微生物次级代谢产物生物合成的调节机制
第七章微生物的次级代谢及其调节
第七章微生物的次级代谢及其调节授课内容：第一节次级代谢与次级代谢产物第二节次级代谢产物的生物合成第三节次级代谢的特点第四节次级代谢的生理功能第七章微生物的次级代谢第一节次级代谢与次级代谢产物一、次级代谢的概念微生物在一定的生长时期（一般是稳定生长期），以初级代谢产物为前体，合成一些对微生物的生命活动没有明确功能的物质过程。
是某些微生物为了避免在代谢过程中某种代谢产物的积累造成的不利作用而产生的一类有利于生存的代谢类型。
这一过程的产物称为次级代谢产物。
也有把初级代谢产物的非生理量的积累，看成是次级代谢产物，例如微生物发酵产生的维生素、柠檬酸、谷氨酸等。
二、次级代谢产物的类型（一）根据产物的作用分类根据次级代谢产物的作用可以分为抗生素、激素、生物碱、毒素及维生素等类型。
1、抗生素：这是微生物、植物和动物所产生的，具有在低浓度下有选择地抑制或杀灭其他微生物或肿瘤细胞的功能的一类次级产物。
目前从自然界发现和分离的抗生素已有5000种；通过化学结构的改造，共制备了约3万余种半合成抗生素。
青霉素、链霉素、四环素类、红霉素、新生霉素、多粘霉素、利福平、放线菌素（更生霉素）、博莱霉素（争光霉素）等达数百种抗生素已进行工业生产。
以青霉素类、头孢菌素类、四环素类、氨基糖苷类及大环内酯类最常用。
2、激素：微生物产生的一些可以刺激动、植物生长或性器官发育的一类次级物质。
例如赤霉菌产生的赤霉素。
3、维生素：作为次生物质，是指在特定条件下，微生物产生的远远超过自身需要量的那些维生素，例如丙酸细菌产生维生素B；分枝杆菌产生吡哆素和烟酰胺；假单胞菌产生生物素；12以及霉菌产生的核黄素和β-胡萝卜素等。
4、生物碱：大部分生物碱是由植物产生的碱性含氮有机物。
麦角菌可以产生麦角菌生物碱。
5、色素：是一类本身具有颜色并能使其他物质着色的高分子有机物质。
不少微生物在代谢过程中产生各种有色的产物。
例如由黏质赛氏杆菌产生灵菌红素，在细胞内积累，使菌落呈红色。
微生物合成调控复习题
微生物代谢合成与调控复习题（考试题从复习题里出）第二章（出基本原理、名词解释）1,微生物细胞代谢调节的部位有哪些？1）细胞膜以及细胞器膜2）控制通量，调节酶量和改变酶分子活性；（酶本身）3）酶与底物的相对位置及间隔状况（代谢通道）2.举实例说明下面酶活性调节的方式。
1）前馈激活：糖酵解中，1,6一二磷酸果糖对丙酮酸激酶的激活作用，利于糖酵解顺利进行。
糖原合成中， 6一磷酸葡萄糖对糖原合成酶的激活作用，促进糖原合成。
前馈激活在降解代谢中起调节作用。
2）前馈抑制：乙酰 CoA 竣化酶:CoA + CO2 +H2O + ATP -f --------------- ►丙二酸单酰CoA + ADP+Pi3）终产物抑制（endproduct inhibition）:分很多种举其中1例：大肠杆菌从天冬氨酸和氨甲酰磷酸经过序列反应，最终生成CTP。
CTP反馈抑制催化第一步反应的酶：天冬氨酸氨甲酰基转移酶（ATCase）4）反馈抑制（feedback inhibition）：反馈抑制分很多种举其中1例为：汽战式代谢途彳鼻釉瓜酸生物合成：二脸一工瓜氨酸—精氨酸琥果酸1L精氨酸疑甲毗磷酸t［）筑甲酰基转移的tn）精氨酰琥珀酸合成蜂（jin精氨酰琥珀酸裂解酶前体物的大量存在可能激活受终产物抑制的酶的活性。
例如：5）补偿性激活（compensatory activation）：某一终产物的合成需要两种前体时，另一[PEPCJPEP A*pR 5 P 口。
