第3节：G蛋白偶联受体介导的信号转导
信号转导系统
信号转导系统信号转导生物体对环境(包括外环境和内环境)信号变化有极高的反应性。
如细菌趋向营养物的运动，视觉细胞对光的感觉，饥饿时激素信号使燃料分子(feul molecules)如糖、脂肪、蛋白质等释放内部能量，生长因子诱导分化等都是典型的例子。
细胞对外界刺激的感受和反应都是通过信号转导系统(signal transduction system)的介导实现的。
该系统由受体、酶、通道和调节蛋白等构成。
通过信号转导系统、细胞能感受、放大和整合各种外界信号。
第一节细胞信号的概况一、细胞外信号分子的识别在多细胞高等生物体内，细胞间的相互影响是通过信号分子实现的，信号分子包括蛋白质、肽、氨基酸、核苷酸、类固醇、脂肪酸衍生物和一些溶于水的气体分子，如一氧化碳、一氧化氮等。
这些信号分子大多数由信号细胞(signaling cells)分泌产生，有些是通过扩散透过细胞膜释放，有些则是和细胞膜紧密结合，需要通过细胞接触才能影响到和信号细胞相接触的其他细胞。
信号分子对靶细胞的作用都是通过一类特异的蛋白质——受体实现的，受体能特异地识别信号分子。
靶细胞上的受体大多数是跨膜蛋白质(transmembrane proteins)，当受体蛋白和细胞外信号分子(也称配体ligand)结合后就被激活，从而启动靶细胞内信号转导系统的级联反应(cascade)。
有些受体位于细胞内，信号分子必须进入细胞才能与受体结合，并使受体激活，这些信号分子都是分子量很小而且是脂溶性的，能扩散通过细胞膜进入细胞。
二、分泌性信号分子作用途径旁分泌(paracrine)由细胞分泌的信号分子只是作为局部的介导物，作用于邻近的靶细胞，称为旁分泌。
旁分泌的信号分子由细胞分泌后，不能扩散至较远的距离，这种信号分子很快地被邻近的靶细胞摄入，或被细胞外酶降解(图17-1A)。
突触(synapses)在较高等的多细胞生物体内，神经细胞(或神经元)能通过轴突与相距较远的靶细胞接触。
细胞信号转导PPT课件
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一般将细胞外信号分子称为“第一信使”，第一信使与受 体作用后在细胞内产生的信号分子称为第二信使。
胞外物质（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面 受体导致胞内产生第二信使，从而激发一系列生化反应， 最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用 终止。
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亲脂性信号分子：主要是甾类激素和甲状腺素，它们可以穿过细胞膜 进入细胞，与细胞质或细胞核中的受体结合，调节基因表达。
亲水性信号分子：包括神经递质、生长因子和大多数激素，它们不能 穿过细胞质膜，只能通过与靶细胞膜表面受体结合，再经过信号转导 机制，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或磷酸蛋白酶的活性， 引起细胞的应答反应。
气体性信号分子(NO) ：是迄今为止发现的第一个气体信号分子，它 能直接进入细胞直接激活效应酶，是近年来出现的“明星分子”。
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受体是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子） 的大分子。当与配体结合后，通过信号转导作用将胞外信 号转换为胞内物理或化学的信号，以启动一系过程，最终 表现出生物学效应。
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此类受体是细胞表面受体中最大家族，普遍存在于各类 真核细胞表面。其信号的传递需要依赖于G蛋白的活性。
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此类受体包括两种类型：一是受体胞内结构域具有潜在酶 活力，另一类是受体本身不具酶活性，通过其胞内区与酶 相联系。
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山东师范大学生命科学学院
