肺癌驱动基因的研究和EGFRTKI以外的靶向治疗研究进展(施春雷)
小细胞肺癌靶向药物治疗进展
小细胞肺癌靶向药物治疗进展小细胞肺癌是一种高度侵袭性的肺癌类型，通常会迅速扩散到其他器官，导致患者的预后非常差。
传统的治疗方法包括化疗和放疗，但效果有限，且易产生药物耐药性。
近年来，随着靶向治疗技术的不断发展，针对小细胞肺癌的靶向药物治疗取得了一些进展，为患者提供了新的治疗选择。
本文将介绍小细胞肺癌靶向药物治疗的最新进展和研究成果。
1. EGFR抑制剂EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的信号通路分子，在小细胞肺癌的发生和发展中起着关键作用。
针对EGFR的抑制剂成为了小细胞肺癌靶向治疗的研究热点。
目前已经有多种针对EGFR的抑制剂被用于临床试验，并取得了一些积极的疗效结果。
荷兰达替尼（Lorlatinib）是一种新型的EGFR和ALK双重抑制剂，已经在小细胞肺癌的治疗中显示出了良好的疗效。
在一项临床试验中，荷兰达替尼治疗小细胞肺癌患者的总体有效率高达45%，且患者的生存时间明显延长。
这为小细胞肺癌的靶向治疗提供了新的希望。
除了荷兰达替尼，目前还有其他多种针对EGFR的抑制剂正在进行临床试验，包括第三代EGFR抑制剂、EGFR TKI与免疫治疗联合应用等。
这些新药物的不断涌现，为小细胞肺癌的靶向治疗开辟了新的方向。
2. PD-L1抑制剂免疫检查点抑制剂已经在多种癌症治疗中取得了显著的疗效，成为了肿瘤治疗的一大突破。
针对PD-L1的抑制剂也逐渐成为了小细胞肺癌靶向治疗的热门研究领域。
PD-L1是一种免疫检查点蛋白，通过与PD-1受体结合，抑制T细胞的活化，从而避免免疫系统对肿瘤的攻击。
通过抑制PD-L1，可以恢复T细胞对肿瘤的免疫杀伤作用。
目前，多种PD-L1抑制剂已经在小细胞肺癌的临床试验中展现出了一定的疗效。
百奥赛康（Atezolizumab）是一种PD-L1抑制剂，已经被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于小细胞肺癌的治疗。
在一项临床试验中，百奥赛康治疗小细胞肺癌患者的总体生存率明显提高，且毒副作用相对较小，成为了小细胞肺癌治疗的新选择。
肺癌治疗领域的新进展
肺癌治疗领域的新进展肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。
虽然治疗手段与技术不断进步，但肺癌仍是全球致死率最高的癌症。
然而，随着科学技术的不断发展，近年来，在肺癌治疗领域发生了诸多新的进展。
1. 全面基因组测序技术全面基因组测序技术已逐渐成为精准医学的主要手段，尤其在个体化化肺癌治疗中得到了广泛应用。
通过对个体肺癌患者的遗传变异进行深入研究，科学家们已经找到了一些关键基因，如EGFR、ALK、ROS-1等，这些基因的变异是导致一部分肺腺癌患者发病的原因。
此外，在肺癌治疗中，全面基因组测序技术也可以帮助医生找到更好的治疗方案。
各制药公司已经推出了一些具有特异性的靶向药物，这些药物能够直接靶向肺癌的特定基因变异，提高治疗效果。
2. 免疫治疗免疫治疗是一种新型的癌症治疗方法，其原理是通过激活T细胞等免疫细胞抗击癌细胞。
相比传统治疗手段，免疫治疗的优势在于其能够大大减少患者的不良反应，同时也能够帮助患者增强免疫力，提高治疗成功率。
在肺癌治疗中，免疫治疗也得到了广泛的应用。
PD-1/PD-L1抑制剂是免疫治疗的一种重要手段，它能够阻止肿瘤细胞释放PD-L1，增加肿瘤细胞被T细胞攻击的风险，提高治疗效果。
3. 微创手术微创手术是一种使用镜子和显微镜的技术，能够在不侵入人体的情况下进行手术。
随着技术的进步，微创手术已经广泛应用于肺癌手术治疗中。
相比传统的手术方法，微创手术不但能够减少对患者身体的伤害，而且创口更小，更容易恢复。
同时，微创手术也可以帮助医生更精准地切除患者的恶性肿瘤预防肺癌复发。
4. 合理用药随着药物研发技术的不断进步，越来越多的药物被用于治疗肺癌。
然而，药物的治疗效果与药物的合理使用直接相关。
对于不同类型的肺癌患者，选择合适的治疗方案和药物是非常重要的。
在肺癌治疗中，合理用药也包括药物的剂量、时长等。
这些医学指导方案有助于提高肺癌患者的治疗效果和生存质量。
总之，随着科学技术的不断发展，肺癌治疗领域已经发生了诸多新的进展。
EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌一线治疗研究进展
EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌一线治疗研究进展作者：钟炳娣蔡永广来源：《中国现代医生》2020年第32期[摘要] 分子靶向治疗是在驱动基因指导下的治疗，开启了非小细胞肺癌“个体化”与“精准”治疗时代。
非小细胞肺癌驱动基因包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变淋巴瘤激酶（ALK）和原癌基因-1（Ros-1）等。
EGFR突变是非小细胞肺癌最常见的靶点，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的最有效药物，已广泛用于临床治疗，但后期耐药问题不可避免。
近年来，为优化TKI治疗，EGFR-TKI联合治疗应运而生，不断探索有效的EGFR-TKI联合治疗的方案。
如EGFR-TKI联合抗血管生成药物、化疗和免疫治疗等。
