药物成瘾
7.4药物成瘾
第四节药物成瘾药物依赖是现代社会的问题之一。
药物可以缓解疼痛、诱导睡眠，或是治疗抑郁，但也存在着潜在的滥用危险。
一、药物成瘾的定义药物成瘾可分为生理依赖和心理依赖两类。
当一个人强迫性地使用一种药物以维持身体舒适时就形成了生理依赖。
生理依赖最常由那些会导致戒断症状(在停用药物之后引起的身体不适)的药物引起，比如酒精、鸦片类药物等的戒断。
成瘾还常伴有药物耐受性提高，从而导致成瘾者使用越来越大剂量的药物才能达到满意的效果。
除了会对药物产生生理依赖，对于那些缓解压力的药物，人们还会产生心理依赖，个体认为必须使用药物才能保持舒适感和安宁。
心理学家将成瘾定义为某种强迫性的习惯模式。
根据这一定义，无论出于什么原因，一个人不能自控地使用药物就是药物成瘾。
二、常见致瘾药物的分类(一)兴奋剂兴奋剂包括苯丙胺类、可卡因、咖啡因、MDMA和尼古丁等。
1．苯丙胺类。
苯丙胺类是人工合成的兴奋剂，苯丙胺类药物曾被广泛用于减肥和抗抑郁治疗。
现在，苯丙胺类药物完全合法地用于治疗发作性睡病、儿童多动症和过度使用镇静剂。
滥用苯丙胺类药物有很大的危险。
大剂量的药物可以导致恶心、呕吐、极高的血压、致命的心脏病发作，以及造成残疾的中风。
其中，最为严重的要算烈性脱氧麻黄碱，也就是“冰毒”。
它是一种高度致瘾性药物，可使人产生高度兴奋，能很快导致强迫性药物滥用和严重的药物依赖。
另外，苯丙胺类药物能加速身体资源的消耗。
在大量地使用苯丙胺类药物后，个体会感到极度疲劳、抑郁、精神错乱、不可控的易怒以及出现攻击行为。
反复使用兴奋剂而使得体能过度消耗，可能导致厌食、疼痛、磨牙、肝病、高血压、脑溢血等。
2．可卡因。
可卡因是一种烈性中枢神经系统兴奋剂，它可使人产生警觉、欣快、安宁、有力量、精力充沛和愉悦的感觉。
它与苯丙胺类药物的主要区别在于苯丙胺类的作用可持续数小时，而可卡因通过鼻吸并很快地被人体代谢，因此作用只持续15～30分钟。
因此，滥用可卡因是很危险的。
药物成瘾性名词解释
药物成瘾性名词解释药物成瘾性是指使用某种药物后，患者会产生依赖和渴求该药物的强烈欲望，难以自愿戒断和控制使用，并且出现身体和心理上的一系列适应性和戒断反应。
药物成瘾性可以分为生理成瘾性和心理成瘾性两种。
生理成瘾性是指药物在人体内引起的适应性和依赖性的生物学改变。
当人体长期暴露于某种药物时，机体会逐渐产生药物耐受，即需要更大剂量的药物才能达到相同的效果。
此外，药物还会改变神经递质的分泌和作用，使机体逐渐依赖药物来维持正常的生理功能。
一旦停止使用药物，机体就会出现戒断反应，如焦虑、抑郁、疲乏、失眠等症状。
生理成瘾性往往是药物成瘾的主要原因之一，使人不断地追求药物以满足身体的需要。
心理成瘾性是指人对药物的心理依赖和欲望。
使用药物能够产生一种愉悦、满足和放松的感觉，使人产生巨大的快感。
久而久之，人就会形成对药物的欲望和渴求，并且对药物的使用有一种无法自控的冲动。
心理成瘾性包括对药物的期望、渴求、回忆和内心上的束缚，使人不断地追求和使用药物。
虽然心理成瘾性没有生理成瘾性那么直接和明显，但它在药物成瘾过程中起到了推波助澜的作用。
药物成瘾性对个体和社会都产生了严重的影响。
对个体而言，药物成瘾性导致身体健康受损，增加心血管疾病、肝病等疾病的风险，甚至可能导致死亡。
同时，药物成瘾性也会对个体的心理健康产生重大冲击，引发焦虑、抑郁、自杀等心理问题。
