手性药物的合成与拆分的研究进展
手性药物的合成与拆分的研究进展
手性药物的合成与拆分的研究进展李阳;罗素琴;刘乐乐【期刊名称】《内蒙古医学院学报》【年(卷),期】2014(000)001【摘要】Summary the related literature about the synthesis and resolution of chiral drugs. The method for the synthesis of chiral drugs,including natural products extracted,chiral synthesis,resolution of the racemic compound. Mainly introduced the method of resolution the racemic compound, and pointed out the advantages and disadvantages of the various methods. The study of chiral drugs have im-portant social,scientific and economic value,therefore,synthesis and resolution of chiral drugs has good prospect.%通过对与手性药物合成与拆分相关的文献进行综述。
综述了手性药物的合成方法，包括天然产物中提取、手性合成、外消旋化合物的拆分，主要介绍了外消旋化合物拆分的方法，并指出了其各种方法的优缺点。
手性药物的研究具有重要的社会、科学及经济价值，因此手性药物的合成与拆分具有良好的应用前景。
【总页数】5页(P74-78)【作者】李阳;罗素琴;刘乐乐【作者单位】内蒙古医科大学药学院，内蒙古呼和浩特010110;内蒙古医科大学药学院，内蒙古呼和浩特010110;内蒙古医科大学药学院，内蒙古呼和浩特010110【正文语种】中文【中图分类】G633.8【相关文献】1.手性环氧卤丙烷的动力学拆分及在手性药物合成中的应用 [J], 王立新2.手性药物的合成与拆分的研究进展 [J], 李阳;罗素琴;刘乐乐;3.酶催化法在手性药物合成与拆分中的应用 [J], 林传行4.葡萄糖手性固定相的合成及对手性药物对映体的拆分 [J], 赵峰;阿芳;袁黎明5.动态动力学拆分在手性药物合成中的应用 [J], 林义;吕力琼;黄俊;蒋成君因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
手性药物拆分的研究进展
手性药物拆分的研究进展许多药物具有光学活性(opitical activeity)。
一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。
手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。
互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。
虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。
因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。
鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。
因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。
目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。
笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。
1酶法酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。
在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。
该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。
酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。
由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。
酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。
脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。
脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。
手性配体的设计与合成研究
手性配体的设计与合成研究手性配体在药物合成和有机催化等领域具有重要的应用价值。
设计和合成手性配体是一项关键的研究课题，其目的是开发具有高催化活性或选择性的化合物。
本文将讨论手性配体的设计原理、合成方法和相关研究进展。
手性配体是一类具有手性的有机分子，可以与金属离子形成稳定的配合物。
这些配合物在有机合成和催化反应中起到了关键作用。
手性配体的设计主要基于理化学原理和结构活性关系。
一方面，通过合理设计配体分子的结构和构造，可以提高其对金属离子的配位性能和立体位阻效应；另一方面，配体与金属离子配合后，形成的配合物具有不对称的空间结构，可以增强催化反应的立体选择性。
手性配体的合成方法多种多样，常见的合成策略包括不对称合成和手性化学键合成。
不对称合成是指通过催化反应或合成转化的方式，将手性碳原子引入到分子结构中，从而获得手性配体。
手性化学键合成是指通过对手性分子的键合进行修饰，使其形成手性配体。
这两种方法互补性强，可以根据需求选择合适的合成途径。
近年来，许多新颖的手性合成方法被开发出来，使得手性配体的合成更加高效和多样化。
目前，手性配体的研究主要集中在有机合成和金属催化两个领域。
在有机合成中，手性配体在不对称合成反应中具有重要应用，可以促进手性骨架的构建和控制不对称报酬。
在金属催化领域，手性配体作为催化剂的重要组成部分，可以通过对配体结构的调整来改变催化反应的速率和选择性。
此外，手性配体还可用于制备手性抗癌药物和其他药理活性分子，具有广泛的应用潜力。
手性配体的设计与合成研究已经取得了许多重要的成果。
以化学合成中的剑桥杂环骨架(Cambridge Heterocyclic Frameworks, CHFs)为例，该结构通过有机合成方法合成得到，具有良好的立体选择性和催化活性，可以用于催化不对称反应和制备手性药物。
另一个例子是金属有机框架(Metal-Organic Frameworks, MOFs)，这些具有手性配体的框架材料具有高比表面积和多孔性质，可用于催化反应和气体吸附等领域。
手性药物色谱拆分法研究发展
5.1 间接拆分法
[1]Zukowski J,De Biasi V,Berthod A. Chiral
等特点，并具在手性分离方面与高效液相色谱、
间接拆分法[8]虽需进行衍生化反应，但生 separation of basic drugs by capillary elec－
气相色谱相互补充，在光学纯药物的制备方面 成的非对映体异构体，物化性质不同,可用常规 trophoresis with carboxymethylcyclodextrins [J].J
的技术，它以高压电场为驱动力，以毛细管为分 - NHCO- 基团。苯环的取代基的性质，数目及位 [11]LI Bing，SHI Jie -hua，YANG Gen -sheng，.
