺酰脲类降糖药中苯磺丁脲、氯磺丙脲;双胍类降糖药降糖灵、优降糖均不宜与阿司匹林同时使用。

3．糖皮质激素：强的松、地塞米松、强的松龙等有刺激胃酸分泌,降低胃及十二指肠粘膜对胃酸的抵抗力，甚至引起消化道溃疡。

4．利尿药：如速尿与阿司匹林同用,因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少造成蓄积中毒。

5．维生素类药：阿司匹林能减少VC在肠内吸收且促其排泄，使疗效降低， VB1能促进阿司匹林分解，加重对胃粘膜的刺激，均不宜合用。

6．尿碱化药：碳酸氢钠、氨茶碱等增加阿司匹林的溶解度，减少其透膜吸收，同时碱化尿液，减少肾小管吸收，从而加速排泄，降低疗效。

7．尿酸化药：可减低阿司匹林的排泄，使其血药浓度升高，毒性反应增加。

8．抗凝血药：双香豆类抗凝药如双香豆素、华法林、新抗凝等。

9．苯巴比妥和健脑片，两者能促使肝细胞内药酶活性增强，加速阿司匹林的代谢而使疗效降低。

10．活性炭：活性炭吸收阿司匹林而使阿司匹林的生物利用度降低。

二、年老体弱者或体温在40℃以上者宜小量应用，以免大量出汗体温骤降而引起虚脱。解热时应多喝水以利排汗和降温。

三、喝酒前后不可服用阿司匹林，因其可损伤胃粘膜屏障而致出血。

四、手术前一周的患者应停用以防出血。

五、儿童用药宜用小儿专用片剂，婴儿尽量不用。

六、严重肝损害，低凝血酶原症、维生素K缺乏和血友病、胃及十二指肠溃疡、哮喘患者及孕妇禁用。

环氧化酶同功酶的研究进展

COX-1 被认为是环氧化酶的稳定表达型，由管家基因所编码，是一个组成酶，它存在于大多数组织中，在一般情况下浓度保持稳定。其功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，参与血管舒缩、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及肾功能调节。其功能与保护胃肠黏膜、调节血小板聚集、调节外周血管阻力和调节肾血流量分布有关。NSAIDs对COX-1的抑制构成了此类药物不良反应的毒理学基础。COX-2被认为是环氧化酶的诱导型，可以被细菌类脂多糖（LPS）、白介素-1（IL-1）和佛多酯等多种因子诱导。在炎症部位能被诱导急剧升高，从而引起炎症组织中的PG的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。NSAIDs对COX-2的抑制被认为是其发挥药效的基础。选择性抑制COX-2的复方制剂正用于治疗，更多药物还在研发中。近年来研究发现，还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在。新的COX亚型COX-3，其在人体的表达具有组织特异性，在脑皮层和心脏内表达最丰富。与COX-2和COX-1不同，COX-3不产生致炎性前列腺素，而产生抗炎性前列腺素，其可能为COX-2或COX-1的异构体，许多临床所见的慢性炎性疾病如类风湿性关节炎的典型缓解期可能与COX-3的表达有关。COX-3的发现以及其存在的抑制炎症的特殊作用，为研究新一代的COX-3特异性制剂提供理论基础。COX-3的作用还有待进一步研究和认同。