0 ATP补偿激活[向UMM'WHh UDR/擅尿th UTP- 璘流尿讣文档大全6)协同(多价)反馈抑制(concerted or multivalent feedback inhibition)： 例：荚膜红假单胞菌中的苏氨酸和赖氨酸对天冬氨酸激酶的抑制。
7)累积反馈抑制(cumulative feedback inhibition)： 例如：大肠杆菌谷氨酰胺合成酶的反馈抑制8)增效(合作)反馈抑制(synergistic or cooperative feedback inhibition)指两种终产物同时存在时的反馈抑制效果远大于一种终产物过量时的反馈抑制作用。
微生物次级代谢产物生物合成基因簇技术分析
微生物次级代谢产物生物合成基因簇技术分析作者：宫克飞来源：《中国科技博览》2013年第28期[摘要]微生物产生众多结构和生物活性多样的次级代谢产物，其生物合成基因簇的克隆是药物创新和产量提高的必要前提。
[关键词]生物合成技术中图分类号:[Q528+.2] 文献标识码:A 文章编号:1009-914X(2013)28-0296-01微生物产生的次级代谢产物在化学结构和生物活性方面多种多样，主要的产生菌类群包括放线菌、芽孢杆菌、粘细菌、假单胞菌、蓝细菌、真菌等，其中已知抗生素的三分之二以上是以链霉菌为代表的放线菌产生的。
根据结构特点可以基本上将抗生素分为β内酰胺、氨基糖苷、核苷、四环素、多肽、糖肽、大环内酯、安莎、聚醚和类萜等种类。
以上多种多样抗生素的结构特点也决定了它们生物活性的多样性，除了可以抑菌杀菌外，还可以作为抗癌药、抗寄生虫药、除草剂、酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂、低血胆固醇治疗剂等等，在医疗、工业、农牧渔业和环境保护等领域均发挥着重要作用。
随着大量微生物次级代谢产物的分离，从自然界直接分离具有新结构、新活性化合物变得越来越困难，已知结构化合物分离的重复性很高。
另一方面，临床上病原微生物的耐药性日益严重，伴随着多耐药性、高耐药性病原菌以及艾滋病、SARS、禽流感等新型疾病不断出现，如何利用已有资源，定向创造新结构、新活性化合物以及提高微生物次级代谢产物的产量，成为当务之急。
分子生物学基础上的组合生物合成(combinatorial biosynthesis)和代谢工程(metabolic engineering)成为解决上述问题的重要手段，但是次级代谢产物生物合成基因(簇)的克隆与功能鉴定是这两项技术实施的必要前提。
一、微生物次级代谢产物生物合成基因簇的组成特点自从Malpartida等1984年克隆了放线紫红素的全部生物合成基因，以及随后克隆的榴菌素、红霉素、泰乐星等生物合成基因，揭示了微生物次级代谢产物生物合成基因成簇排列的特征，即与特定产物合成相关的结构基因、调节基因、耐药性基因和转运蛋白等集中位于染色体的一段连续区域。
微生物次级代谢产物生物合成的调节机制
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4 磷酸盐调整
过量磷酸盐对四环类、氨基糖苷类和多 烯类、大环内酯类等32种抗生素生物合 成产生阻抑作用。这些次级代谢产物生 物合Hale Waihona Puke 只有在适当磷酸盐浓度下才能进 行。
磷酸盐浓度高低还能调整次级代谢产物 合成期出现早晚，当磷酸盐靠近耗尽时， 才开始进入次级代谢产物合成期。磷酸 盐起始浓度高，耗尽时间长，合成期就 向后拖延。