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G蛋白偶联受体介导的信号通路
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cAMP与蛋白激酶A介导的信号转导
• 特征：cAMP浓度升高激活蛋白激酶A（PKA），是激素调 控细胞代谢或基因表达的主要途径。
• 基本过程：化学信号通过细胞膜受体激活Gs型G蛋白，释放 活性Gsa.GTP。Gsa.GTP激活锚定于细胞膜胞质面的腺苷 酸环化酶（AC）。腺苷酸环化酶催化ATP合成cAMP。 cAMP变构激活细胞质基质PKA。PKA催化关键酶或功能蛋 白磷酸化，产生细胞效应。
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甲状腺激素的作用机制
寒冷、过度紧张等
下丘脑
（－）
促甲状腺激素释放激素 （+）
垂体
（+） 促甲状腺激素
（－）
甲状腺
甲状腺激素
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反馈调节
意义： 使激素的 含量维持 相对稳定 的正常水 平。
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反馈调节
• 反馈调节:在大脑皮层的影响下，下丘脑可以通过垂体，调 节和控制某些分泌腺中激素的合成和分泌；而激素进入血 液后，又可以反过来调节下丘脑和垂体中有关激素的合成 和分泌，这种调节叫反馈调节。
性中心
不同之处
（1）三聚体G蛋白直接与受体结合；小G蛋白不直接与 受体结合，而 是通过衔接蛋白
（2）游离Gα的GTPase活性很高；而小G蛋白的GTPase活性却很低，且 受下列因子调控GEP、GAP、GDI
整理课件
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调控因子
• (1)鸟苷酸交换因子GEF： 促使小G蛋白释放GDP， 结合GTP，是正调控因子； (2)GTPase激活蛋白GAP: 增强小G蛋白的GTP酶活 性，催化GTP水解为GDP， 使小G蛋白失活，是负调 控因子(3)鸟苷酸解离抑制 因子GDI：抑制GTP的水 解，维持小G蛋白的活性 构象，是正调控因子。
G蛋白在信号转导中的作用
G蛋白在信号转导中的作用摘要：G蛋白是一种特殊的调节蛋白，它们都具有GTP结合位点，且活性受GTP的调节。
G蛋白以其特定的方式偶联许多膜受体及其效应器，其中包括腺苷酸环化酶，cGMP磷酸二酯酶（PDE），离子通道以及磷脂肌醇特异的磷脂酶C（PLC）等，是跨膜信息传递机制中的一个关键因素。
G蛋白也称GTP酶开关蛋白，属于GTP酶超大家族中的特殊亚型，可通过结合或水解GTP进行活性控制，是一类广泛分布在细胞中，并在许多生物学过程中执行重要功能的一类蛋白。
G蛋白介导的信号转导系统是细胞中最常见的信号传递方式，G蛋白参与了G蛋白偶联受体所介导的信号转导途径和酶联受体信号传导途径，在信号转导中发挥的重要的作用。
关键词：G蛋白，信号转导，G蛋白偶联受体G蛋白的种类和基本结构：G蛋白是一类能与鸟嘌呤核苷酸结合、具有GTP酶(GTPase)活性的蛋白。
G蛋白位于质膜胞质侧，是一个超级家族，包括异源三聚体G蛋白(heterotrimeric G protein ) 或称大G蛋白和小G蛋白( Small G protein)。
异源三聚G蛋白( heterotrmieric GTP binding protein )，由α，β，γ三个亚基组成。
它变动于它的GDP形式(对环化酶无活性)及它的GTP 形式(有活性) 之间。
根据不同的a亚基的功能特性可将大G蛋白分为四类：(1) Gs：其活性能被霍乱毒素抑制；(2) Gi：对腺苷酸环化酶有抑制效应；(3) Gq：百日咳毒素和霍乱毒素不能调节其活性；(4) G12：活化需通过血栓素和凝酶素的介导。
目前已经确定了23种Gα，5种Gβ，10种Gγ，这样体内就有上千种G蛋白三聚体组合的可能性，这无疑增加了信号转导的可变性和灵活性。
小分子G蛋白，它们的激活不是直接通过与激动型的G蛋白偶联受体相互作用而调节其活性，而是通过鸟嘌呤核苷交换因子（GEF）来控制这类小分子G蛋白的GTP交换，由GEF催化这类小分子单聚体G蛋白的无活性GDP结合状态向有活性的GTP结合状态转换。