对社会而言，药物成瘾性导致社会治安问题加剧，引发各种犯罪活动和社会不稳定。
此外，药物成瘾性还会给家庭和社会带来沉重的经济负担。
为了预防和治疗药物成瘾性，需要采取综合的措施。
个体应该增强自我保护意识，避免接触和使用各种成瘾性药物。
当发现自己或者他人有药物成瘾的倾向时，应尽早寻求专业的帮助和治疗。
社会应加强对药物的管制和监督，加大对药物滥用和成瘾的宣传教育力度，同时增加对药物滥用者的救助和康复机构的建设。
只有通过各方的共同努力，才能有效地预防和治疗药物成瘾性，保障个体和社会的健康。
药物依赖的名词解释
药物依赖的名词解释药物依赖（Substance dependency），又称药物成瘾或物质依赖，指的是个体对某种药物或物质产生强烈的信赖和需求，无法自主控制其使用行为，并且在停止使用后出现戒断症状。
药物依赖问题是一个世界性的社会问题，严重影响个体的健康和社会稳定。
一、药物依赖的成因药物依赖的成因是多方面的，包括生物学、心理和环境等因素的相互作用。
首先，生物学因素对药物依赖的发展起着重要作用。
个体的遗传背景、基因突变以及脑结构和功能的差异，都可能使其对某种药物的反应产生变化，增加药物依赖的风险。
其次，心理因素在药物依赖中也起着重要作用。
一些人在面临压力、情绪问题或心理困扰时，倾向于通过药物来寻求短暂的舒缓和放松。
这种情绪逃避行为很容易滋生成瘾，使个体逐渐失去自我控制能力。
最后，环境因素在药物依赖中起着关键作用。
个体周围的社会环境、家庭教育和朋辈影响等，都可能促进或阻碍药物依赖的发展。
例如，社会上的广告宣传和药物的易得性会诱导个体尝试并依赖药物。
而良好的家庭支持、积极的社交网络和健康的生活方式可以帮助个体更好地抵御药物滥用的诱惑和依赖。
二、药物依赖的类型药物依赖的类型多种多样，根据药物的成分和作用机制可以分为以下几类。
1. 麻醉药物依赖：包括海洛因、吗啡等麻醉类药物。
这类药物具有强烈的镇痛作用，但容易导致严重的心理和生理依赖，严重影响个体的身体健康。
2. 兴奋剂依赖：如可卡因、冰毒等。
这类药物能够迅速提高个体的状态和能力，但长期使用会导致精神失常、兴奋过度、依赖和健康问题。
3. 镇静剂和安眠药依赖：如苯二氮䓬类药物（如安定和戒定）等。
这类药物具有镇静和催眠作用，在短期内可以缓解焦虑和失眠，但过度使用会导致药物滥用和依赖。
4. 大麻依赖：将大麻视为一类独立的药物，因其具有轻微的致幻和放松作用，长期使用可能导致个体对大麻依赖和产生戒断症状。
5. 非处方药物依赖：包括镇痛药物、咳嗽药水、镇静剂等。
这类药物由于可以随意购买和使用，容易导致个体过度依赖和滥用。
药物成瘾治疗手段的进展
药物成瘾治疗手段的进展一、药物成瘾概述药物成瘾是一种慢性复发性疾病，涉及到大脑的奖赏、记忆和相关神经回路的长期改变。
成瘾药物，如阿片类药物、可卡因、酒精等，能够在短时间内引发强烈的愉悦感，但长期使用会导致身体和心理上的依赖。
药物成瘾不仅对个体健康造成严重影响，还可能引发社会问题和经济负担。
1.1 药物成瘾的定义与分类药物成瘾可以根据成瘾物质的不同进行分类，包括但不限于阿片类、兴奋剂、镇静剂、酒精等。
每种成瘾物质都有其特定的生理和心理影响，但它们共同的特征是对奖赏系统的长期干扰。
1.2 药物成瘾的生理机制成瘾的生理机制涉及多巴胺等神经递质的释放，这些递质在大脑的奖赏回路中发挥作用。