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比如，在合成杀假丝菌素灰色链霉菌培养 液中添加5 mmol/L磷酸盐，产生菌对氧需 要量显著增加，细胞内ATP浓度增大，抗 生素合成马上停顿，同时还伴有RNA、 DNA和蛋白质合成速率恢复到菌体生长久 速率水平，促进了初级代谢；当磷酸盐被 耗尽时，菌体生长速率开始下降，抗生素 合成又重新开始。
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诱导酶合成诱导剂有些需外源加入，称 外源诱导剂，
有些是菌体代谢过程中本身产生，则称 内源诱导剂。
在抗生素发酵过程中，有初级代谢产物 似乎对次级代谢产物合成酶也起诱导作 用。
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4．7 反馈调整
在次级代谢产物合成中，反馈调整起着主要作
微生物次级代谢产物生物合成的调节机制
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1 初级代谢对次级代谢调整
微生物初级代谢对次级代谢含有调整作 用。当初级代谢和次级代谢含有共同合 成路径时，初级代谢终产物过量，往往 会抑制次级代谢合成，这是因为这些终 产物抑制了在次级代谢产物合成中主要 分叉中间体合成。
微生物次级代谢产物生物合成的调节机制
工艺学-微生物代谢调节
F （过量） 从以上生物合成途径看，是一种完全无关的氨基酸的控制， 产物 F 的过量积累会抑制 E 的合成。 这种调节方式只是在F浓度很高的情况下（与生理学浓度 相比）才能显示抑制作用，且是部分抑制或阻遏。
反馈阻遏与反馈抑制的比较
代谢控制育种（定向育种）
运用代谢控制理论，人为地改变菌种的代谢调节机制或避 开微生物固有代谢调节，使得微生物体内的代谢流按照人 们所需要的方向进行，过量生产目标代谢产物。 1、营养缺陷型突变菌株的筛选 在营养缺陷型突变菌株中，生物合成途径中的某一步发生了酶 缺陷，合成反应不能完成，末端产物不能积累，末端产物的反 馈调节作用被解除，只要在培养基中限量加入所要求的末端产 物，克服生长障碍，就能积累中间产物。
微生物初级代谢调节
铵阻遏 氮分解产物的调节作用指的是被菌体迅速利用的氮源（特别 是铵）能阻抑某些参与含氮化合物代谢的酶的合成。 如在初级代谢中，它能阻遏许多芽孢杆菌的蛋白酶的合成。 通常受到 NH4+ 阻遏的酶有：亚硝酸还原酶、硝酸还原酶、 固氮酶、乙酰胺酶、脲酶、黄嘌呤脱氢酶、组氨酸酶、天 冬酰胺酶等。
葡萄糖效应
碳分解产物的阻抑作用。
当大肠杆菌培养于含有葡萄 糖和乳糖的培养基中，菌体 出现两次生长旺盛期，这是 菌首先利用葡萄糖进行生长 繁殖，在葡萄糖耗尽后，过 一段时间菌体才开始利用乳 糖。在上述培养基中即使加 入乳糖酶诱导物，葡萄糖没 耗尽，利用乳糖的酶系也不 能合成。碳分解产物的阻抑 作用普遍存在于微生物的生 化代谢中。
（1）调节基因或操纵基因发生突变，使产生的阻遏蛋白不能再和终产物 结合或结合后不能作用于已突变的操纵基因，反馈阻遏作用被解除。 （2）由于编码酶的结构基因发生突变，使由结构基因转录出来的变构酶 不能再和终产物结合但活力中心不变，仍具有催化活性。
微生物代谢产物的生物合成与调控
赖氨酸
α-酮戊二酸
青霉素
初级代谢
次级代谢
第二节 次级代谢产物的构建单位与合成途径
合成次级代谢产物的起始物数量是有限的。 构建单位
