新药临床前药效学评价的体会
新药临床前药效学评价的体会
更新日期：2009-11-23 点击： 高月，杨素娟，陶来宝，付艳荣，谭红铃
摘要：对十余个新药的临床前药效学评价工作作了论述。讨论了建立 相应实验模型和实验方法的经验、问题及体会。
关键词：新药评价；疾病模型，动物；评价指标；筛选方法
中图分类号：R965 文献标识码：B 文章编号：1003-9783(1999)03-0 136-02
近十年来，我室进行了十几个新药临床前药效学评价，包括中药、西药和生物制剂。积累了 经验，建立了相应的实验模型和方法，同时也存在一些问题及想法，讨论如下。
1 动物及模型
健康的动物是完成临床前药效学评价的最基本条件，不健康的动物必定出现各种不正常的反 应 而致假阴性或假阳性结果。此外，动物和人种属差异很大，人与动物在药效学、毒理 学及药 代动力学方面都存在着对药物质与量反应的差异。所以，临床前药效学评价应根据药物作用 的特 点尽可能选择与人同源性大的动物，并且在动物品种的选择上要尽可能多选几种动物。目前 存在的主要问题是动物合格率低，品种少，有些动物甚至根本没有，如国外常用的食蟹猴等 ，大鼠也只有 Wistar 品系，这极大限制了药效学评价的选择范畴。
我们的新药评价建立了多种多样的模型，主要观察一个新药在不同种属、不同方法所致模型 中的药物效果。但要指出的是，任何一种动物模型都不能替代临床药理的研究。人和动物对 药物的敏感性差别很大，有些药物对动物有效，而对人无效。反之，有些药物对人有效，而 对动物无效。因此，动物模型的选择至关重要。
2 指南与指标
许多药物的评价已不是单指标所能满足的，更需要多指标的综合评价。如果只按照研究指南 中的规定去单纯评价某一新药的有效性，就会使得药效学评价过于死板和僵化。因此，除了 从技术的角度对所研究的新药进行规范化评价外，还需要根据每一个 新药的特色及适应症进行全面的综合探讨，确保每一个新药做到立法有据，安全有效。我们 曾进行了中药复方益心康治疗心血管疾病的药效学评价，除按《中药新药研究指南》中的有 关要求进行心肌缺血、心脏功能、血流动力学和心肌耗氧量等项试验外，我们还进行了活血 化瘀试验以及与冠心病发病机制相关联的老年性大鼠血清生化学改变等，尽可能全面地了解 药物对心血管疾病的作用机理，在整体动物模型上真正评价该药的有效性及作用机理。因 此，新药指标的观察既要依附于指南，又要脱出于指南，只有这样，药效学评价才会做到从 基
础到临床的完整过渡。
3 筛选方法
新药的筛选方法很重要。近十几年来，我们的筛选方法多是在整体动物或细胞水平上进行 药效学评价。随着分子生物学技术的发展，在生命活动中发挥重要作用的受体、酶、离子通 道和核酸等生物大分子直接成为大规模药物筛选的作用靶点。此种方法特异性强、灵敏度高 、微量快速。此外，计算机辅助药物分子设计，使得研究基于细胞、DNA、结构的药物设计 方法，更加注重药物的整体构效关系的基础研究，加快了候选化合物生物活性的优化过程。 与此同时，对药物的来源，如生物工程产品、化合物、天然产物 都有更高的要求。尤其是中药复方的研究，粗制剂是不能直接在细胞水平甚至分子水平进行 药效学评价的。因此，代表中药复方效应成分的制剂研究必须跟上步伐，以此推动中药复方 及一、二类新药的研究和创新。
4 基因工程产品的药效学评价
蛋白质等生物大分子(酶、受体、离子通道等)参与了许多生理、病理过程，是药 物作用的重要靶点。近几年来，我室尽管相继评价了 rhG-CSF, rhGM-CSF, rhG-CSF/2-17 4、EPO、IL-3 和 IL-6 等生物分子，但药效学评价仍是基于卫生部药政局的《新药(西药) 临床前研究 指南原则汇编》中“白细胞减少症”等疾病的技术要求。迄今为止，我国尚无针对基因工 程产品药效学评价的研究指南，使得该类药物的研究无规范化要求。基因工程产品应该从 分子水平探讨药物的作用靶点，从中探讨药物的作用机理，使新药的药效学评价从整体、细 胞水平过渡到分子和基因水平。
5 中医理论指导中药新药研究
我室进行的十几个新药研究中，中药新药占 7 个。如何避免学术观点的片面性，特别 是用西医的观点和标准要求中药，用西医的理论取代 中医的理论，使中药的研究失去其特色，最关键的就是要坚持以中医理论为 指导，并贯穿中药新药研究的全过程。 中医和西医是两大理论体系，各成系统，各有特色。而中医尤其强调的是整体观念和辨 证施治。具体到药效学评价，主要表现在动物模型的差异上。如血虚证模型，是很难用西医 的某一“白细胞减少症”、“血小板减少症”或“贫血症”模型去衡量的。因此，在评价该 类新药的药效时，必须以中医理论的整体观和辨证施治为指导，全面评价中医血虚证的治疗效果。
6 临床前研究与临床研究
我国在新药评价整个过程中，临床与临床前研究互为独立阶段，很少互连。而国外却紧密联 系。任何一个新药进入临床药理评价时，并不等于临床前的各项研究就绝对停止，各项研究 仍应随着临
床药理研究中所出现的问题，如疗效、毒性等不断调整新药的临床前研究，使新 药的研究更趋完善。此外，任何一个新药在进行各项评价时，质量保证部门(QA)都要随时抽 查研究进展，检查各项研究的结果。数据统计也是由专门机构进行，并做到同步，使整个新 药研究纳入系统化管理。而我们在进行新药研究时，缺少 QA 的监督管理，显得分散、零乱 ，必须借鉴国外的成功管理经验，使之完善化，而与 世界接轨。
7 药效学评价与人才培养
通常药效学评价是按照研究指南进行的。但每个新药都有其特点及适应症范围，作用于不同 系统，这就要求研究者具备多学科的知识，掌握多种实验方法，在评价新药有效性的同时探 讨新药的作用机理，提高研究者本人的学术水平，也为新药评价培养了人才。
8 新药评价与相关的基础研究
新药的药效学评价是新药评价的主要工作，目前药效学评价 工作多半按规范要求，完成必做的项目，通过各指标的观察来判定药有效或无效，对作用机 理的进一步研究则显得不够。为了促 进新药研究和学科发展以及新技术的应用，应当重视相应的基础研究。我们曾对一新 药在肯定疗效的基础上进行了深入的机理探讨，例如应用顺磁共振(ESR)谱仪，直接测定心 脏中的自由基水平。利用核磁共振(NMR)技术，测定心肌细胞的能量代谢，以及对心肌细胞 膜Ca2+-ATP 酶活性、巯基含量、线粒体功能等研究，这些研究加深了对药物 的认识，应用 了相关技术，提高了研究水平，这对促进学科发展、人才培养及新药研究开发都有利。另一 方面，也应当通过基础研究解决一些药物评价中提出的问题，如目前对于生物因子，天然药 物的提取物如何进行药物过敏试验，尚未完全解决，有必要进行基础研究来解决。因此，应 当加强新药评价中的基础研究。