长期的药物使用会导致神经递质系统的功能失衡，从而形成依赖。
1.3 药物成瘾的心理与社会因素除了生理因素外，心理和社会环境也是成瘾形成的重要因素。
压力、情绪问题、家庭和社会环境等都可能增加个体对药物的依赖性。
二、药物成瘾治疗手段的历史与发展药物治疗手段经历了从简单的戒断到复杂的综合治疗的发展过程。
随着对成瘾机制的深入理解，治疗方法也在不断进步和完善。
2.1 早期的药物成瘾治疗方法早期的治疗手段主要包括强制戒断和简单的替代疗法。
这些方法往往忽视了成瘾的复杂性和个体差异，治疗效果有限。
2.2 药物治疗的进展随着医学的发展，药物治疗手段逐渐丰富，包括使用替代药物、拮抗剂和疫苗等。
这些药物旨在减轻戒断症状、降低复发率和帮助患者恢复正常生活。
2.3 心理社会治疗的引入心理社会治疗的引入是药物成瘾治疗的重要里程碑。
认知行为疗法、动机增强疗法和家庭治疗等方法帮助患者改变思维模式和行为，提高戒断成功率。
2.4 综合治疗模式的提出综合治疗模式是将药物治疗、心理治疗和社会支持相结合的治疗方式。
这种模式考虑到了成瘾的多维度特征，提供了更为全面的治疗方案。
三、当前药物成瘾治疗的前沿技术与挑战随着科学技术的发展，药物成瘾治疗领域出现了许多前沿技术和治疗方法，但同时也面临着不少挑战。
第五章药物成瘾和药物滥用ppt课件
药物滥用的危害
个人的危害 对社会的危害
14
对个人的危害
药物滥用者身心健康遭受催残。 药物过量，常致中毒死亡。 身体免疫力降低，引发各种感染。
15
对社会的危害
药物滥用破坏家庭正常生活； 药物滥用促发犯罪行为； 药物滥用耗竭社会经济，阻碍社会发展
16
四、能成瘾的药物种类
能引起成瘾和滥用的药物分8类：
（二）可卡因、苯丙胺类
戒断反应轻 抑制觅药渴求：5-HT3受体阻断药 昂
丹司琼 精神异常：氟哌啶醇 抑郁：地昔帕明
（三）戒酒治疗
1.控制戒断症状 可用镇静催眠药或抗焦虑药如地西
泮等对抗戒酒引起的兴奋、焦虑、失眠、震颤等症状。有 幻觉等精神症状者，可用小剂量泰尔登等抗精神病药物治 疗。纳曲酮也可用于戒酒治疗。
阿片类药物中毒特征：嗜睡，感觉迟钝，瞳孔缩小，
可有呼吸抑制现象
中枢神经抑制药中毒特征：看似酒醉，嗜睡，运动失
调，说话迟缓，侧视，眼球震颤，定向障碍，可有呼吸抑 制现象
苯丙胺类：心跳加快、血压升高、抽搐、急性脑综合征 可卡因：精神障碍、激动、兴奋、失眠、无食欲 、瞳孔
放大
28
（一）阿片类
滥用者在停药6-8h后，开始出现最初的症状（虚弱 及不安），一般在停药18-24h后出现明显的戒断症 状，表现为3个方面： 1.精神状态及行为活动异常 忧虑、不安、好争吵、
群众特别是青少年和有潜在可能的用药者认识到滥用毒品危 害，自觉抵制使用毒品；同时，控制毒品非法供应和流通。
2.二级预防 针对毒品滥用者，通过采取治疗、康复和重返
社会等措施，使之彻底摆脱毒品
3.三级预防 主要针对毒品滥用带来的严重疾病或有害行
为，将其危害性减轻到最小程度，目前特别注意静脉滥用毒 品带来的艾滋病问题。
探索药物滥用与成瘾的危害
探索药物滥用与成瘾的危害药物滥用与成瘾是当今社会一个严重且普遍存在的问题，它不仅对个人身体健康造成严重危害，还会对整个社会产生不良影响。
本文将探讨药物滥用与成瘾的危害，并呼吁人们加强对药物滥用与成瘾问题的关注和防范。
