组织设计-选择性雌激素受体调节剂的组织选择性作用及机制
雌激素的作用机制概述
雌激素的作用机制概述摘要】经典的雌激素(E2)作用机制是通过雌激素受体ER结合到靶基因启动子区的雌激素反应元件上来发挥配体依赖的转录调节作用。
但许多实验已证明E2也可以通过特异的膜受体(mER)信号通路发挥调控作用，激活膜受体后能激活许多蛋白激酶最终影响下游转录因子的活性。
另外，膜受体介导的信号通路也可以通过磷酸化核受体（nER）和其辅因子来调节经典的雌激素受体的核效应。
【关键词】雌激素雌激素核受体雌激素膜受体基因调控【中图分类号】R335 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）09-0341-021 引言雌激素是生物体内许多生物学过程如生长、发育和复制的关键调节剂，在男性和女性体内都包括许多雌激素的靶器官如生殖道、乳房组织、骨骼、心血管和中枢神经系统。
雌激素的生物学作用主要是通过雌激素受体ERα和雌激素受体ERβ来调节的，它们分别由不同的基因编码，属于配体诱导的转录因子，是核受体家族成员之一。
ERα和ERβ的组织分布和结合配体的特征明显不同，主要是由于雌激素的组织选择性作用。
配体结合引起受体构象改变从而促进受体形成二聚体并结合到靶基因启动子区的雌激素效应元件（ERE）上来发挥受体的核转录活性。
雌激素受体也可以不需要结合DNA来调节基因的表达，可与其他启动子结合蛋白相互作用或阻止其他转录因子招募到启动子上[1-3]。
雌激素还可以与膜受体结合诱导快速的细胞内反应，现已证明了雌激素可调节许多细胞内磷酸化级联途径来发挥非核效应，这些效应包括激活腺甘酸环化酶（AC），MAPK，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）或增加胞内钙离子浓度等。
快速的信号级联通路最终能影响下游许多转录因子的磷酸化状态。
此外，雌激素激活的信号途径也能影响核受体依赖的转录活性[4,5]。
近年来，已有许多实验证明了核受体非核效应的分子机制，但仍需解决的问题还有很多，如发挥具体非核效应的受体的性质，在调节细胞信号途径过程中整合激素作用的分子机制及甾体类激素快速非核效应的生理学作用等。
雌激素受体信号转导途径和功能_吴艳
当前雌激素替代疗法虽然在女性一级和二级心血管疾病防治中尚存在争议因此应用植物雌激素及选择性雌激素受体调节剂作为雌激素替代疗法的选择成为研究的热点之一随着基础及临床研究的更加系统与深入将有助于认识雌激素及其受体在心血管系统中的作用机制这些研究将帮助人们探讨更年期疾病治疗的最佳方法
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安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2012 Feb； 16（ 2）
参考文献：
［1］ Orshal JM，Khalil RA． Gender． sex hormones，and vascular tone［J］． Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2004，286（ 2） ： 233 － 49．
［2］ Dubey RK，Imthurn B，Barton M，et al． Vascular consequences of menopause and hormone therapy： importance of timing of treatment and type of estrogen［J］． Cardiovasc Res，2005（ 66） ： 295 － 306．
3.1.1激素与内分泌系统教学设计-2024-2025学年高二上学期生物人教版选择性必修1
激素与内分泌系统
1. 激素 调节生理功能
2. 内分泌系统组成
- 甲状腺
- 胰岛
- 垂体
- ...
3. 激素调节机制
- 分级调节
- 反馈调节
- ...