G蛋白偶联受体及其信号转导与疼痛
G蛋白偶联受体及其信号转导与疼痛综述：孙磊审校：曾帮雄G蛋白是细胞信息传递的基本中间物质。
许多研究表明[1]在很多细胞，突触后细胞缓慢的电位改变或根本观察不到电位改变，这与刺激突触前细胞形成了鲜明对比。
突触后细胞则是通过第二信使和酶的活化来调节其胞内的生化过程。
突触后细胞上的慢反应受体称为代谢型受体。
G蛋白相关受体家族属此型受体且最大。
本文综述G蛋白偶联受体及其信号转导在临床疼痛中的意义。
一、G蛋白的分子生理学—G蛋白循环[2-7]G蛋白循环可描述为一系列相对独立的步骤。
“G蛋白”系因能通过三磷酸鸟苷[GTP]的结合与水解以限制其作用时间而得名。
第一步：排列于细胞表面的特殊受体识别配体，一旦结合此配体发生形态改变，使受体激活特定等级的G蛋白。
G蛋白激活的关键是受体一配体刺激引起的GTP转化为5-二磷酸鸟苷[GDP]的过程（第二步）。
此转变受GDP水解速率控制。
一旦激活后G蛋白可自由弥散入细胞膜与效应蛋白相遇（第三步）。
通常这些效应蛋白是细胞内的酶或细胞膜上的离子通道。
这一步调节效应蛋白，产生酶的激话与抑制离子通道的开放与关闭等。
并改变细胞内第二信使浓度和细胞膜电位。
G蛋白保持着激活状态，直到将GTP末端磷酸盐水解为GDP，G蛋白失活后和GDP与另一受体配体结合进入下次循环。
通常G蛋白有三大特征：1放大作用：激活靶细胞上的一个受体可激活500个G蛋白，使得由一个G蛋白调节效应蛋白在其失活前可产生大量的第二信使。
2 G蛋白的由于减慢GTP 水解的速率而产生“作用时间延长”。
3自我调控，G蛋白被激活后必须自我关闭，否则将持续地产生放大作用。
二、G蛋白偶联受体激活蛋白级联反应突触后细胞上的受体多属于G蛋白偶联受体家族[5]，这些受体的活动需要一系列被称为G 蛋白的分子有序地参与，G蛋白通过和其他细胞内成分相互作用引起第二信使水平的变化或离子通道的激活等反应。
（同上G蛋白循环）三、G蛋白偶联受体具有共同结构特点G蛋白偶联受体间高度的同源性反映在它有共同的预测结构，它们均有7个跨膜段，所以又称为7次跨膜受体，它们都有一个大小变化很大的细胞外N末端和一个胞浆内C末端，按其结合区域有G蛋白偶联受体配体结合域；G蛋白偶联受体与G蛋白作用的胞内结构域等。
g蛋白偶联受体介导的信号通路共同点
《G蛋白偶联受体介导的信号通路共同点》近年来，G蛋白偶联受体（GPCR）介导的信号通路在细胞生物学和药物开发领域备受关注。
GPCR是一类跨膜受体蛋白，能感知细胞外的信号分子，从而引发细胞内的信号传导，对多种生理过程发挥重要作用。
在不同的细胞类型和组织中，不同种类的GPCR可能介导不同的信号通路，但同时也存在一些共同点。
本文将深入探讨G蛋白偶联受体介导的信号通路的共同点，并分析其对细胞生物学和临床治疗的意义。
共同点一：二级信号转导通路研究表明，GPCR介导的信号通路大多通过二级信号转导分子传递信号。
当细胞外的信号分子结合GPCR时，GPCR会激活其内在的G蛋白，并进而激活腺苷酸环化酶（AC）、磷脂酶C（PLC）、或细胞内钙离子等二级信号转导分子，最终引发细胞内信号传导级联反应。
这种二级信号转导通路是大多数GPCR共有的特点，为理解和干预GPCR介导的信号通路提供了重要线索。
共同点二：调控蛋白激活另一个共同点是，许多GPCR介导的信号通路均涉及调控蛋白的激活。
其中，蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）是最为典型的调控蛋白。
当GPCR被激活后，G蛋白会激活腺苷酸环化酶，进而使细胞内的cAMP水平升高，激活PKA。
另一些GPCR激活PLC，使细胞内的钙离子浓度升高，最终激活PKC。
这些调控蛋白激酶的激活对于细胞的功能和生理过程至关重要，因此成为了GPCR信号通路共同的重要环节。
共同点三：可能的信号转导交叉一些研究还发现，不同种类的GPCR介导的信号通路可能存在交叉。
某些GPCR激活PLC产生二酰甘油（DAG）和肌醇三磷酸（IP3），而IP3则可促使细胞内钙离子升高，从而激活PKC。
这种信号转导的交叉现象使得不同种类的GPCR之间产生相互影响和相互调节的可能性，增加了GPCR信号通路的复杂性和多样性。
总结与展望G蛋白偶联受体介导的信号通路具有一些共同的特点，如二级信号转导通路、调控蛋白激活和信号转导交叉等。
G蛋白偶联受体介导的信号通路PPT课件
化学信号 Gq 磷脂酶C
IP3（+DAG）
