new药物性肾损害
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创新药物Ⅰ期临床试验的设计与实施
的可操作性
1.如何科学地确定最大起始剂量
① 确定最大起始剂量的依据 ② FDA推荐的药物安全起始剂量的估计 ③ 强化安全和风险意识！
2. 正确地估算最大给药剂量
① 最大给药剂量确立的原则 ② 估算和运用最大给药剂量时必须关
注的问题
3. 安全合理考虑剂量递增幅度
① 剂量递增的目标与基本原则 ② 剂量递增过程中的几项规定 ③ 观察时间的界定 ④ 根据试验收集的结果注意调整！
创新药物I期临床试验设计关注点
耐受性试验(tolerance trial)方案设计 药代动力学试验(pharmacokinetics trial)设计 试验应该如何交叉设计？
耐受性试验的具体目标是什么？
为了获得创新药物首次进入人体安全性的最基本信息 须计算最大起始剂量，而后剂量爬坡 最终获得单次给药的最大耐受剂量（MTD） 得出后续临床给药的安全剂量范围和发现安全隐患 为后期的临床试验提供人体可以接受的、相对安全的 剂量范围
4. 安慰剂设置与终止标准可操作
① I期临床试验的安慰剂对照 ② 明确的规定终止试验标准 ③ 不良反应程度的判断标准
药代动力学试验方案设计关注点
确定药代动力学研究目标和内容 关注人体药代试验的设计要素 建立与确证适合试验的生物样本分析方法 探索并确定药代研究的给药剂量 食物对药代动力学试验研究的影响 药代动力学特征分析的必要性
肝、肾功能损害患者的药代动力学研究 老年、儿童患者的药代动力学研究
关注人体药代试验的设计要素
1. 什么样的受试者可以参加试验？ 2. 合理确立药代试验给药剂量 3. 如何选择药代试验的设计方式？
1.什么样的受试者可以参加试验？
年龄和体重 年满18岁以上的青年人和成年人 一般在18~45岁 一般男性≥50kg，女性≥ 45kg
1.如何科学地确定最大起始剂量
① 确定最大起始剂量的依据 ② FDA推荐的药物安全起始剂量的估计 ③ 强化安全和风险意识！
2. 正确地估算最大给药剂量
① 最大给药剂量确立的原则 ② 估算和运用最大给药剂量时必须关
注的问题
3. 安全合理考虑剂量递增幅度
① 剂量递增的目标与基本原则 ② 剂量递增过程中的几项规定 ③ 观察时间的界定 ④ 根据试验收集的结果注意调整！
创新药物I期临床试验设计关注点
耐受性试验(tolerance trial)方案设计 药代动力学试验(pharmacokinetics trial)设计 试验应该如何交叉设计？
耐受性试验的具体目标是什么？
为了获得创新药物首次进入人体安全性的最基本信息 须计算最大起始剂量，而后剂量爬坡 最终获得单次给药的最大耐受剂量（MTD） 得出后续临床给药的安全剂量范围和发现安全隐患 为后期的临床试验提供人体可以接受的、相对安全的 剂量范围
4. 安慰剂设置与终止标准可操作
① I期临床试验的安慰剂对照 ② 明确的规定终止试验标准 ③ 不良反应程度的判断标准
药代动力学试验方案设计关注点
确定药代动力学研究目标和内容 关注人体药代试验的设计要素 建立与确证适合试验的生物样本分析方法 探索并确定药代研究的给药剂量 食物对药代动力学试验研究的影响 药代动力学特征分析的必要性
肝、肾功能损害患者的药代动力学研究 老年、儿童患者的药代动力学研究
关注人体药代试验的设计要素
1. 什么样的受试者可以参加试验？ 2. 合理确立药代试验给药剂量 3. 如何选择药代试验的设计方式？
1.什么样的受试者可以参加试验？