4. 激素作用及应用
- 激素作用机理
- 激素治疗
- 激素滥用
5. 激素调节与神经调节
- 相互作用
- 生理功能调节
答案：激素调节与神经调节的相互作用表现在多个方面。一方面，激素可以影响神经系统的发育和功能，如甲状腺激素对大脑发育的影响；另一方面，神经系统可以通过调节内分泌腺的活动来影响激素的分泌，如情绪压力状态下肾上腺素和皮质醇的分泌增加。
4. 请举例说明激素在人体生理活动中的应用。
答案：激素在人体生理活动中的应用广泛，如甲状腺激素用于治疗甲状腺功能减退症，胰岛素用于治疗糖尿病，生长激素用于促进生长发育，性激素用于治疗性功能障碍等。
当堂检测：
1. 请简述激素的基本概念及其作用机理。
2. 请列举三种常见的内分泌腺及其功能。
3. 请阐述激素调节在维持稳态中的作用。
4. 请举例说明内分泌腺激素分泌的调节过程。
5. 请分析激素调节与神经调节的相互作用。
答案：
1. 激素是一种化学物质，由内分泌腺分泌，通过血液传递到靶细胞，从而调节生理功能。激素的作用机理包括与靶细胞上的受体结合，引发细胞内信号传导，进而调节基因表达、蛋白质合成等生物学过程。
5. 激素调节与神经调节的相互作用表现在多个方面。一方面，激素可以影响神经系统的发育和功能，如甲状腺激素对大脑发育的影响；另一方面，神经系统可以通过调节内分泌腺的活动来影响激素的分泌，如情绪压力状态下肾上腺素和皮质醇的分泌增加。
雌激素受体调节作用机制
▪ 雌激素受体调节作用的分子机制
1.雌激素受体是一种配体激活的转录因子，通过与雌激素结合 而激活下游基因的转录。 2.雌激素受体的激活受到多种因素的调节，包括其他转录因子 、共调节蛋白和表观遗传修饰等。 3.深入研究雌激素受体的分子作用机制，有助于揭示其在生理 和病理过程中的重要作用。
总结与未来展望
▪ 雌激素受体与细胞凋亡的关系
1.雌激素受体在特定情况下可诱导细胞凋亡，以维持组织内环 境稳定。 2.雌激素受体通过调节凋亡相关基因的表达，影响细胞凋亡过 程。 3.深入了解雌激素受体与细胞凋亡的机制，有望为癌症治疗提 供新思路。
雌激素受体与细胞增殖
雌激素受体在细胞增殖中的差异性调 节
1.在不同类型细胞中，雌激素受体对细胞增殖的调节作用可能 存在差异。 2.雌激素受体在不同生理状态下，如发育、妊娠等，其调节作 用也会有所改变。 3.研究雌激素受体在不同细胞和生理状态下的调节作用，有助 于提高对其生物学功能的认识。
1.雌激素受体在多种组织中都有表达，包括乳腺、子宫、卵巢 、骨骼、心血管和神经系统等。 2.雌激素受体的表达水平可能会受到雌激素的调节，同时也可 能受到其他激素和生长因子的影响。 3.雌激素受体的表达异常与多种疾病的发生和发展密切相关， 如乳腺癌、子宫内膜癌等。
雌激素受体概述
▪ 雌激素受体与雌激素的结合
雌激素受体与疾病关系
乳腺癌
1.雌激素受体阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，占所有乳腺 癌的70%左右。 2.雌激素受体在乳腺癌细胞中的表达水平与患者的预后密切相 关，高表达患者预后较差。 3.针对雌激素受体的内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段，可 有效延长患者生存期。
骨质疏松
1.雌激素对骨骼具有保护作用，雌激素受体缺陷或功能异常可 导致骨质疏松。 2.绝经后女性由于雌激素水平下降，骨质疏松的发病率明显增 加。 3.雌激素替代治疗是骨质疏松治疗的重要手段之一，可提高骨 密度、降低骨折风险。
选择性雌激素受体调节剂——雷洛昔芬
选择性雌激素受体调节剂——雷洛昔芬孟娟【摘要】长期以来,人们注意到性别差异以及两性之间在激素水平的差异,是形成两性之间心血管疾病不同发生率、不同疾病进展乃至不同预后转归的原因.鉴于此,对绝经后女性采用雌激素替代疗法在一定程度上降低了绝经后女性心血管疾病的发生率,并对实际病例也产生一定的治疗作用.但雌激素本身广泛的作用以及由此所引起的高乳腺癌和高子宫内膜癌发生率严重限制了雌激素替代疗法的应用.现代药物研发注重保留雌激素的心血管保护作用,同时去除其不良的刺激组织增生作用,开发了选择性雌激素受体调节剂,并将其应用于雌激素替代疗法,以发挥其对绝经后女性的心血管保护作用.