1. 药物滥用的危害药物滥用是指个体以非法、违法或超过医疗用途而过量使用药物，直接导致身体健康受到损害。
其危害主要体现在以下几个方面：首先，药物滥用对人体神经系统造成长期损害。
大部分药物都会对大脑的神经递质产生影响，改变个体的心理和情绪状态。
例如，大麻、可卡因等毒品会使人产生幻觉、嗜睡、狂躁等症状，长期使用会导致神经元受损，严重者可能会出现精神疾病。
其次，药物滥用对个人身体健康构成威胁。
过量使用某些药物会导致身体内部的化学平衡被打破，从而导致心脏、肾脏等器官负荷过大，增加患心脏病、肾脏疾病等慢性病的风险。
此外，吸食毒品还可能通过注射途径传播病原体，导致艾滋病、肝炎等传染病的发生。
再次，药物滥用对个人家庭和社会关系产生破坏。
滥用药物的个体常常会失去对家庭、社交关系的关注，从而导致家庭纷争、婚姻破裂、人际关系紧张等问题。
在工作和学业方面，药物滥用可能会导致效率低下、学习能力下降，甚至失去工作或学业机会。
2. 成瘾的危害药物成瘾是指个体经过长时间的药物滥用后，对药物形成极强的依赖性，无法自主控制对药物的使用行为。
药物成瘾的危害主要体现在以下几个方面：首先，成瘾对身体健康和生命安全造成极大威胁。
成瘾个体常常会发展出耐药性，对药物的需求会不断增加，从而导致滥用量的增加。
由此产生的药物中毒风险增加，有可能导致中毒甚至死亡。
其次，成瘾使个体无法正常融入社会。
成瘾个体由于对药物的强烈依赖，会忽视工作、学习、社交等重要的社会角色。
这不仅会影响到个体的职业发展和社会交往，还会对家庭和亲友关系造成负面影响。
再次，成瘾加剧了精神和心理健康问题。
药物成瘾会导致个体心理世界逐渐闭塞，对外界变得越来越麻木，从而引发抑郁、焦虑等心理问题。
药物成瘾Drug Addicition
Fig. 2 Scheme of post-translational modifications of histones.
Fig. 3 Epigenetic regulation by drugs of abuse
(2) 组蛋白乙酰化
• 研究表明急性或反复的可卡因或其它兴奋剂刺激，使 整个细胞水平的H3和H4乙酰化作用增加。
(2) DNA甲基化对成瘾的作用
• 吗啡依赖状态下，MeCP2突变小鼠对于药物依赖的 CPP表现呈低反应性。
• DNMT3a主要是通过对CpG岛的甲基化调节而起发挥 作用，DNMT3a在戒断早期是降低的，稍后持续升高。
• 降低成年大鼠NAc区DNMT3a的活性，可增加大鼠对 可卡因的行为学反应性；然而DNMT3a在NAc区过度 表达却降低这些反应。
• 表观遗传学在不同组织（包括脑组织）基因表达中 推动持久的改变有至关重要的作用。
三、发病机制
1. 药物成瘾的表观遗传学机制
反复的药物滥用导致大脑奖赏区的改变，主要通过 三种表观遗传调控：
• 组蛋白修饰 • DNA的甲基化 • 非编码RNA
Fig. 1 Gene priming and desensitization
如：苯巴比妥 如：安定、利眠宁等 如：吗啡、大麻、杜冷丁等 如：甲基苯丙胺（冰毒）等 如：酒类和烟草等
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
二、临床诊断及治疗
1. 出现耐受性 2. 减少或停用后出现戒断反应 3. 大量或长期用药史 4. 主观上持续需求、不能减少或控制药物的使用 5. 不顾健康、本人经济状况、社会方面问题而持续用药 6. 因使用药物面减少或放弃了社会、职业和娱乐等活动