次级代谢产物是由不同的构建单位连接而形成。
常见合成途径
氨基酸及其衍生物（多肽类抗生素） 糖及氨基糖（氨基糖苷类抗生素） 聚酮体及其衍生物（大环内酯类、四环类抗生素） 甲羟戊酸及其衍生物（生物碱、赤霉素） 环多醇和氨基环多醇（氨基环醇类抗生素） 碱基及其衍生物（嘧啶核苷类抗生素）
第二章 微生物代谢产物的生物 合成与调控
第一节 微生物的代谢产物
初级代谢产物
次级代谢产物
与生长繁殖密切相关 氨基酸 蛋白质 ①生长繁殖必需的物质； ②各种微生物所共有； ③调控严格。
与生长繁殖无关 抗生素 生物碱 ①菌种不同； ②生长阶段不同； ③多组分混合物。
对底物作 用不完全；
对底物要 求的特异 性不强；
第三节 次级代谢产物的生物合成过程
构建单位的合成 构建单位的连接 产物合成后的修饰
第四节 次级代谢产物生ຫໍສະໝຸດ 合成的调控次级代谢产物合成量很少； 代谢调控比较严格；
调控手段：调节酶量、调节酶活。
化学因 子调节
诱导 调节
反馈 调节
菌体生 长速率
调节
合成 调控
磷酸盐 调节
氮分解 产物
碳分解 产物
调节
调节
同一种底物 可以被多种
酶催化。
多组分混合物
三、初级代谢产物与次级代谢产物的关系 初级代谢产物是次级代谢产物的 前体或起始物；
初级代谢的调控影响 次级代谢产物的生物合成。
分叉中间体： 在微生物代谢过程中，一些中间代谢产物 既可以被微生物用来合成初级代谢产物， 也可以被用来合成次级代谢产物，这样的 中间体被称为分叉中间体。
微生物代谢产物的生物合成与调控
4.从调节控制上看
如何理解？
调节控制方面相互影响，初级代谢的控制
一般比次级代谢严格。
5.从遗传控制看
初级代谢和次级代谢都受到核内遗传物质的 控制。
抗生素的合成同时受到核外遗传物质质粒的 控制。
❖ 举例：在灰色链霉菌、春日链霉菌、卡那霉素 链霉菌等菌种中确认或推断有与抗生素生物合 成有关的质粒存在。
பைடு நூலகம்
莽草酸 芳香族氨基酸
次级代谢产物
C3
丙酮酸
乙酰辅酶A
丝氨酸
甘氨酸
Val
次级代谢产物
丙二酰CoA
脂肪酸
Met
TCA循环
次级代谢产物
草酰乙酸
α-酮戊二酸
次级代谢产物
谷氨酸
次级代谢产物
初级代谢产物和次级代谢产物的关系
3.从代谢的酶学关系上看 催化次级代谢反应的酶或酶系，既有初级
代谢途径中的酶，又有次级代谢特有的酶。
(1) 次级代谢产物可以由初级代谢产物合成； (2) 代谢的“分叉中间体”将二者联系起来了。
次级代谢产物是由微生物代谢产生的中间产物和初级代谢产物合成
分叉中间体：代谢中间体既可以用来 合成初级代谢产物,也可以用来合成 次级代谢产物,这种中间体叫做分叉 中间体。
如：丙酮酸、乙酰辅酶A、草酰乙酸等
Glucose
来自葡萄糖
来自甲羟戊 酸
来自谷氨酰胺
来自莽草酸
诺卡霉素A(nocardicinA)分子装配
小结
❖ 五关系四特征
次级代谢产物生物合成的主要调控机制 (下一次课介绍）
一、研究的方向
1.次、初级代谢产物生物合成的关系； 2.次级代谢产物生物合成的启动因素； 3.控制次级代谢产物生物合成量的胞内外效 应剂及其作用机理； 4.次级代谢产物合成停止的机制。
Chapter 10 微生物的次级代谢及其调节
很多重要的抗生素都来自放线菌，有些放线菌的次生
代谢产物具有抗肿瘤作用。全世界报道的来自放线菌
的次生代谢产物已经有5000多种。
在放线菌中，产生有活性价值的次生代谢产物的主要
是链霉菌属。
真菌：