本文就一线EGFR-TKI药物及EGFR-TKI联合治疗在一线探索的有关临床研究进展进行综述。
[关键词] 非小细胞肺癌;表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂;分子靶向治疗;联合治疗[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2020）32-0187-06[Abstract] Molecular targeted therapy is a treatment under the guidance of driver genes， which has opened the era of "individualization" and "precision" treatment of non-small cell lung cancer. Non-small cell lung cancer driver genes include epidermal growth factor receptor（EGFR），anaplastic lymphoma kinase（ALK） and proto-oncogene-1（Ros-1）. EGFR mutation is the most common target of non-small cell lung cancer. Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor（EGFR-TKI） is the most effective drug for the treatment of EGFR mutation advanced non-small cell lung cancer. It has been widely used in clinical treatment. However， the problem of drug resistance in the later period is inevitable. In recent years， in order to optimize TKI treatment，EGFR-TKI combination therapy has emerged at the historic moment， and explore effective EGFR-TKI combination treatment options have been being explored continusly， such as EGFR-TKI combined with anti-angiogenic drugs， chemotherapy and immunotherapy. This article reviews the progress of clinical research on first-line EGFR-TKI drugs and EGFR-TKI combination therapy.[Key words] Non-small cell lung cancer; Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor; Molecular targeted therapy; Combined therapy肺癌（Lung cancer）是最常见的恶性肿瘤，是肿瘤患者死亡的主要原因[1]。
EGFR抑制剂的研究进展
EGFR抑制剂的研究进展EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的跨膜受体，在细胞信号传导和增殖过程中发挥重要作用。
EGFR受体的激活会导致多种细胞信号通路的激活，包括Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt等信号通路，进而参与调控细胞增殖、生长、运动和转化等生物学功能。
过度活化的EGFR与多种恶性肿瘤的发生、发展和预后密切相关。
因此，抑制EGFR受体活性已成为恶性肿瘤治疗的一个重要策略。
EGFR抑制剂可分为两类：一类是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，另一类是EGFR特异性抗体。
目前市场上应用较广泛的EGFR抑制剂主要包括：吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）等EGFR酪氨酸激酶抑制剂，以及西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）等EGFR特异性抗体。
吉非替尼和厄洛替尼是第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗。
临床研究表明，与化疗组相比，吉非替尼和厄洛替尼治疗患者的生存期明显延长，并且毒副反应较轻。
然而，部分患者在使用吉非替尼和厄洛替尼后会出现耐药现象，限制了其长期疗效。
因此，研究人员不断寻找新的EGFR抑制剂，以克服耐药问题。
阿法替尼是第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能够同时抑制EGFR、HER2和HER4等成员，具有更强的抗肿瘤活性。
临床研究显示，阿法替尼在EGFR突变和耐药突变患者中具有较好的疗效。