(2) 非编码RNA在成瘾中的作用
青少年药物成瘾研究述评
青少年药物成瘾研究述评前言青少年药物成瘾是一个严重的社会问题。
长期以来，各个领域的专家们都从不同的角度对此进行研究和探讨。
本文将对青少年药物成瘾的相关研究进行述评，从生理、心理和社会三个方面分析该问题。
生理方面药物成瘾是一种慢性疾病，与脑部物质改变有关。
青少年药物成瘾是由于荷尔蒙分泌、认知和控制能力等因素尚不成熟，导致他们更容易沉迷于药物。
青少年对药物的反应也比成年人更加剧烈，导致他们更容易获得快感和成瘾。
最近的研究表明，青少年大脑的生长是不断变化的。
在长期药物使用的情况下，大脑内产生了一系列的变化。
神经途径会被破坏，而这些途径将影响各个部分和功能。
青少年正在发展和成长的身体经常十分容易受到药物成瘾的影响。
对于过度使用药物，一些青少年经常会出现失眠、心情不稳定、困倦等症状。
随着时间的推移，对于药物的需求会变得越来越强烈。
虽然青少年的身体和精神存在一定的弹性，但长期使用药物也会给他们带来巨大的负面影响。
在长期使用药物的情况下，一些青少年长期处于静止状态，他们的身体慢慢地失去了活力与运动的能力。
心理方面青少年药物成瘾是现代社会的一个普遍问题。
青少年的精神韧性和抗挫能力尚未成熟，长时间沉迷于药物成瘾可能会对他们未来的人生产生不可逆转的影响。
长期使用药物可能会导致大脑神经化学失衡，从而使青少年在行为和情感上表现出一系列异常。
这些包括暴力、自杀等。
药物的使用也可能影响青少年的社交能力和人际关系，使他们变得孤立和疏离。
研究还发现，青少年药物成瘾的风险与他们的行为问题有关，例如，学校表现或与同学的关系。
对他们来说，过去的痛苦和痛苦经历可能会导致他们使用药物作为逃避现实的方式。
从家庭方面来看，在家中经常看到酒精等物品，对于青少年成瘾风险提高。
家长的爱、支持和指导都是青少年避免药物成瘾的重要因素。
社会方面社会因素是如何影响青少年药物成瘾的主要问题。
过低的收入、文化背景、家庭破碎或社区破败情况都会增加被成瘾风险。
此外，对于通俗文化和媒体可能会使青少年产生药物成瘾的错误认识。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
（3）鸦片类毒品：
• 鸦片类毒品进入体内后,与位于中枢不同脑区内的抑制性 GABA能神经元突触前膜上的阿片受体结合,激活阿片受体, 实现对 GABA能神经元的突触前抑制，当神经冲动到来时, 从GABA能神经元释放的 GABA减少,从而降低 GABA能神 经通路对奖赏环路中位于中脑腹侧被盖区的多巴胺能神经 元的抑制作用。
（3）敏化性：
• 反复地、持续地施用药物，机体对药物的敏感性增强，低剂 量的药物剂量即可达到相应的机体反应。 • 敏化性比较公认的机制是：早期的药物刺激导致中脑边缘系 统的多巴胺系统功能增强。
四、研究模型
（1）fosB基因敲除小鼠：
• fosB基因敲除小鼠对于吗啡的奖赏效应敏感性明显降 低 空间记忆能力受损甚至缺失，但是自主活动能力、抑 郁 和焦虑症状的诱导出现与正常野生型小鼠比较差异无 显 著性。
Fig. 4 Epigenetic basis of drug regulation of gene expression.