离通道，依据样品中各组分间电荷及质量的差 置对手性化合物的拆分影响很大[11]。蛋白质类 Cellulose-based chiral stationary phase in high
副作用。因此手性药物拆分近年来引起人们的 D- 10- 樟脑磺酸胺作为手性离子对试剂添加到 是很广泛；GC 法对于药物的沸点要求严格，故
广泛关注。目前，手性药物的拆分主要有化学拆 流动相中，在硅胶 GF254 薄层板上分离了两种芳 GC 应用范围有限；CE 法和 TLC 法检测灵敏度
分法、结晶法、生物拆分法和色谱法等等，其中 香醇胺类药物对映体拉贝乐尔和倍它乐克，并 较低，有待研究提高发展；HPLC 法因手性固定
也有其局限性，如检测灵敏度不足，重现性差等 磺酰基 - 1,2- 二苯基乙二胺，研究了流动相中 对甲基苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺在卵类粘
[6]。
有机调节剂的种类和含量等色谱条件对拆分结 蛋白柱上的手性拆分[J].色谱,2003, 21(4): 407.
生物催化原理与应用在手性药物合成领域的进展
生物催化原理与应用在手性药物合成领域的进展1.生物催化的特点生物催化是指利用酶或生物有机体（整个细胞、细胞器、组织等）作为催化剂的化学转化过程，也称为生物转化。
生物催化反应具有很高的化学选择性、区域选择性和立体选择性。
通过生物催化不对称合成技术生产手性药物得到的产物具有较高的光学活性、纯度和较高的收率，其中一些可以达到100%[1]。
微生物是生物催化中常见的有机催化剂。
其实质是利用微生物细胞中的酶催化非天然有机化合物的生物转化过程，通过分离纯化转化液可获得所需的产物[2]。
自然界中微生物种类繁多，酶含量丰富，因此微生物可以用于多种生物转化反应。
微生物生物转化反应具有高选择性，特别是高立体选择性的特点，能成功地完成常规化学方法难以实现的反应；反应条件温和，特别适合于制备不稳定化合物。
微生物生物转化可以使用游离细胞或固定化细胞作为催化剂。
到目前为止，微生物生物转化已经实现了一些有机酸、抗生素、维生素、氨基酸、核苷酸和类固醇的工业化生产[3]。
生物催化技术可以大大增加衍生物的多样性，有效地修饰复杂产物的结构，从简单分子中构建新的化合物库。
在这个过程中，经常可以发现新的生理活性物质。
使用生物催化发现先导化合物的优点是：① 广泛的可能反应；② 能够进行方向区域选择和立体选择；③无需基团保护和脱保护，一步反应即可完成；④ 在温和均匀的条件下，一步反应的自动化和再现性很容易实现；⑤ 温和的反应条件保证了复杂多变的分子结构的稳定性；⑥ 高催化活性可以减少催化剂的用量；⑦ 酶的固定化可以使催化剂重复循环使用；⑧ 生物催化剂可以在环境中完全降解。
生物催化过程通常无污染或污染较小，能耗相对较低。
这是一种环境友好的合成方法[4]。
2.手性化合物的理解和发展手性是自然界物质的基本属性，构成生命有机体的分子都是不对称分子，生命中普遍存在的糖为d型、氨基酸为l型、dna的螺旋构象和蛋白质都是右旋，并且生命体内许多内源性化合物，包括与药物发生药动学和药效学相互作用的天然大分子都具有手性。
手性药物拆分技术的研究进展
手性药物拆分技术的研究进展摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。
综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。
关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。
据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。
美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。
随后欧共体和日本也采取了相应的措施。
此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。
当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。
但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。
1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。
在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。
广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。
不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。