年龄和体重 年满18岁以上的青年人和成年人 一般在18~45岁 一般男性≥50kg，女性≥ 45kg
急性肾损伤ppt课件
Cell line
Disease model model Disease
33
（ Neutrophil gelatinase associated lipocalcin 中性粒细胞明胶蛋白酶相关脂质运载蛋白)的特征
25KD的低分子蛋白质, 最早发现于粒细胞内 调控肾小管上皮细胞调亡蛋白，肾缺血及顺铂引起肾损害 时其在肾组织中的表达上调及尿液中出现 在缺血性和脓毒血症引起的AKI患者尿中NGAL升高达正常 的100倍左右。 更有研究发现，在儿童心脏手术心肺旁路建立2h后尿中 NGAL高水平表达可预示AKI的发生。
肾脏损伤网络（Acute Kidney injury Network，
AKIN）。
7
AKI定义及诊断标准
病程在3个月以内，血、尿、组织 学及影像学检查所见的肾脏结构及 功能的异常。
定 义
诊断标 准
48h内Scr上升0.3mg/dl(26.5umol/L) 或较原水平增高50％ 或（和） 尿量减少至0.5ml/kg/h×6h (排除梗阻性肾病或脱水状态）
Nephrol Dial Transplant，2008 May,23(5):1569-74. 11
AKI 发病机制
12
AKI病理生理学机制
13
急性间质性肾炎常见药物
14
AKI 发病机制
15
a retrospective study in Brazil (2003.10-2006. 09) 722 patients with an infectious diseases in ICU 147 patients with AKI The mean age was 45 ± 5.6 years, and 77% were male The cause of AKI was sepsis (41.5%)、hypovolaemia (28.6%)
急性肾损伤.ppt
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
药物引起的AKI发病机制
氨基甙类抗生素
高渗性溶液 静脉注射Ig
钙调蛋白抑制剂
阿昔洛韦/印地那韦
盐酸肼苯哒嗪
青霉胺/ACEI类药物
青霉素等抗生素
肾小管坏死 渗透性肾病
急性变态反应性 间质性肾炎 慢性间质性肾炎
肾小球肾炎 肾血管炎
晶体性肾病
梗阻性肾病
肾小球损伤
肾间质损伤
肾小管上皮细胞损伤
ACEI类药物 NSAIDS类药物
急性肾损害（acute kidney injury）
定义：病程在3个月以内，血、尿、组织学及影像学检查所见的肾脏机构及功能的异常。 诊断标准： 48h内血肌酐上升0.3mg/dl(25mmol/L) 或较原水平增高50％或（和）尿量低于<0.5ml/kg/h，持续6h以上。
AKI的分期
胚胎发育关键因子的作用
干细胞的作用
组织器官水平
急 性 肾 损 伤 修 复 再 生
干细胞在肾小管修复再生中的作用及存在的问题
作用 ◆骨髓干细胞促进损伤小球内皮细胞修复 ◆骨髓干细胞分化为肾小管上皮细胞 问题 ◆急性肾损伤后骨髓动员的机制尚不清楚 ◆诱导干细胞归巢到肾脏受损部位的分子机制？ ◆干细胞治疗的最佳剂量、给药途径及频率？
AKI定义概念
标准化定义 诊断标准 分类/分期
急性肾损伤定义、分期
在急性肾损伤网络（acute kidney injury newwork，AKIN）的定义中，“急性肾损伤”（acute kidney injury，AKI）取代了传统常用的“急性肾衰竭”（acute renal failure，ARF）。AKI能更确切地反应疾病的病理生理过程。