Ca2+通道 Ca2 + Ca2+-PKC
Ca2+-DAG-
PKC 关键酶或功能蛋白
细胞效应
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G蛋白在医学方面的意义（G蛋白异常与疾病）
• GPCR介导的信号转导 途径异常可见于心血管 病、遗传病、肿瘤和传 染病
• 霍乱毒素催化G蛋白的 α 亚基失去GTP酶活性， 导致对AC(腺苷酸环化 酶)的持续激活，AC分 解ATP产生大量的 cAMP(细胞第二信使)， 使得细胞膜上的离子通 道打开，大量的离子和 水分都从细胞膜内流到 细胞外，形成了大量的 脱水症状
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糖皮质激素的作用机理：基因调控作用机制
细胞膜
皮质类固醇
皮质类固醇受体 炎症因子表达下降
抗炎分子表达增加
AP
皮质类固醇基因
基因 (DNA) 细胞核
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AP=Actived Protein激活蛋
糖皮质激素作用机理
其他学说 非基因：细胞膜表面受体或细胞膜的物理、化学相互
作用，数分钟出现效应 炎症时淋巴细胞增多及相应受体表达增多
谢过程及基因表达功能。
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cAMP与蛋白激酶A介导的信号转导
• 特征：cAMP浓度升高激活蛋白激酶A（PKA），是激素调
控细胞代谢或基因表达的主要途径。
• 基本过程：化学信号通过细胞膜受体激活Gs型G蛋白，释放 活性Gsa.GTP。Gsa.GTP激活锚定于细胞膜胞质面的腺苷酸 环化酶（AC）。腺苷酸环化酶催化ATP合成cAMP。cAMP 变构激活细胞质基质PKA。PKA催化关键酶或功能蛋白磷酸 化，产生细胞效应。
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G蛋白分类
细胞概念图：第3节：G蛋白偶联受体介导的信号转导
千里之行 始于足下1途径一：激活离子通道的G 蛋白偶联受体所介导的信号通路G 蛋白偶联受体介导的信号转导受体：G 蛋白结构三个亚基组成G α：分子开关锚定在膜上G β、G γ：二聚体形式，锚定在膜上7次跨膜α螺旋（右图上）N 端在胞外、C 端在胞内激活的普遍机制（右图下）根据效应蛋白分类1、激活离子通道的G 蛋白偶联受体2、激活或抑制腺苷酸环化酶，以cAMP 为第二信使的G 蛋白偶联受体3、激活磷脂酶C ，以IP 3和DGA 作为双信使的G 蛋白偶联受体三类方式比较千里之行 始于足下2图⑤ 图⑥典型例子心肌细胞M 乙酰胆碱受体激活G 蛋白开启K +通道附图p168（下图⑤）Gt 蛋白偶联的光敏感受体的活化诱发cGMP 门控阳离子通道的关闭附图p168（下图⑥）第二信使：cGMP千里之行 始于足下 3途径二：激活或抑制腺苷酸环化酶的G 蛋白偶联受体环化酶的G 蛋白偶联受体刺激AC 的物质肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素受体：刺激性激素受体（Rs ），Gs α抑制AC 的物质前列腺素、腺苷受体：抑制性激素受体（Ri ），Gi αACAC 结构12次跨膜蛋白C 端与N 端均在细胞内胞质侧有两个大的相似的结构域，跨膜区有两个整合结构域AC 功能在Mg 2+或Mn 2+存在下，催化ATP 生成cAMP蛋白激酶A （PKA ）未激活状态2个调节亚基与2个催化亚基结合激活状态激活物：cAMP调节亚基与催化亚基分开图⑦4 千里之行始于足下图⑧ 图⑨图115千里之行始于足下6 千里之行始于足下千里之行 始于足下7激活磷脂酶C 、以IP 3和DGA 作为双信使G 蛋白偶联受体介导的信号通路 图10第三条途径双信使(图10)来源磷脂酰肌醇(PI)代谢(图11)双信使介绍肌醇三磷酸(IP 3)机制与内质网上IP 3R 结合，开放Ca 2+通道功能引发贮存在内质网中的Ca 2+转移到细胞质基质中，使胞质中Ca 2+浓度升高二酰甘油(DAG)机制激活蛋白激酶C(PKC)降解DAG 激酶磷酸化后进入磷脂肌醇代谢DAG 脂酶水解成单酰甘油DAG 的维持原因细胞增殖、分化需要维持DAG 