(2) 组蛋白乙酰化 • 长期可卡因摄入也可诱导伏隔核中sirtuins表达2种去乙 酰化酶:SIRT1和SIRT2。 属于III 类HDACs ， 催化其下游靶基因 fosb、bdnf、creb 的基因表达 • 提高转录因子 FosB、BDNF、CREB的表达及与相应 基因启动子的结合性。 • 引起神经元可塑性与学习记忆的增强，从而导致药物成 瘾与戒毒困难。
(1) 组蛋白 • 类型：H1 H2A H2B • 修饰： ① 组蛋白乙酰化 ② 组蛋白甲基化 ③ 组蛋白磷酸化 ④ 其它修饰 H3 H4 通常通过消除组蛋白 尾部赖氨酸残基的正电荷 以及增加核小体之间的距 既可激活也可抑制基因活 离，促进染色质去凝集， 性，这要根据甲基化的残 增加基因活性。 由ATP提供磷酸基团来对 基而定。 组蛋白的N端残基进行磷 酸化修饰,也与染色体的 主要有泛素化、苏素化、 抑制或激活有关。 ADP核糖基化。其在此 的作用尚不清楚。
• 转录因子Fos→与Jun形成异源二聚体AP1→与靶基因调控 区结合。
• Δ FosB属Fos家族成员，为FosB异构体。
• 在急性毒品作用下Δ FosB的表达量暂时性升高，短时 间内下降。但由于Δ FosB在体内的高度稳定性，随着 长期、反复地使用毒品会诱发Δ FosB在伏核、尾壳核与强啡 肽的中等棘神经原的积聚。 Δ FosB的诱导表达可以增强动 物的敏化性，增强对可卡因和吗啡的自主活动与奖赏效应。
二、治疗
1. 药物疗法
（1）脱毒治疗：使停止滥用药物，治疗戒断症状 主要用阿片类和非阿片类的一些药物 （2）脱瘾治疗：治疗患者的心理依赖，防止复吸 主要用阿片类受体拮抗剂和阿片类受体激动剂
2. 手术治疗
三、发病机制
1. 药物成瘾的表观遗传学机制
（1）表观遗传学
•
是一系列的生化过程，通过基因表达的改变实现， 而生物体整个生命周期中没有DNA序列的改变。
。
(1) 非编码RNA • 在细胞功能中起重要的调控作用。 • miRNA：与mRNA 互补，让mRNA 沉默或者降解。 • IncRNA：直接和转录因子及其它核蛋白相互作用调控 染色质修饰复合体。
(2) 非编码RNA在成瘾中的作用 • miR-MeCP2-BDNF信号通路 • 慢性吗啡依赖小鼠miR-let-7的表达上调，在可卡因自 身给药模型中，MeCP2通过与miR-212作用调节BDNF 的表达、控制可卡因的摄人，进而影响其依赖行为。 • 成瘾模型 中涉及的几个额外基因，如 FosB、多巴胺 转运体、谷氨酸受体亚基等，都和药物引发的特定 miRNA的改变有关。
Fig. 5 Schema depicting regulation of GABAA receptor subunit gene expression in NAc through cross-talk between histone acetylation and repressive methylation.
3.药物成瘾的基因表达调控：
• 毒品药物通过多巴胺受体影响细胞内信号转导通路， 进而 影响基因的表达。 （1）c-fos （2）CRE
（1）c-fos：
• 立即早期基因（IEG）属于癌基因，IEG能对神经递质、 激素、 神经冲动等外界刺激在数分钟内作出反应、 进行表 达 , 故亦称之为初级反应基因。 • c- fos家族、 c- jun家族、 c- myc家族和 c-egr家族 。
药物成瘾
Drug Addicition
目录
一、简介
二、临床诊断及治疗
三、发病机制
四、动物模型
一、简介
1. 药物成瘾
• 是一种以中枢神经系统适应性改变为基础 的慢性、复 发性脑疾病。 • 表现为不计任何负面后果的、强制性觅药行为和对药物 的持续渴求。最主要的特点复吸。
2. 成瘾性药物
（1）镇静催眠药
Fig. 2 Scheme of post-translational modifications of histones.
Fig. 3 Epigenetic regulation by drugs of abuse
(2) 组蛋白乙酰化 • 研究表明急性或反复的可卡因或其它兴奋剂刺激，使 整个细胞水平的H3和H4乙酰化作用增加。 • NAc中组蛋白乙酰化改变与和兴奋剂反应相关基因的 表达方式的改变有关。 如：H4乙酰化在c-Fos 启动子急剧增加和长期药物刺激 后c-Fos 表达脱敏是一致的。