随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。
手性药物的合成与化学分离
手性药物的合成与化学分离作为化学的一个重要分支，有机化学在制药领域中扮演着至关重要的角色。
随着医学技术的发展，人们对于药物的需求也变得越来越高，而手性药物的应用也越来越广泛。
在这篇文章中，我们将探讨手性药物的合成和化学分离。
一、手性分离技术手性分离技术是一种用于分离并纯化手性化合物的方法。
由于手性分子的对映异构体之间无法互相转化，因此分离这些化合物不仅是研究手性药物的必要条件，也是合成手性药物的必要步骤。
手性分离技术主要包括晶体分离、色谱法和毒性微生物法等方法。
在晶体分离中，手性化合物会形成不同形态的晶体，使得两个对映异构体之间无法逆转。
而色谱法则是通过不同的分离机制来分离不同对映异构体。
毒性微生物法则利用微生物对手性分子的选择性反应来分离手性化合物。
二、手性药物的合成合成手性药物的方法有很多种。
一种常见的方法是使用对映异构体选择性催化剂进行手性合成。
拿丁酰-L-苏氨酸甲酯是一种常见的手性选择催化剂，它可以选择性地催化合成一种手性异构体。
另一种合成手性药物的方法是使用手性诱导剂。
手性诱导剂可以选择性地诱导手性反应产生一种手性异构体。
目前，最常见的手性诱导剂是金属有机配合物和手性有机催化剂。
三、化学分离在手性药物的制造过程中，手性分离技术被广泛应用。
随着手性药物合成技术的不断发展，手性分离技术的重要性也逐渐凸显。
其中，手性毛细管电泳和手性透析法是目前使用最广泛的两种手性分离方法。
手性毛细管电泳是一种基于分子大小和表面电荷的分离方法，它可以高效地分离手性异构体。
手性透析法则是通过使用手性透析膜来分离手性化合物。
这些透析膜可以具有选择性通透不同对映异构体的能力。
总结随着人们对于手性药物的研究不断深入，手性分离技术和手性药物的合成技术也在不断完善。
虽然手性分离技术已经非常成熟，但是仍然存在许多挑战。
其中，手性化合物的选择性分离和灵敏度仍然是需要解决的核心问题。
无论如何，研究人员仍然持续探索新的方法和技术，以便更好地满足人们对手性药物的需求。
手性药物研究进展和国内市场
手性药物研究进展和国内市场手性药物是指具有手性结构的药物，即由手性分子构成的药物。
手性分子具有非对称中心，可以存在两种或多种立体异构体，其中一种为左旋体，另一种为右旋体。
手性药物的手性结构对其药效、药代动力学和药物相互作用等方面起着重要作用。
因此，研究手性药物的合成、分离和药理学特性等进展对药物学和药物研发具有重要意义。
随着技术的发展，对手性药物研究的重视程度不断提高。
在合成方面，研究人员通过精确控制反应条件、采用手性催化剂或手性配体等方法，成功合成了多种手性药物分子。
例如，通过手性亲核试剂和手性碳试剂的应用，合成了多种具有优异生物活性的手性药物。
此外，手性超分子催化剂的研究也取得了重要进展，提高了手性药物的合成效率和产率。
在分离方面，手性药物在制备纯左旋体或右旋体时具有一定的困难。
传统的手性分离方法包括晶体分离、液相色谱分离和气相色谱分离等。
然而，这些方法存在分离效率低、纯度难以控制等问题。
因此，研究人员不断提出新的手性分离方法，例如利用手性离子液体分离剂进行手性分离等。
这些新方法在提高分离效率和纯度的同时，也缩短了工艺流程和减少了环境污染。
手性药物在国内市场也有着广阔的应用前景和市场潜力。
近年来，随着人们对健康的日益关注，手性药物的需求也不断增加。
目前，国内已有一些手性药物在市场上获得了广泛应用，如左旋多巴和拜阿司匹林等。
这些药物不仅在临床上被广泛应用，还为国内制药企业带来了巨大的经济效益。
另外，随着技术的发展和研究的深入，更多的手性药物将被开发出来，并在国内市场上得到推广。
然而，国内手性药物研究与发达国家相比仍存在一定差距。
在手性药物的合成方法和手性分离技术上，国内研究尚需要更多的创新和突破。
此外，加强国际合作和科研交流，引进外国先进技术和设备，也是提升国内手性药物研究水平的重要途径。
总之，手性药物研究在国际上取得了显著进展，对药物研发和应用具有重要意义。
在国内市场，手性药物也有着广阔的应用前景和市场潜力。
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手性药物的合成与拆分的研究进展手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。
手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。
对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。