%It has been noticed for long that differences between males and females and the level of sex hormones are partly the reasons for the big differences in the incidence,progression and prognosis of cardiovascular system diseases between men and women. Given the above opinion, estrogen replacement treatment ( ERT )has been used to prevent and treat cardiovascular system diseases in post-menopausal women, which has shown a certain effect in reducing the incidence and treatment. The use of ERT is restricted by the overall effects of estrogen in many tissues, especially its high rate of incidence of breast-and endometrial-cancer in post-menopausal women, though it actually benefits most post-menopausal women suffering different heart diseases. Modern medicine development focuses on retaining the cardiovascular protective effect of estrogen while eliminating its adverse tissue stimulation effect,and hasdeveloped selective estrogen receptor modulators , which have been used in ERT for better comprehensive effect.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)024【总页数】3页(P4223-4225)【关键词】雷洛昔芬;选择性雌激素受体调节剂;雌激素替代疗法【作者】孟娟【作者单位】山西省运城市卫生学校,山西,运城,044000【正文语种】中文【中图分类】R931.6心血管疾病是危害人类健康的重要疾病，仅高血压患者在中国就超过1000万人。
植物雌激素类化合物的药理作用及机制研究
植物雌激素类化合物的药理作用及机制研究邢冷;宋辉;高佳雪;陈晨;李文兰【摘要】At present epidemiological studies found that phytoestrogen plays an important role in the prevention and the occurrence of cancer , and inhibit the growth and proliferation of tumor cells, including mammary cancer, prostate cancer, endometrial carcinoma, ovarian cancer , colon carcinoma , leukemia , and hepatic carcinoma and gastric cancer .In vivo es-trogen secretion disorder or estrogen receptor metabolism disorders often can induce a variety of related diseases or accelerate the process of disease , long-term intake of phytoestrogens may have on endometrial , breast , and negative effects on the male reproductive system .The pharmacological effects of phytoestrogens will still need to examine , on the adverse reaction mechanisms need to be further explored .This paper described the pharmacological effects and mechanism of action of phytoestrogen studies .