与第一代药物相比，阿法替尼的耐药率明显降低。
因此，阿法替尼在恶性肿瘤治疗中备受关注。
除了EGFR酪氨酸激酶抑制剂，EGFR特异性抗体也在恶性肿瘤治疗中展现出良好的疗效。
西妥昔单抗和帕尼单抗是目前临床上应用较广泛的EGFR特异性抗体，主要适用于结直肠癌、头颈癌和鼻咽癌等恶性肿瘤的治疗。
这些抗体与EGFR结合后可抑制EGFR信号通路的传导，进而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
临床研究表明，西妥昔单抗和帕尼单抗在恶性肿瘤治疗中能够显著提高患者的生存率和生存质量。
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展张卉;张树才【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2017(20)1【摘要】Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) have brought great clinical beneift to patients with EGFR-sensitive mutations. With the deepening of clinical and basic research, EGFR-TKIs have received more and more attention. In this review, we summarize the latest research development about EGFR-targeted drugs in 2016.%人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）给EGFR基因敏感突变患者带来巨大的临床获益。
随着临床和基础研究的不断深入，EGFR-TKI已经越来越受到关注。
本综述旨在将2016年EGFR-TKI药物研究进展进行概述。
【总页数】5页(P61-65)【作者】张卉;张树才【作者单位】101149 北京，首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所肿瘤内科;101149 北京，首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所肿瘤内科【正文语种】中文【相关文献】1.EGFR基因靶向治疗非小细胞肺癌的研究进展 [J], 邹佳运;赵明芳2.EGFR基因突变与非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗研究进展 [J], 韩燕;陈晓品;3.EGFR基因突变与非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗研究进展 [J], 韩燕;陈晓品4.分子靶向治疗与EGFR基因突变在非小细胞肺癌中的研究进展 [J], 方超; 初向阳5.EGFR基因突变与非小细胞肺癌靶向治疗研究进展 [J], 龙琼先;阮永华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
一文掌握EGFR-TKI耐药机制及应对策略
一文掌握EGFR-TKI耐药机制及应对策略肺癌已经进入了分子分型时代，EGFR TKI 早已成为 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗方案。
虽然EGFR TKI 给患者带来了显著的临床获益，但是获得性耐药仍然不可避免。
2019 年CSCO 会议上，安徽省立医院潘跃银教授曾详细介绍了EGFR-TKI 耐药后的挑战与应对。
EGFR-TKI 耐药机制探索一/二代 EGFR TKI 获得性耐药机制包括以下 4 个方面：1.EGFR 获得性耐药突变，比如 T790M 的突变；2.旁路激活，包括在相同细胞中重合（第二驱动因素），或者独特克隆的出现（单独的驱动因素），比如 MET、HER2、HER3 的激活；3.下游通路的激活，比如 BRAF 突变或者 PI3K 信号通路的激活；4.组织学类型的转变，比如向小细胞肺癌（SCLC）转化或者发生上皮间质转化（EMT）。
5.一/二代 EGFR TKI 获得性耐药机制（图源：Ann Oncol 官网）接受一/二代 TKI 治疗的患者中 50% 以上会出现 T790M 突变，T790M 导致耐药的原因是 EGFR 第 790 个苏氨酸（T）替换成甲硫氨酸（M），M 出现以后会阻碍 EGFR-TKI 与 EGFR 的结合；同时，EGFR-TKI 可以模拟 ATP 结构，竞争性结合 EGFR 激酶 ATP 的结合位点，T790M 突变导致 EGFR 与 ATP 亲和力增加，显著降低了 EGFR-TKI 作用。
出现T790M 后使用奥希替尼治疗已经得到了广泛认可。
AURA3 研究显示，奥西替尼二线治疗的耐药机制大多数是EGFR 依赖性耐药，同时也存在混合突变，比如 21% 为获得性 EGFR 突变，19% 为 MET 扩增，12% 为细胞周期变化基因变化，5% 为HER2 扩增，5% 为PI3KCA 扩增/突变，4% 为致癌基因融合，3% 为 BRAF V600E，导致了耐药的复杂性。
医学文献综述模板-肺癌驱动基因的研究进展文献综述