目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl1由天然产物中提取天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。
如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。
天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。
2手性合成手性合成也叫不对称合成。
一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。
手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。
如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。
手性合成是获得手性药物最直接的方法。
手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。
如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。
海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。
D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto3外消旋化合物的拆分外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。
外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。
拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。
3. 1结晶拆分法3.1.1直接结晶法结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。
在。
一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。
结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。
若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。
3. 1. 2非对映体结晶法非对映体结晶法适用于拆分外消旋化合物，利用天然旋光纯手性拆分试剂与消旋化合物通过分子间作用力的相互作用，生成一对非对映体，由于二者的物理性质不同，因此可以用结晶，蒸馏或色谱法将它们分开，工业化生产D一苯基甘氨酸就是用此法。
3. 2化学拆分法化学拆分法应用非常广，它是在手性试剂的存在下，外消旋体和手性试剂作用，转变成非对映异构体，由于生成非对映异构体的活化能不同，反应速度就不同。
利用不足量的手性试剂与外消旋体作用，反应速度快的对映体优先完成反应，而剩下反应慢的对映异构体，从而达到拆分的目的。
化学拆分法更适于酸或碱的外消旋体的拆分，拆分酸时，常用的旋光性碱主要是生物碱，如(一)-奎宁，(一)一马钱子碱等。
拆分碱时，常用的旋光性酸是酒石酸，樟脑一p一磺酸等。
拆分既非酸又非碱的外消旋体时，可以设法在分子中引入酸性基团，然后按拆分酸的方法拆之[#]。
例如，呱甲酷结构中含有两个手性碳原子，有四个立体异构体的存在，分为苏型外消旋体和赤型外消旋体，利用呱A}环的碱性，采用光学纯的手性有机酸作为拆分剂，对外消旋苏型呱甲酷合成中的关键中间体{2一苯基一2- (2’一呱咙基)一乙酞胺}或直接对外消旋苏呱甲酷进行拆分，得到(2R}2R')一(+)一苏型呱甲酷并进一步转化成盐酸盐。
专利(US Pa-tent5936091，5965734，1999;US Patent6359139，2002)公开了对赤型外消旋中间体{2一苯基一2- (2'一呱咙基)一乙酞胺进行拆分制备(2R}2R')一(+)-苏一2一苯基一2- (2’一呱咙基)一乙酞胺，进一步转化为((2R} 2R)一(+)一苏型呱甲酷及其盐酸盐的方法。
3. 3生物拆分法酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。
在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。
反应产物的ee值可达100 %。
随着酶固定化、多相反应器等新技术的日趋成熟，越来越多的酶己用于外消旋体的拆分[[5]徐刚等[[6]通过对不同来源酶的筛选，找到了No-vozym435和Alcaligenes sp两种选择性较好的酶，有效拆分制备了(S) -2-氯-1一(2-曝吩)一乙醇，产率为48.6% } ee值为98.5% o酶催化立体选择性强、反应条件温和、操作简便、副反应少、产率高、成本低，且不会造成环境污染，这些都使得用酶拆分外消旋体成为理想的选择C7, A]酶法拆分外消旋体在实验室制备和工业生产中都己取得长足的进步，但是仍然有其局限性[[9]。