%目前流行病学研究发现，植物雌激素在疾病的预防和治疗方面发挥重要作用，对心血管疾病、围绝经期综合症、乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌等肿瘤具有预防和抑制作用。
雌激素受体和选择性雌激素受体调节剂的研究进展
收稿日期:2005-04-07基金项目:国家高技术研究发展计划项目(2003AA235031)作者简介:贵春山(1979-),男(汉族),浙江衢州人,博士,从事计算机辅助药物设计和计算生物学研究,E 2mail :csgui @mail. ;蒋华良(1965-),男(汉族),江苏常州人,博士,研究员,博士生导师,从事计算机辅助药物设计、化学生物学和计算生物学研究,T el :(021)50806600-1210,E 2mail :hljiang @ 。
文章编号:1005-0108(2005)05-0313-08雌激素受体和选择性雌激素受体调节剂的研究进展贵春山,沈建华,罗小民,朱维良,沈旭,蒋华良(中国科学院上海药物研究所药物发现与设计中心,上海201203)摘 要:雌激素受体属于核受体超家族成员,是一类重要的核转录因子,它在生殖系统、骨组织、心血管和中枢神经系统中发挥着重要的生理作用,是治疗骨质疏松和乳腺癌的重要药物作用靶标。
已知的雌激素受体有α和β两种亚型,它们由两个不同的基因编码组成。
选择性雌激素受体调节剂是一类在不同的组织细胞中对雌激素受体发挥不同调节作用的化合物,用于治疗绝经后妇女的骨质疏松和乳腺癌等。
对近年来有关这两方面的研究情况进行综述。
关键词:药物化学;研究进展;综述;雌激素受体;选择性雌激素受体调节剂中图分类号:R914 文献标识码:AR esearch progress in estrogen receptor andselective estrogen receptor modulatorsGU I Chun 2shan ,SHEN Jian 2hua ,L UO Xiao 2min ,ZHU Wei 2liang ,SHEN Xu ,J IAN G Hua 2liang(Drug Discovery and Design Center ,S hanghai Instit ute of M ateria Medica ,Chi nese A cadem y ofSciences ,S hanghai 201203,Chi na )Abstract :Estrogen receptor (ER ),an important transcription factor belonging to the nuclear receptor super 2family ,plays a key role in reproductive ,cardiovascular and central nervous systems and bone tissue.Thus ,it is a key drug target for the treatment of osteoporosis and breast cancer.ER comprises two subtypes ER αand ER β,which encoded by two distinct genes.Selective estrogen receptor modulators (SERMs )are kinds of compounds that exert different biological effects on ER in different tissues and can be used in the treat 2ment of osteoporosis and breast cancer of postmenopausal women.K ey w ords :medicinal chemistry ;research progress ;review ;ER ;SERMs 经过长期的基础研究和临床观察,人们发现骨质疏松、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、精神分裂症和老年痴呆症等疾病与雌激素信号通路的异常有密切的联系[1～5]。