临床药物治疗-袢利尿剂
造影剂肾病
R
I
R I
R
对比剂水溶性比较
OH R I I
3
OH R3 I
OH
OH
OH R I I
3
OH
I
R1
I
R2 OH OH
R1 OH
I
R2 OH
OH
OH
R1 OH
I
R2 OH
OH
碘普罗胺 Iopromide 优维显 4个羟基
碘帕醇 Iopamidol 典比乐 5个羟基
碘海醇 Iohexol 欧乃派克 6个羟基
对比剂
Aspelin et al. New Engl J Med 2003; 348: 491–499
2006
《预防对比剂肾病 CIN医师共识》
2006年AJC组成一个国际 性的跨学科专家组，共同 起草完成。
AJC应用含碘对比剂的患者风险管理模式图
测算 eGFR 评估CIN风险度
eGFR <30 ml/min
我们所面临的挑战
对CIN引起足够的重视：
对需要使用造影剂的病人进行相关的评价 按照指南的建议，对高危人群采取有循证医
学证据的预防措施
对使用造影剂的病人进行追踪随访
小结
预防造影剂肾病的 “八字方针”
1.分层:发现高危患者并采取积极预防措施的前提 。 2.水化:最有效的措施，也是唯一被证实有效的药 物。 3.限选:限制造影剂用量以及造影剂的选择。 4.避免:术前避免使用肾毒性药物，特别注意二甲 双胍，ACEI/ARB
‡Consider
• 可以考虑药物治疗‡
术前和术后 24–72 小时内监测 血清肌酐值
potentially beneficial agents (theophylline, statins, ascorbic acid, PGE1); none approved for this indication Cr = creatinine; eGFR = estimated glomerular filtration rate; NSAIDs = nonsteroidal anti-inflammatory drugs
血液净化技术在急性肾损伤中的应用
深晦涩，因此后者更易被人接受；injury与failure相比，
更好的反应了疾病的病理生理学本质，而且，有些损伤
.
2
概述
• 急性肾衰竭（ARF）
为短时间内持续肾小球滤过减退伴或不伴 尿量减少，血肌酐值较基线值升高50%以上
.
2004美国急性肾衰竭3指南
RIFLE（2004）和AKIN（2005）标准
.
中国因ARF透析者占总透析人群比例
10
近十年来，提出重命名的迫切性
更贴切反应疾病的基本性质
对于早期诊断、早期治疗具有更积极的意义
.
11
常见病因
• 肾脏低灌注
• 肾毒素损伤
– 外源性毒素（感染、药物等）
– 内源性毒素（横纹肌溶解、血红蛋白等）
• 肾后性梗阻
.
12
AKI的病因特点
.
13
ARF病因的变化
1975年前 1990年后 1998年
在中• 国手及术与其创他伤发展中60国％家，药物25、％ 感染、脱9水6 及肾
小球疾病仍是引起急性肾衰竭的主要原因
• 内科原因
30-％---王海燕6《0％肾脏病学》21第0 3版
• 产科原因
10％
15％
8
.
14
药物性急性肾损伤
• ALL substances are poisons;
4
.
5
AKIN提出的RIFLE修订标准
• AKI定义 – 48小时内血肌酐增高≥0.3mg/dl（26.5umol/L） – 血肌酐增高至≥基础值的1.5倍，且明确或推断其发生在 之前7天之内 – 或持续6小时尿量＜0.5ml/kg/h
.