真菌的次生代谢产物比较复杂，产物种类也 多。 1928年Fleming发现了青霉素。
在真菌中已经发现了种类繁多的次生代谢产 物，其中大多数为毒素，如黄曲霉素，少数 为抗生素。产生次生代谢产物的真菌主要是 丝状真菌。
鹅膏毒素的化学结构
R1
α -鹅膏毒肽 CH2OH
R2
OH
R3
NH2
R4
OH
R5
OH
LD50
0.3-0.6
β -鹅膏毒肽
γ -鹅膏毒肽 ε -鹅膏毒肽 三羟鹅膏毒肽 三羟鹅膏毒肽酰胺
CH2OH
CH3 CH3 CH2OH CH2OH
OH
OH OH OH H
OH
NH2 OH OH NH2
OH
OH OH H OH
第九章
微生物的次级代谢及其调节
第一节 次级代谢
一、次生/级代谢的概念
次生代谢并没有一个严格的定义，是相对于初 级代谢而言的。是指存在于微生物生长的一定时期 （一般是稳定生长期）、对微生物的生命活动并不 是必不可少的代谢活动。
初级代谢是指对微生物的生命活动必不可少的 所有代谢活动，缺少初级代谢，微生物就不能生存 ，它贯穿于微生物生长的所有阶段。
６. 生物碱 麦角菌（Claviceps purpurea）可以产生麦 角生物碱。 ７.萜类化合物 许多真菌特别是担子菌类产生萜类化合物
次生代谢生物合成的步骤
分三个步骤
第一步是前体聚合，如在四环素合成中，前体物质丙 二酰CoA首先在多酮链合成酶的作用下形成多酮链， 然后再逐步形成四环素。 第二步是结构修饰，环化、氧化、甲基化、氯化等修 饰反应。如四环素合成中，前体物质经过聚合形成多 酮链后，再经过脱水、甲基化，环闭合形成6-甲基四 环酰胺。 第三步是不同组分的组装，许多次生代谢产物是有几 个不同的组分组成，这些组分分别合成后，再经装配 组成成熟的次生代谢产物。
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葡萄糖效应
阻遏作用是由于菌体在生长阶段，速效 碳源(如葡萄糖和柠檬酸等)的分解产物阻 遏了次级代谢过程中酶系的合成，只有 当这类碳源耗尽时，才能解除其对参与 次级代谢的酶的阻遏，菌体才能转入次 级代谢产物的合成阶段。
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青霉素发酵中加入葡萄糖，有利于菌体 生长，却抑制了青霉素的合成；而在培 养基中加入乳糖，由于乳糖需要水解为 葡萄糖和半乳糖，因此利用较为缓慢， 对青霉素的合成没有抑制作用。
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4.2 抑制次级代谢产物前体的形成
➢ 磷酸盐抑制参与次级代谢产物前体合成酶的活 性，从而抑制次级代谢产物前体的形成，影响 次级代谢产物的生物合成。
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3 氮代谢物的调节
蛋白质、黄豆饼粉等利用较慢的氮源， 可以防止和减弱氮代谢物的阻遏作用， 有利于次级代谢产物的合成； 无机氮或简单的有机氮等容易利用的氮 作为氮源(胺盐、硝酸盐、某些氨基酸)时， 能促进菌体的生长，却不利于次级代谢 产物的合成 .
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微生物的新陈代谢错综复杂，参与代谢的物 质又多种多样，即使是同一种物质也会有不 同的代谢途径，而且各种物质的代谢间存在 着复杂的相互联系和相互影响。 微生物体内的次级代谢和初级代谢一样，都 受菌体代谢的调节.
