利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病

RTX——IMN
1997—US FDA—non-Hodgkin’s lymphoma 2002—Remuzzi—RTX-lymphoma protocol—IMN1 2008—Fervenza—RTX-RA—IMN2 2012—Piero Ruggenenti—RTX—IMN3
1.Remuzzi G et al.: Rituximab for idiopathic membranous nephropathy.Lancet 360: 923–924, 2002
SOD2、aldose reductase、α-enolase、neutral endopeptidase
1. Beck LH Jr,et al.: M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 361:11–21, 2009 2.Hofstra JM, et al.: Anti-phospholipase A₂ receptor antibodies correlate with clinical status in idiopathic membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 6: 1286–1291, 2011
PLA2R
M type phospholipase A2 receptor——podocytes 70% IMN have circulating anti-PLA2R1———complex primary ＆secondary MN1
circulating anti-PLA2R ——proteinuria2 sensitive ＆ specific3
Rituximab ＆ anti-PLA2R
谢谢您的聆听！
Thanks For Your Attention！
2.Fervenza et al.Rituximab therapy in idiopathic membranous nephropathy: A 2-year study. Clin J Am Soc
Nephrol 5: 2188–2198, 2010 3.Piero Ruggenenti et al. :Rituximab in Idiopathic Membranous Nephropathy: J Am Soc Nephrol 23: 1416–1425, 2012. doi: 10.1681/ASN.2012020181
Ocrelizumab1、2
Ofatumumab
Veltuzumab
1.Genovese MC, et al.; ACTION Study Group. Ocrelizumab,a humanized anti-CD20 monoclonal antibody, in the treatment of patients withrheumatoid arthritis: a Phase I/IIrandomized, blinded, placebo-controlled,dose-ranging study. Arthritis Rheum. 58(9),2652–2661 (2008). 2.Rigby W, et al. Safety and efficacy of ocrelizumab in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate:results of a forty-eight-week randomized, double-blind, placebo-controlled,parallelgroup Phase III trial. Arthritis Rheum. 64(2), 350–359 (2012).
治疗——复发性IMN
指南建议： ①对烷化剂/激素为基础的初始治疗方案抵
抗者，建议CNIs治疗 ②对CNIs素为基础的初始治疗方案抵抗者
，建议烷化剂/激素治疗 ③肾病综合征复发，建议初始诱导缓解相
同的治疗方案 ④如果初始治疗使用6个月激素烷化剂交替
方案，建议复发是该方案仅重复使用1次。
3.Hoxha E,et al.:Animmunofluorescence test for phospholipase-A2-receptor antibodies and its clinical usefulness in patients with membranous glomerulonephritis.Nephrol Dial Transplant 26: 2526–2532, 2011
Meryl Waldman and Howard A. Austin III：Treatment of Idiopathic Membranous Nephropathy:J Am Soc Nephrol 23: 1617–1630, 2012
2012—Piero Ruggenenti—RTX—IMN
治疗——初始替代治疗
钙调磷酸酶抑制剂联合小剂量糖皮质激素 推荐至少6个月的CNIs治疗：①对前述方
案不能耐受或有治疗禁忌者②若持续6个月 为缓解，建议终止治疗③获得完全缓解或 部分缓解后，建议用药4-8周后逐渐减低 CNIs类药物剂量至初始剂量的50%并维持 至少12个月④定期监测CNIs浓度 具体：环孢素：3.5-5.0mg·kg-1·d-1 分两次 口服，间隔12小时，联合泼尼松 0.15mg·kg-1·d-1；他克莫司：0.050.075mg·kg-1·d-1 分两次口服，间隔12小时 高危肾功能不全患者，慎重考虑，避免加 重肾损伤。
利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病研究
背景——利妥昔单抗（rituximab）
利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人 的单克隆抗体
CD20+B淋巴细胞—— CDC&ADCC
增加抗药人淋巴细胞堆化疗 药的细胞毒性敏感。
利妥昔单抗（rituximab）
Second-generation anti-CD20
治疗时机的选择
KDIGO推荐： ①予降压和降尿蛋白治疗6个月以上，尿蛋
白仍然持续>4g/d或持续高于基线的50%以 上，且无下降趋势 ②存在肾病综合征相关的严重，致残或者威 胁生命的临床症状 ③6-12月内血清肌酐升高≥30%，但GFR不 低于25-30ml/min，且上述改变非肾病综合 征并发症所致。 对血肌酐持续>309umol/L或 eGFR<30ml/min及超声检查肾脏体积明显缩 小者（长径<8mm）或存在严重或潜在危及 生命的感染者，则避免使用免疫抑制治疗。
特发性膜性肾病诊疗指南
J Clin Intern Med,August 2015,Vol.32,No.8
背景——特发性膜性肾病（IMN）
IMN：成人肾病综合征最 常见的病理类型之一，年 轻或病情轻者居多， 30%~40%患者在10年后 进展为终末期肾衰竭，如 不予治疗，深静脉血栓发 生率可高达40% 。目前尚 无IMN指南，但对中国成 人IMN在免疫抑制治疗方 面达成部分专家共识。
治疗——初始治疗
临床随机对照试验证实糖皮质激素联合烷 化剂是目前的首选，推荐首选环磷酰胺。 KDIGO指南推荐Ponticelli方案，具体：第 1个月甲泼尼龙（1g/d）静脉注射3天，继 续口服甲泼尼龙0.5mg·kg-1·d-1 27天，第2 个月口服CTX2.0mg·kg-1·d-1 30天，3-6月 重复第1-2月治疗方案，每2周检测血肌酐 、尿蛋白定量、血清白蛋白及血常规，持 续2月，随后每月1次，持续6月，如果白细 胞<3.5×109/L,停止CTX治疗。坚持6月以 上仍不缓解才考虑治疗无效，对肾功能1-2 月急剧恶化，且不伴大量蛋白尿者，可考 虑重复肾活检。
Method
Kaplan-Meier curves
38 27
47
First-line Therapy
CR PR C/PR
18
Second-line Therapy
Relapse——the second course
R：7~112ms M：42ms
CR PR C/PRБайду номын сангаас
0.008 0.076 0.065 -0.611 ml/min per 1.73m2 per month
抗凝治疗
指南建议（2C）： IMN和肾病综合征患者，血清白蛋白明显降
低（<25g/L）及血栓形成风险增加这，考虑 口服华法令预防性抗凝 应进行预防性抗凝者还应包括尿蛋白>10g/d 、体质指数>35kg/m2、有血栓栓塞病史、有 明确遗传倾向的血栓栓塞家族史、充血性心 力衰竭（新功能Ⅲ或Ⅳ级）、近期腹部或矫 形手术、长期制动、老年患者等。 使用华法令前，通常先短疗程足量肝素治疗 以延长凝血时间。