本科毕业论文(设计)文献综述一、国内外现状肺癌是当今世界上最常见的恶性肿瘤之一，仅次于乳腺癌和前列腺癌，是癌症死亡的主要原因。
男性的发病率（13%）通常高于女性（12%）。
肺癌的发病率在中国男性癌症患者中最高；女性癌症患者中肺癌的比例位居第二，且呈逐年增加的趋势，男女死亡率均最高［1］。
肺癌可分为两类：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌。
其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌患者的85%，小细胞肺癌约占肺癌总发病率的15%。
近年来，研究发现，一些基因的突变可以驱动肺癌的发生和发展，即肺癌的驱动基因。
随着基因分析和分子诊断技术的不断发展和新一代测序技术的应用，分析肺癌的遗传特征谱和发现更多新型肺癌驱动基因将更加方便，并可在临床上更新和简化肺癌基因的检测方法，为肺癌的靶向治疗提供了更多潜在的药物靶点［2］。
二、研究方向（一）非小细胞肺癌驱动基因研究非小细胞肺癌又可分为肺腺癌( lung adenocarcinoma，AC) 、肺鳞状细胞癌( lung squamous cell carcinoma，SCC) 和大细胞癌 ( large cell lung cancer，LCLC)等［3］。
1.肺腺癌的驱动基因。
Zhou X，Cai L，Liu J（2018）指出，肺腺癌中约60%的驱动基因已被识别。
其中，EGFR、ALK和KRAS是肺腺癌中更常见的研究和特征性驱动基因。
最近的研究表明，肺腺癌患者的EGFR突变率为50.7%。
最常见的突变是外显子21中的L858R替换突变和外显子19中的缺失突变。
EGFR突变和19Del突变是肺腺癌患者的独立预后因素［4］。
Rao S等人分析了120个不同亚型的肺癌组织样本，并在每种肺癌组织类型中检测到强烈的肿瘤RANK表达；腺癌的发病率和表达强度最高。
72%的肺腺癌RANK阳性，发现RANK阳性与KRAS 突变相关［5］。
Ooki A等人的研究证明，PAX6作为一种致癌物，通过PAX6-GLI-SOX2信号轴诱导肺腺癌的癌干细胞特征，并支持PAX6启动子甲基化作为早期肺癌检测的生物标志物的临床应用［6］。
肺腺癌的驱动基因及药物研发进展
肺腺癌的驱动基因及药物研发进展EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，约10%的高加索NSCLC患者和30-40%的东亚NSCLC患者存在EGFR突变，EGFR突变在不吸烟肺腺癌患者中发生率较高。
大量临床研究已经证实EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化疗，NCCN指南推荐EGFR突变患者一线使用EGFR-TKI。
另一驱动基因ALK重排从2007年第一次发现它的第一个酪氨酸激酶抑制剂Crizotinib批准进入临床仅仅用了不到5年时间，目前，Crizotinib已被NCCN指南推荐作为ALK重排患者的一线治疗。
靶向药物在肺腺癌中的迅猛发展令人鼓舞，许多除EGFR 和ALK以外的驱动基因也不断地被发现并有可能成为下一个有效治疗靶点。
KRAS突变存在于15%~20%的NSCLC。
KRAS是RAS GTP酶家族的成员之一，可以通过Ras/Raf信号通路促进细胞的生长分化。
这些酶通过与GTP结合，发挥RAS家族的GTP酶活性，使GTP转化为GDP，从而使下游信号瀑布中的蛋白发生磷酸化。
当KRAS发生突变时（主要发生于外显子12[80%]，13和61）降低了KRAS作为GTP酶的活性，使其具有致瘤的特性。
到目前为止KRAS被认为是预示化疗和靶向治疗疗效不佳的预测因子而非一个有效的药用靶点。
与结直肠癌不同的是，在NSCLC中KRAS突变与抗EGFR单克隆抗体耐药的相关性并不明确。
突变的KRAS与GTP的高亲和性限制了直接抑制KRAS的药物的研发和应用。
直到2013年，一种能与KRAS突变异构体结合的KRAS G12C抑制剂被报道，但这种药物的临床应用还有很长的路要走。
目前对于KRAS突变NSCLC患者的治疗策略主要集中于干扰其下游信号通路，如PI3K、MEK和FAK，都还处于临床研究阶段。
最具有临床应用前景的治疗策略是细胞毒性化疗药物与MEK抑制剂的联合应用。
多西他赛与口服MEK抑制剂Selumetinib联合治疗KRAS突变的NSCLC被证实在临床前模型中有效，并且在一项Ⅱ期临床研究中显示多西他赛联合Selumetinib疗效优于多西他赛单药，患者的有效率提高，PFS延长。
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9.2
N=172
Erlotinib trials
OPTIMAL4 N= 154
13.7
EURTAC5 N=174
10.4
Afatinib trial
LUX-LUNG- 3
13.6
N=345
PFS
化疗组 6.3 5.4 6.3
4.6 5.4
6.9
HR
EGFR TKI组
0.48
21.6
p<0.001
0.36
GSK1120212、AZD6244和AS703026。 ALK融合：肺腺癌中约9.6%。 MET：MET在肺癌中有时突变和（或）扩增；XL184、ARQ-917和
Metmab等。 其他：
– HER2突变或扩增：曲妥珠单抗、拉帕替尼与PF 299804等 – PI3K突变或扩增：GDC-0941、XL-147、XL-765、PX-866、BEZ-235与