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微生物的代谢调节主要依靠两个因素来 实现，即调节参与代谢的有关酶的活性 (激活或抑制)和酶量(诱导或阻遏)。
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磷酸盐还能使处于非生长状态的、产抗 生素的菌体逆转成生长状态的、不产抗 生素的菌体。
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4.1 促进初级代谢、抑制次级代谢
➢ 磷酸盐对初级代谢途径中的许多酶(如磷酸 果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)有刺激 作用，因而促进初级代谢，并提供大量的 初级代谢中间产物以满足微生物快速生长 对大分子生物合成的需要。初级代谢的加 速，竞争了合成初级代谢产物和次级代谢 产物共用的分叉中间体，从而抑制了次级 代谢产物的合成。
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谷氨酸和丙氨酸能阻遏参与放线菌素合成的犬尿氨 酸甲酰胺酶Ⅱ的形成，抑制放线菌素的合成； 半胱氨酸和甲硫氨酸能阻遏参与链霉素生物合成的 甘露糖苷链霉素合成酶的形成，影响链霉素的合成； 铵能阻遏参与B-内酰胺抗生素生物合成的三肽合成 酶(ACV)和脱乙酰氧头孢菌素C合成酶的形成，导 致它们的合成受到抑制。
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对大肠杆菌的碳代谢物阻遏实质的研究表 明阻遏作用是葡萄糖通过细胞膜进入细胞 时被磷酸化，在脱磷酸化的过程中磷酸转 移酶(PCT)系统灭活了腺苷酸环化酶，从而 减少了细胞内的环腺苷酸(cAMP)的形成。 外源加入cAMP可以解除阻遏作用。实验还 证明这种分解代谢产物的阻遏作用是发生 在转录水平上的。
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放线菌素的生物合成过程中抗生链霉菌 生物合成吩恶嗪酮合成的酶(PHS)受到碳 分解产物的调控，高浓度的葡萄糖强烈 地阻遏其合成，但却不能阻遏经pPH24转 化的变青链霉菌中PHS的合成，这个事 实提示从抗生链霉菌中克隆到的DNA片 段带有自己的启动子，没有产生葡萄糖 效应的调节序列，或是在变青链霉菌中 不存在参与调控的负调节蛋白。
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4 磷酸盐的调节
过量磷酸盐对四环类、氨基糖苷类和多 烯类、大环内酯类等32种抗生素的生物 合成产生阻抑作用。这些次级代谢产物 的生物合成只有在适当的磷酸盐浓度下 才能进行。 磷酸盐浓度的高低还能调节次级代谢产 物合成期出现的早晚，当磷酸盐接近耗 尽时，才开始进入次级代谢产物的合成 期。磷酸盐起始浓度高，耗尽时间长， 合成期就向后拖延。
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1 初级代谢对次级代谢的调节
微生物的初级代谢对次级代谢具有调节 作用。当初级代谢和次级代谢具有共同 的合成途径时，初级代谢的终产物过量， 往往会抑制次级代谢的合成，这是因为 这些终产物抑制了在次级代谢产物合成 中重要的分叉中间体的合成。
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高浓度的NH4+和一些氨基酸阻遏利福霉 素、放线菌素、氯霉素、白霉素和黄曲 霉素等抗生素，这主要是因为NH4+与谷 氨酰胺合成酶(GS)有关，浓度越高，GS 活力越低，抗生素的合成能力也越低。
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利福霉素的合成中，发现硝酸盐能促进其生物 合成，原因：①硝酸盐的存在可以促进糖代谢 和三羧酸循环酶系的活力以及琥珀酰CoA转化 为甲基丙二酰CoA的酶活力，从而酸合成，使部分合成脂肪酸的前体乙酰CoA 转为合成利福霉素脂肪环的前体；③硝酸盐还 能促进菌体GS的活力， 使GS浓度降低,同样增 加利福霉素前体的浓度。
如赖氨酸和青霉素的生物合成过程中有 共同中间体a—氨基己二酸，当培养液 中赖氨酸过量时，则抑制a—氨基己二 酸的合成，进而影响到青霉素的合成。
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2 碳代谢物的调节
一般情况下，凡是能被微生物快速利用、 促进产生菌快速生长的碳源，对次级代 谢产物生物合成都表现出抑制作用(表42)。 这种抑制作用并不是由于快速利用碳源 直接作用的结果，而是由于其代谢过程 中产生的中间产物引起的。
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常采用其他碳源
生物合成都受到葡萄糖的阻遏的许多次级代 谢产物，如麦角生物碱、头孢菌素C、螺旋 霉素、紫色杆菌素、嘌呤霉素、吲哚霉素. 新生霉素合成，如果培养基中柠檬酸和葡萄 糖同时存在，菌体优先利用柠檬酸，此时不 合成新生霉素，只有当柠檬酸被耗竭和出现 二次生长时，菌体才开始利用葡萄糖并合成 新生霉素。