选择性雌激素受体调节剂—雷洛昔芬的药理及临床应用
（ ．山西 太原太钢 ＿草坪 总院 妇产科 ， １ 是 山西 ０ ０ ０ ； 中日友 好 医院 妇产科 ， ３ ０３ ２ 北京 中国分类号 ： ５ ８ ６ Ｒ ８ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ：０ １ ０ ５ ２ ０ 】ｌ０４ —２ １ ２ 【０ ２ ０ 一０ ９０ ０ １ ０ ） ０ Ｄ
一
Ｅ ） Ｒ 结合 ：其在 某些组织 中表 现为雌激 素样 作用 ． 而在另
一
步 下降 ， 用 药 组各 项 指 标 无 明 显变 化 。 未 动物 实 验 表 明 ． 洛昔 芬 叮使 卵巢 切 除 大 鼠血 浆 胆 固 雷
些 组 织 中却 表 现 为抗 雌 激 素 样 作 用 ， 这种 双 重 作 用 是 由
用却增加 了患子宫 内膜癌 的风 险＝雷 洛昔芬 是新 一代的
Ｓ Ｒ ， 三 苯 氧 胺 相 比 ， 不 刺激 子 宫 内 膜 。 ＥＭ 与 它
值 增 高 ９ －２ ％ ； 激 素 组 ＨＤ 增 加 １ ％ ， 雷 洛 昔 ％ ９ 雌 ＬＣ ６ 但 芬 组 尤变 化 ； 洛 昔芬 组 血 胆 固醇 平 均 降 低 ４ ～ ８ ， 雷 ％ ％ 但 雌 傲 素组 无 变化 。雷 洛 昔芬 可 使绝 经 妇女 血 浆 中 Ｌ ＤＬ Ｃ和 总胆 固 醇 球 平 降 低 ， 对 甘 油 三 酯 及 Ｈ 但 ＤＬＣ 水 平 无
是 一 类 非 甾体 化 合物 ． 与 雌 激 素 受 体 （ｓ ｃｐｏ ． 能 ｅｔ ｎｒ ｅ ｔｒ 刊 ｅ
用药 者的骨重建动力学 ｌ 发现 治疗 ４周 时， 洛昔芬 组 ， 雷 及结合雌激素组骨 吸收均 明显 降低 （ Ｐ＜０ ０ ） 在 ３ ５； ｌ周
时 ． 洛昔 芬 组 骨 吸 收 维 持 在 ４周 时 水 平 ． 雌 激 素 组 进 雷 而
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前ＥＲ作用模型有两种［２）：经典的ＥＲＥ途径及 ＡＰ－１途径。
前者为雌激素或 ＳＥＲＭ。与 ＥＲ结合，引起 ＥＲ与伴随蛋白分 离，暴露 ＡＦ－２（ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌａｃ ｔｉｖａｔｉｏｎｄ ｏｍａｉｎ２ ） 活性表面与 共调节蛋白相互作用，已发生二聚化的 ＥＲ与共调节蛋白形 成复合体与靶基 因启 动子 的雌激 素反应 元件 （ｅｓｔｒｏｇｅｎｒ ｅ－ ｓｐｏｎｓｅｅ ｌｅｍｅｎｔ，ＥＲ Ｅ）结合，从而启动目的基因转录。而 ＡＰ－１
元件如 ＥＲＥ１２ ，４１。他莫昔芬较雷洛昔芬能更有效地激活
ＥＲａ调控基因的启动子元件，雷洛昔芬则更优先激活 ＥＲｐ
近年 对 Ｓ ＥＲＭ的组织选择性作用机制的研究取得了很 大的进展，主要涉及 ＳＥＲＭ。的自身特性、细胞内ＥＲ两种亚 型的表达、共调节子、靶基因启动子结构、细胞内信号通路、 非基因效应以及雌激素受体相关受体等多方面因素。这些 因素是 ＳＥＲＭｓ在不同组织中发挥不同作用的分子基础。 １．１ ＳＥＲＭ。与ＥＲ的相互作用 目前发现人类和啮齿类动
选择性雌激素受体调节剂的组织选择性作用及机制
的研究进展
·综 述 ·
蒋 莉 综述，张绍芬 审校
（上海市复旦大学附属妇产科医院，上海 ２０００１１
【摘 要 ｌ 选择性雌激素受体调节剂（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｅ ｓｔｒｏｇｅｎｒ ｅｃｅｐｔｏｒｍ ｏｄｕｌａｔｏｒ，ＳＥＲＭ）是一类结构多样的 化合物，能在不同组织发挥不同的雌激素激动或拮抗作用。其选择性作用机制与自身分子结构、雌激素 受体、共调节蛋白以及非基因效应等多方面因素有关，目前仍未完全明确。因雷洛昔芬在骨和心血管组 织中表现为雌激素激动作用，在子宫和乳腺组织表现为雌激素拮杭作用，受到了关注，而它在脑、前列腺 等组织中的作用尚待研究。现对 ＳＥＲＭｓ的选择性作用机制，以及在骨、子宫、乳睐、心血管、脑、前列腺 组织的选择性作用做一综述，重点介绍雷洛昔芬。
列腺组织的选择性作用进展综述如下，重点介绍雷洛昔芬。 １ ＳＥＲＭ的作用机制