磷酸化的DARPP-32抑制蛋白磷酸酶Ⅰ(PP-1)的活性，可使D1 激活后的生理效应更持久 ,标志着D1受体活动增强. 分子机制
D1 Gs AC cAMP cAMP.PKA 底物(靶)蛋白磷酸化 产生生理效应 使DARPP-32磷酸化 蛋白磷酸酶Ⅰ的去 磷酸化作用
多巴胺转运体：
• 多巴胺转运体(DAtransporter,DAT)位于DA神经元突触前 膜中,重摄取DA,终止其生理效应。是成瘾药物的作用靶点 之一。
(2) DNA甲基化对成瘾的作用 • DNMT3的表达水平在短期和长期可卡因刺激及长期戒 断期有不同的改变。 如： 局部敲除 DNMT3a 基因或注 入DNMT 抑制剂。
增加
对可卡 因的行 为反应
减少
DNMT3的 过度表达
此外，MeCP2基因的敲除增强了苯丙胺的奖赏。
(2) DNA甲基化对成瘾的作用 • 吗啡依赖状态下，MeCP2突变小鼠对于药物依赖的 CPP表现呈低反应性。 • DNMT3a主要是通过对CpG岛的甲基化调节而起发挥 作用，DNMT3a在戒断早期是降低的，稍后持续升高。 • 降低成年大鼠NAc区DNMT3a的活性，可增加大鼠对 可卡因的行为学反应性；然而DNMT3a在NAc区过度 表达却降低这些反应。 • 慢性药物刺激还可导致生殖细胞上相关基因的组蛋白 修饰发生改变，从而引起后代对于药物依赖的易感性 出现问题。
(2) 组蛋白甲基化 • G9a和GLP：是两种催化H3K9 二甲基化的HMTs，在 药物成瘾与学习记 伏隔核中长期可卡因刺激会抑制其活性。 忆领域中一个持久 • 酒精和阿片类药物对G9a 的表达也有负调控作用。 的重要转录因子 • G9a是伏隔核中表观遗传调控的关键控制点，它作用于 2个负反馈回路：抑制 FosB的诱导作用，而 FosB反 过来抑制G9a 的表达。 • 长期可卡因刺激或长期HDAC抑制，G9a被诱导， GABAA 受体亚基基因也被诱导，产生多个GABAA 受体 亚基。
• 表观遗传学在不同组织（包括脑组织）基因表达中 推动持久的改变有至关重要的作用。
三、发病机制
1. 药物成瘾的表观遗传学机制
反复的药物滥用导致大脑奖赏区的改变，主要通过 三种表观遗传调控： • 组蛋白修饰
• DNA的甲基化
• 非编码RNA
Fig. 1 Gene priming and desensitization
（2）苯丙胺类药物：
• 苯丙胺类物质作为“伪”递质，通过DAT进人神经元和神 经末梢。 • 可促使突触前DA加快释放，增加突触间隙DA的浓度，使高 于生理水平的DA作用于相应DA受体，产生神经适应性和成 瘾依赖行为。 • 取代细胞内和囊泡内的DA结合于单胺转运体，抑制DA的再 摄取，最终导致神经元末梢DA的耗竭。
内在的，必须 获得的正性刺 激 （1）神经系统的奖赏机制和强化机制 （2）多巴胺通路： 能够促使相关 行为重复发生 的刺激
2.药物成瘾的多巴胺机制
脑内DA神经元主要集中：
• 中脑的黑质致密区 (SNC)
•
•
中脑腹侧被盖区(VTA）
下丘脑及其脑室周围
脑内DA受体种类：
• D1受体家族：D1、D5（与激动型Gs蛋白结合，激活腺 苷环化酶及cAMP） • D2受体家族：D2、D3、D4（与抑制型Gs蛋白结合，激 活腺苷环化酶及cAMP ）
（2）多巴胺D1受体敲除小鼠：
• 急性可卡因作用：Fos家族蛋白表达水平与野生型相比 明显下降； • 慢性可卡因作用：△FosB不出现高水平表达，仍维持在 给药前的基础水平。
• D1多巴胺 受 体 在 可 卡 因 诱 导 的 基 因 表 达 调 控中 起关键作用
（2）CREB:
• 结合于cAMP反应元件（CRE），激活一些基因，这些基 因与长期记忆的形成有关。
（1）依赖性：
• 指随着反复地持续地施用毒品，机体的物理状态发生变化 ，如果一旦停止使用毒品 机体将出现戒断症状。 按“正常”状态已不能实 • 依赖性的最根本分子基础是cAMP信号通路的上调。 现原有的代谢平衡了， 启动备用机能 • 急性鸦片刺激抑制神经原的cAMP信号通路 • 慢性鸦片刺激导致代偿性的cAMP信号通路上调 • 慢性鸦这种代偿性的上调作用可以对抗急性鸦片刺激的 cAMP信号通路抑制作用， 一旦停止使用药物，机体的 cAMP信号通路处于上调状态，发挥功效，从而导致出现一 系列的戒断症状。