比如菌种筛选困难、酶制剂不易保存、产物后处理工作量大，以及通常只能得到一种对映体等缺点。
尽管如此，利用微生物进行手性药物的合成及对映体的拆分仍是当前研究热点[[I0]。
3. 4色谱拆分法3. 4.1气相色谱法GC法是一种较早用于分离手性药物的色谱方法，通过选择适当的吸附剂作固定相(通常是手性固定相)，使之选择性地吸附在外消旋体中的一种异构体，从而达到快速分离手性药物的目的。
GC手性固定相按照拆分机制可分为三类:(1)基于氢键作用的手性固定相，主要是氨基酸衍生物固定相;(2)基于配位作用的手性金属配合物固定相;(3)基于包含作用的环糊精衍生物固定相，这类固定相在GC手性分离研究中发展最快、选择性高，且应用广泛。
研究表明，手性固定相与异构体之间的作用有氢键作用、偶极结合作用和三点作用。
手性固定相GC法分析手性药物的步骤为:(1)合成手性试剂;(2)制柱;(3)样品衍生化;(4)设定恰当的色谱条件。
对GC的手性药物分析影响最大的因素:(1)手性固定相的选择，将决定手J险药物能否被拆分;(2)样品的衍生化方法，将导致不同的拆分结果;(3)影响GC的共同因素一色谱条件的选择。
GC法分离手性药物最大的特点是简单快速、灵敏、重复性和精度高，对于可挥发的热稳定手性分子，可表现出明显优势;但同样也存在着一些固有的局限性，如要求被分离的样品具有一定的挥发性和热稳定性，要实现制备比较困难[003. 4. 2薄层色谱(TLC)法TLC法产生于20世纪30年代，如今己发展了高效TLC法、离心TLC法及梯度展开等技术。
由于高效薄层板的理论塔板数高(可达5000)，加上现代化的检测手段，使得TLC法拆分对映体成为可能。
TLC拆分法可分为手性试剂衍生化法( CDR)、手性流动相添加剂法(CMPA)和手性固定相法(CSP)。
目前，可用于TLC拆分的CMPA法主要有添加手性离子对试剂、添加CD及其衍生物于展开系统，如Duncan等以含有(R)一樟脑酸铰的CHzCIz-MeOH (75 :25)为展开剂拆分了8种含苯基一。
一氨基醇类药物;可用于TLC拆分的C SP有CD、纤维素及其衍生物、手性氨基酸金属配体交换及手性试剂浸渍性固定相，如Lepri等采用微晶三乙酞纤维素薄层板拆分了氟比洛芬、苯氧布洛芬及卡洛芬。
手性药物的TLC拆分法具有操作简便、设备简单、分离效率高、分析速度快、色谱参数易调整等特点，在对映体的分离中具有实用意义，但由于其灵敏度不高，故目前主要用于定性分析手性药物[o z}。
3. 4. 3高效液相色谱法(HPLC)高效液相色谱法在手性药物拆分中的应用是最广泛的，是药物质量控制、立体选择性的药理学和毒理学研究的重要手段。
HPLC分离药物对映体的方法可分为间接法和直接法。
前者又称为手性试剂衍生化法，后者又可分为手性固定相法(CSP)和手性流动相添加剂法(CMPA)。
间接法是利用手性药物对映体混合物在预处理中进行柱前衍生化，形成一对非对映异构体，根据其理化性质上的差异，使用非手性柱得以分离。
该法分离效果好，分离条件简便，一般的非手性柱可满足要求，但需要高纯度的衍生试剂，操作比较麻烦。
直接拆分法中的CMPA法是在流动相中加入手性添加剂，利用非手性固定相HPLC进行拆分;而CSP法发展异常迅速，目前己开发的商品化手性固定相有多糖类、蛋白类、环湖精类、冠醚类等，其中多糖类衍生物手性识别能力强，方法也较成熟[Ds. ial。
直接法可用Dalgleish于1952年提出的著名的“三点作用原理’，05}来解释:药物一个对映体先与手性固定相或流动相的添加剂间发生分子间的三点作用，同时另一对映体则发生二点作用，前者形成的分子复合物较后者稳定，用HPLC法依次使其对映体分离。
郭娜等[o }}采用轻丙基一p一环糊精为手性流动相添加剂，拆分了奥昔布宁对映体，分离度1.54检测限为1.Ongo HPLC法用于对映体药物的拆分，具有多种途径，各具特色，可相互补充，但距离大规模工业化生产还有相当大的距离。
3. 4. 4毛细管电泳手性分离(CE)20世纪80年代以来，CE作为一种手性色谱分离技术迅速发展起来。
CE法以高压电场为驱动力，毛细管为通道和载体，依据样品中各组分之间的迁移率和分配系数的差异而实现分离。
CE法为拆分极性大、热稳定性差和挥发性手性药物提供了经济有效的手段;且由于它具有高效、高分辨率、分离速度快、仅需微量试样、仪器操作简单、操作模式多等特点，在手性药物分离中具有诸多优势而被广泛应用于药物、生物、临床医学等领域。
CE法共有6种不同的分离模式:毛细管区带电泳(CZE)、毛细管凝胶电泳(CGE)、毛细管等速电泳(CITP )、毛细管等电聚焦(CIEF)、毛细管电色谱(CEC)和非水毛细管电泳(MACE)。