通路，配体与 ＥＲ结合后，并不与 ＥＲＥ结合，而是与 ＡＰ－１蛋 白ｃ－Ｊｕｎ和 ｃ－Ｆｏｓ结合从而启动不同的反应元件转录。引人 注意的是 ＳＥＲＭ，较雌激素能更有效地激活 ＡＰ－１途径，雌激 素能更有效地激活 ＥＲＥ途径。二者通过不同的作用途径表
性，介于其自身作用通路或干扰 ＥＲ信号传导通路，为开发新 及子宫肌瘤体积与用药前相比无明显变化，雷洛昔芬组在用
一代ＳＥＲＭ提供了方向（７１０
药后 ６，９及 １２个周期 （每周期 ２８天）减小分别为 １３例
１．６ 非基因效应 ＳＥＲＭ。如他莫昔芬可不依赖于核受体， （４１．９％），２４例（７７．４％）和２６例（８３．９％），提示雷洛昔芬
ＲＡＬ）；以及一些近年发展的新合成化合物＂１ｏ Ｓ ＥＲＭｓ除了
与 ＥＲ结合发挥作用外，其选择性作用机制还涉及多方面因 素，从而增加了研究的复杂性。此外，人体内大部分组织均 为雌激素的靶组织，包括骨、子宫、乳腺、心血管、脑、前列腺 等组织，ＳＥＲＭｓ对各组织的选择性作用也成了研究热点。现
将ＳＥＲＭ。的作用机制以及在骨、子宫、乳腺、心血管、脑、前
现出不同的临床特性［３］。
１．２ 靶基因的启动子元件 ＳＥＲＭ之间或 ＳＥＲＭ与雌激素 之间调节的基因大多数不相同，例如雷洛昔芬调节的基因只 有２７％与他莫昔芬相同，雌激素和 ＳＥＲＭ作用于 Ｍｏｔ或 ＥＲ（３可以产生完全相反的作用。在某些基因调节方面表现 出完全不同的作用和功能与ｗ体受体介导的复杂的转录有 关，要了解 ＳＥＲＭ如何调节不同的基因，需要进一步研究这 些靶基因的启动子元件。除了已知的ＥＲＥ，ＡＰ －１元件外，还 有 Ｓｐｌ，ＮＦＫＢ，另外有些启动子元件并不含已知结构的经典
使他莫昔芬无法通过ＥＲ对乳腺癌细胞产生杀伤作用闹。
１．５ 雌激素受体相关受体（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅ ｃｅｐｔｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄｒｅ ｃｅｐｔｏｒ，
ＥＲＲ） ＥＲＲ家族的 ＤＮＡ序列与雌激素受体高度同源。尽
１３ ９
管 ＥＲＲ对雌二醇并不直接产生反应，但它能和 ＥＲ靶基因Байду номын сангаас也较持续联合 ＨＲＴ治疗组少。
ＥＲＥ相结合。提示 ＥＲＲ与 ＥＲ的生物活性可能存在重叠。 ２．２．２ 对子宫肌瘤的影响 Ｐａｌｏｍｂａ等〔１６１随机将７１例自
据报道，ＥＲＲ具有影响雌激素调节基因网的潜在能力。ＥＲＲ 然绝经子宫肌瘤患者分组，接受每日６０ｍｇ雷洛昔芬或安慰
各亚型在乳腺、骨、血管和中枢神经系统的表达呈组织选择 剂，每３｝ －月检测子宫和子宫肌瘤的大小，安慰剂组的子宫
【关 键 词 】 选择性雌激素受体调节剂；雷洛昔芬
中图 分 类 号：Ｑ５７９．１十３ 文献标识码；Ａ 文章编号：１００４－ ７３７９（２００８）０２－ ０１３９－ ０４
选择 性 雌 激素受体调节剂是指一类结构多样的化合物， 可与雌激素受体（ｅｓｔｒｏｇｅｎｒ ｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ ）结合，在不同的靶组 织依据细胞种类和激素环境的不同，可以表现为雌激素激动 剂或拮抗剂的作用。依 ＳＥＲＭ化合物的结构主要可分为以 下几类：三苯乙烯类，以他莫昔芬（ｔａｍｏｘｉｆｅｎｅ，ＴＡ Ｍ）为代表， 其他如托瑞米芬（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ，ＴＯ Ｒ） ，屈洛昔芬；二氢奈类，代 表为奈氧咙；苯并唾吩类，代 表为雷 洛昔 芬 （ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ，
调控基因的启动子元件［’］。
１．３ 共调节蛋白 共调节蛋白分为共激活子和共抑制子。 不同组织共调节蛋白表达种类和比例的不同及与不同结合 态 ＥＲ的相互作用可能是不同ＳＥＲＭ表现出不同临床作用的 重要因素。这些有着转录激活或抑制功能的共调节蛋白将
可能成为继ＥＲａ， ＥＲｐ之后的治疗着眼目标ｆｓｌ０
１．４ 细胞内信号通路 ＳＥＲＭ生物活性的变化有可能取决 于细胞内信号通路的活性。例如，ｃＡＭＰ可阻碍他莫昔芬－ ＥＲａ复合体募集共抑制子 ＳＭ－ＲＴ，也可增强他莫昔芬诱导 Ｍ ｏｔ的活性，从而增进其激动作用。载脂蛋白Ｄ在乳腺癌细 胞内与雌激素受体结合后，可抑制雌激素受体的作用通路，