6
造影剂肾病CINcontrast-inducednephropathy
精选ppt课件
3
1、全球目前每年使用造影剂者6000万例。 2、患者趋于老龄化：合并患病种类更加复杂,更多的
患者伴有慢性病，如动脉粥样硬化、肾功不全、 充血性心衰等； 3、由于造影剂几乎完全通过肾脏排泄，其对肾 功能有很大的影响，伴随碘造影剂使用的明 显增加，所带来的肾功能损害也成为备受关注的 问题。
造 影 剂 肾 病 (CIN)
contrast-induced nephropathy
河北医科大学第二医院 河北医科大学心脏介入中心
谷新顺
精选ppt课件
1
The First X-Ray With Contrast Medium (Circa 1910)
精选ppt课件
2
New Advance in Cardiology: Cardiac CT Angiography
5
定义及诊断标准
使用造影剂后3d内引起的以血清肌酐上升 超过44mol/L或较基础值上升>25%为特征，并除 外其他肾脏损害因素的急性肾功能损害性疾病
——欧洲泌尿生殖放射学会
精选ppt课件
6
临床特点 （1）
CIN所致急性肾衰，80%为非少尿型急性肾衰
部分表现为一过性尿检异常：
轻度蛋白尿、颗粒管型、肾小管上皮细胞 管型等及尿酶升高、尿渗透压下降、尿糖、尿 钠排泄增加等。
化，可降低肾小管损害。
精选ppt课件
17
补液方法: 0.9%氯化钠注射液分别于 造影前、后各12h，以1.0～1.5ml/（kg·h） 的滴速各维持12h, 保持尿量75～125ml/h。 对左心功能不全患者尤其要注意补液量 及尿量，以防加重心衰。
精选ppt课件
18
三、限量--造
血浆容量扩充药new
机理
血液动力学紊乱 血液流变学紊乱 组织灌注不良 氧供、氧耗下降 氧需求却增加 组织缺血缺氧
酸中毒、器官衰竭
补液制品的生化特性
晶体 明胶 白蛋白 羟乙基淀粉
体内分子量 0 30 000 Da 68 000 Da 70-250 000 Da
浓度 0%
浓度 3.5%
浓度 5%
浓度 6/10%
晶体液与胶体液--用于血液稀释
Байду номын сангаас
肾衰竭：RBF易发生，肾功能受损慎用 凝血障碍：血小板+出血性疾病禁用
羟乙基淀粉 (hetastarch,HES)
【体内代谢 】
肾阈值分子量5000以上，注射后大部分经肾排除 少量从粪便排除，极少量参与代谢 三时相：18%快速(2h) 17%中速(8.5h) 30%慢速(67h)
制剂质量有关
肝功能障碍
转氨酶一过性升高
理想的血浆代用品的条件
无毒性、无抗原性、无热源性 输注后能在血管内适度存留 较易排除体外或在机体代谢
有效剂量范围内
对血液有形成分和凝血系统无明显干扰 对主要脏器无明显损害 对机体内环境平衡无明显的不良影响
性质稳定，在不同的温度下可长期保存
血浆容量扩充药
广东医学院附属医院麻醉科 张良清
概 述
概念
血浆代用品，高分子化合物胶体溶液或乳剂 适当浓度近似或高于生理值胶体渗透压 输入血管后可在一定时间内维持或血容量 血浆容量扩充药 (plasma expanders)
常用扩容药
Crystalloid：时间短暂、易edema
右旋糖苷（dextran）
【体内过程】
肾阈值为55，000，低右更易经肾脏滤过
替诺福韦酯肾损害的研究进展
替诺福韦酯肾损害的研究进展替诺福韦酯是2014年在我国正式上市用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗的核苷类新药，应用以来其肾损害的副作用引起较多关注，本文就替诺福韦酯的的副作用、肾脏损害特点和机制、临床表现、临床对策等方面进行一综述，为本药的临床应用提供借鉴参考。
[Abstract]As a new nucleoside drug for chronic hepatitis B antiviral Treatment，Tenofovir Disoproxil Fumarate was officially listed in China in 2014.The side effects of renal damage have attracted more attention since its wide application.In this systematic review，side effects of Tenofovir Disoproxil Fumarate，the characteristics and mechanism of renal injury，the clinical manifestations，and the clinical treatment will be mainly discussed.[Key words]Tenofovir Disoproxil Fumarate；Renal damage；Adverse drug reaction；Review乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染引起的以肝脏炎症为主要表现，并可引起多器官损害的血源传播性疾病。
婴幼儿期急性感染HBV有20%～30%可发展为慢性乙型病毒性肝炎（CHB），甚至导致肝功能衰竭、肝硬化和肝脏恶性肿瘤。
研究显示HBV-DNA越高，发生乙肝后肝硬化的危险性也将越高[1]。