19.5
1.04(0.65-1.68)#
EGFR突变肺癌PFS与OS 关系 靶向与化疗均不可或缺
PFS（月） OS（月） OS-FPS（月）
临床研究 靶向贡献 靶向+化疗 化疗贡献
IPASS
9.5
21.6
12.4
NEJ002
10.8
27.7
16.9
WJTOG3405
9.2
36
26.8
OPTIMAL
EML4-ALK抑制剂
免疫调节剂
蛋白酶体抑制剂
HDAC抑制剂
代表药物 单靶点可逆：吉非替尼、厄洛替尼 单靶点不可逆：EKB-569、CL-387 多靶点不可逆：HKI-272、卡奈替尼、
PF-00299804、BIBW 2992 西妥昔单抗 贝伐单抗 索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、Cediranib AVE0005 恩度
BKM120等 – FGFR1扩增：BJG398、AZD4547与TKI258等。
Therapeutic targets in squamous cell lung carcinoma
Gene
Event Type
Frequency
CDKN2A
Deletion/Mutation/Methylation
27.7
P<0.001
0.49
36
P<0.0001
0.16
22.7
p<0.0001
0.47
19.3
p<0.0001
0.47 p<0.0001
OS
化疗组
HR
21.9
1.00(0.76-1.33)
26.6
0.89(0.63-1.24)
39
1.19(0.77-1.83)
28.8
1.04(0.69-1.58)
72%
PI3KCA PTEN FGFR1 EGFR PDGFRA
CCND1 DDR2 BRAF ERBB2 FGFR2
Mutation Mutation/Deletion Amplification Amplification Amplification/Mutation
Amplification Mutation Mutation Amplification Mutation
P-loop G719
N-lobe L858
C-lobe
Activation loop
EGFR mutant 1st line trials : PFS and OS
EGFR TKI组
Gefitinib trials
IPASS*1
9.5
(n= 261)
NEJ0022 N=194
10.8
WJTOG34053
Non-squamous
Squamous
EGFR Mu
EGFR WT
2004
Squamous
KRAS EGFR BRAF HER2
PIK3CA ALK MET Unknown
EGFR Mu
ALK+
KRAS ay
squamous Squamous
WT
*Incidence of mutations in adenocarcinoma provided as an example
Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:4232–4235.
Current Standard of NSCLC Care
Lung Cancer Mutation Consortium Incidence of Single Driver Mutations
肺癌驱动基因的研究和EGFRTKI 以外的靶向治疗研究进展
NSCLC治疗已由病理为主转变到病理与 驱动基因决定选择的时代
1990 Histology-driven
selection
2010 Targeting oncogenic
drivers*
Evolution of NSCLC treatment
13.7
22.7
9
EURTAC
10.4
19.3
8.9
Afatinib – LUX LUNG Trials
从可逆到不可逆（BIBW2992） ---靶向耐药的解决之道？
The LUX Trial Program
NSCLC
Adenocarcinoma
TKI pretreated
EGFR mutation positive
16% 15% 15% 9% 9%
8% 4% 4% 4% 3%
Govindan R et al. ASCO 2012
主要内容
靶点
类型
EGFR
1. TKI
2. MAB
1. MAB
VEGF
2. RTKI
3. TRAP
抗血管生 1. Endostatin
成
2. VDA
IGF-1R MAB
mTOR抑制剂
MET抑制剂
ASA404
Figitumumab 西罗莫司、依维莫司
MetMAb, ARQ197
Crizotinib
Ipilimumab 硼替佐米
Vorinostat
Pallis AG, et al. EJC 2009; 45:2473-2487.
第一个应用于临床的NSCLC驱动基因
EGFR-Mutation
ELREA
NO MUTATION DETECTED
KRAS 22%
AKT1 NRAS MEK1 MET AMP
HER2 PIK3CA BRAF 2%
DOUBLE MUTANTS 3%
EML4-ALK 7%
EGFR 17%
肺腺癌驱动基因
EGFR突变：厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和PF 299804等。 KRAS突变： 肺腺癌中约为22%~25%，肺鳞癌中约为7%；索拉非尼、