活性生成途径磷脂酶催化膜上磷脂酰胆碱断裂产生DAG蛋白激酶C(PKC)(图12)激活的信号分子与细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖、分化有关的信号分子作用途径一：磷酸化MAP 激酶途径二：磷酸化一种抑制蛋白8 千里之行始于足下千里之行 始于足下9激活离子通道的G 蛋白偶联受体激活/抑制腺苷酸环化酶的G 蛋白偶联受体 激活磷脂酶C 的G 蛋白偶联受体心肌细胞上K +通道的启闭 视杆细胞的光受体启闭效应蛋白 G 蛋白 PDE 腺苷酸环化酶(AC) 磷脂酶C(PLC)第二信使 无 cGMP cAMP IP 3、DAG生物学功能调节心肌细胞内外K +浓度，影响心肌收缩频率生物感光 调节肝细胞和肌细胞糖原代谢，对真核细胞基因表达调控 调节基因表达，与肌肉收缩、细胞增殖、分化有关图1210 千里之行始于足下。
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途径一：激活离子通道的G 蛋白偶联受体所介导的信号通路
G 蛋白偶联受体介导的信号转导受体：G 蛋白
结构三个亚基组成
G α：分子开关锚定在膜上
G β、G γ：二聚体形式，锚定在膜上
7次跨膜α螺旋（右图上）
N 端在胞外、C 端在胞内激活的普遍机制（右图下）
根据效应蛋白分类
1、激活离子通道的G 蛋白偶联受体
2、激活或抑制腺苷酸环化酶，以cAMP 为第二信使的G 蛋白偶联受体
3、激活磷脂酶C ，以IP 3和DGA 作为双信使的G 蛋白偶联受体
三类方式比较典型例子心肌细胞M 乙酰胆碱受体激活G 蛋白开启K +通道附图p168（下图⑤）Gt 蛋白偶联的光敏感受体的活化诱
发cGMP 门控阳离子通道的关闭
附图p168（下图⑥）
第二信使：cGMP
图⑤ 图⑥
途径二：激活或抑制腺苷酸环化酶的G 蛋白偶联受体
腺苷酸环化酶的G 蛋白偶联受体
刺激AC 的物质
肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素受体：刺激性激素受体（Rs ），Gs α抑制AC 的物质前列腺素、腺苷
受体：抑制性激素受体（Ri ），Gi αAC AC 结构12次跨膜蛋白C 端与N 端均在细胞内胞质侧有两个大的相似的结构域，跨膜区有两个整合结构域
AC 功能在Mg 2+或Mn 2+存在下，催化ATP 生成cAMP 蛋白激酶A （PKA ）未激活状态2个调节亚基与2个催化亚基结合激活状态激活物：cAMP
调节亚基与催化亚基分开作用底物特点磷酸化基序：X-Arg-(Arg/Lys)-X-(Ser/Thr)-Φ（X ：任意AA ，Φ：疏水AA ）cAMP 与PKA 的结合协同方式（类似血红蛋白结合氧）
cAMP 的降解环腺苷酸磷酸二酯酶（PED ）降解cAMP 生成5'-AMP 信号通路模式图p169（图⑦）cAMP-PKA 信号通道对肝细胞和肌细胞糖原代谢的调节p171（下图⑧）、对真核细胞基因表达的调控p171（下图⑨）
图⑧ 图⑨ 图11
激活磷脂酶C 、以IP 3和DGA 作为双信使G 蛋白偶联受体介导的信号通路 图10
第三条途径
双信使(图10)来源磷脂酰肌醇(PI)代谢(图11)双信使介绍肌醇三磷酸(IP 3)机制与内质网上IP 3R 结合，开放Ca 2+通道功能引发贮存在内质网中的Ca 2+转移到细胞质基质中，使胞质中Ca 2+浓度升高
二酰甘油(DAG)机制激活蛋白激酶C(PKC)
降解
DAG 激酶磷酸化后进入磷脂肌醇代谢DAG 脂酶水解成单酰甘油DAG 的维持原因细胞增殖、分化需要维持DAG 活性
生成途径磷脂酶催化膜上磷脂酰胆碱断裂产生DAG 蛋白激酶C(PKC)(图12)激活的信号分子与细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖、分化有关的信号分子作用途径一：磷酸化MAP 激酶
途径二：磷酸化一种抑制蛋白
激活离子通道的G蛋白偶联受体
激活/抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体激活磷脂酶C的G蛋白偶联受体心肌细胞上K+通道的启闭视杆细胞的光受体启闭
效应蛋白G蛋白PDE 腺苷酸环化酶(AC) 磷脂酶C(PLC)
第二信使无cGMP cAMP IP3、DAG
生物学功能调节心肌细胞内外K+浓度，
影响心肌收缩频率
生物感光调节肝细胞和肌细胞糖原代谢，对真核细胞基因表达调控调节基因表达，与肌肉收缩、细胞增殖、分化有关
图12。