经皮途径雌激素替代治疗的进展
雌激素受体信号转导途径和功能
Ｈ ｐ ０裂 解 ， 为 独 立 的 二 聚 体 结 构 。这 种 二 聚 体 结 构 与 雌 ｓ９ 成
生。心血管疾病 （ Ｖ ， Ｃ Ｄ） 如冠 状 动 脉 疾 病 （ Ａ 和 高 血 压 Ｃ Ｄ） （Ｔ Ｈ Ｎ型） 在妇女绝 经前 低 于同年 龄 的男 子… 。但是 当女 性 绝经 后 内源性雌激 素水平降低 时 ， ９ ％的妇女 会发 生心 血 约 ５ 管疾 病 。由于在未 来 ４ ０年全球绝 经后妇 女人数 预计要 增
善 纤 溶 和 抗 纤 溶 平 衡 、 进 抗 氧 化 性 能 和 血 管 活 性 分 子 的 产 促
的基 因的表达进行 调 控 。核 雌激 素 受 体是 调 节 雌激 素 复
合物功能 的转 录因子 ， 即使 没有直接结合到靶基 因的 Ｄ Ａ上 Ｎ 也 可 以通 过 其 他 类 蛋 白质 相 互 作 用 ， 而 调 控 基 因 表 达 ｊ 从 。
发挥雌激素 的作 用。这种非 经典 的信 号通路 的 出现 ， 被认 为
雌 激 素 受 体 可 以调 节 基 因 表 达 的一 个 独 特 的 机 制 。 ２ 雌 激 素 受 体 信 号 传 导 的经 典 途 径
雌激 素对机体 的作 用主要 通过 与雌激 素受 体 （ Ｒ） Ｅ 的结 合 实
随着 人们对膜雌激 素受体 的认识 ， 激素 作用 的非 经典 雌 途径 的研 究更加深入 。介导非 经典途径 的膜雌 激素受体有 多 种 ， 中 比较重 要 的是 Ｇ蛋 白偶 联的雌 激素受 体 Ｇ Ｅ 其 Ｐ Ｒ。人
雌性激素替代治疗围绝经期和绝经期妇女的研究进展
• 阴道干涩、疼痛、性交痛、反复发作的阴道炎、排尿困难
◎已知或可疑妊娠；原因不明的阴道出血； 激 素 疗 法 的 禁 忌 症
◎已知或可疑患有乳腺癌；
◎已知或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤； ◎患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病(最近6 个月内)； ◎严重的肝、肾功能障碍；血卟啉症、耳硬化症； ◎已知患有脑膜瘤(禁用孕激素)。
的作用，但同时也具有一定的副作用。
内 容：
1.HRT的治疗目的 2.HRT的适应症、禁忌症和慎用情况 3.HRT应用的总原则 4.HRT的常用药物 5.HRT的具体方案 6.阴道局部雌激素的应用
7.HRT的规范诊疗流程
7.HRT的注意事项
• 1.HRT的治疗目的
改善患者围绝经期相关症状；
防治骨质疏松以及一些老年慢性疾病。
包括从接近绝经出现与绝经有关的内分泌、生物学和临床特征起至最
后1次月经后1年，即绝经过渡期至最后1次月经后1年。
• 绝经期（female menopause，FM）指卵巢内卵泡活动丧失所引起
的月经停止开始至停经后 12 个月内的时期，是卵巢功能急剧衰退的 征兆。 • 围绝经期妇女绝经前后由于性激素减少所致的一系列躯体及精神心理
主要内容：
◆ 围绝经期和绝经期妇女 √ 定义
√ 发病机制
√ 临床表现 √ 诊断与鉴别诊断 ◆ 围绝经期综合征雌激素的替代治疗 ◆ 经期综合征激素替代治疗的损益及研究进展
◆ HRT的治疗性问题:延长使用和中止的风险
◆总 结
一.围绝经期和绝经期妇女的定义
什么是围绝经期和绝经期？
• 围绝经期（perimenopausal period）是指围绕绝经的一段时期，
每日均联合应用雌、孕激连续性(连续用药不停顿)给药。
经皮给药系统详述-经皮给药系统研究进展[优质材料]
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参考课件
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激光技术
参考课件
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微针技术
微针技术
微米尺寸的针能够戳入皮肤表面，形成孔的大小 足够分子进入而又防止引起痛觉或重大损害。体 内试验显示，皮肤内插入微针能使小分子药物， 大的高分子药物和纳米粒按大小顺序增加渗透性。 动物实验同样显示化合物经皮运输的大增，包括 低聚核苷酸，胰岛素，去氨加压素和人类生长激 素。微针装置对于疫苗给药，包括蛋白质和DNA 有特别意义。
参考课件
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参考课件
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经皮给药应用
经皮给药在ERT中的应用
ERT（estrogen replacement therapy）雌 激素替代疗法 已有60年的历史。大量研究 表明，ERT对妇女更年期综合症，骨质疏松 症，老年性痴呆症，心血管疾病都有防治 作用。
参考课件
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经皮给药应用
临床实践证明ERT能使冠心病的死亡风险降低50℅，骨折， 骨疏松危险降低60℅。
一般是指经皮给药的新剂型，即皮肤贴片 （Dermal Patch）。
参考课件
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经皮给药系统优点
优点：
避免药物肝脏 “首过效应”, 胃肠道的 破坏作用
血药浓度稳定,降低药物毒副作用 较长的作用时间，提高生物利用度 使用方便，操作简单，减少给药次数等。 可以自主给药提高病人依从性。
参考课件
参考课件
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超声导入技术
超声导入技术(Ultrasonic Tech)
运用超声波促使药物透过完整的皮肤，而进入组 织的方法。
通过超声波的空化效应引起皮肤脂质双分子层结 构的局部紊乱，电阻降低，从而降低药物穿透皮 肤的阻力。
超声停止后，皮肤屏障功能恢复更快。
该法选用药物范围广，透药程度更深。
经皮给药系统研究进展
传 统压敏胶存在 亲水性不好 、药物 释放速率 低 、对皮肤有 刺激性 和透气性差等 问题 。改善压敏胶 的综 合性能 以更好 的适 用 于 经 皮 给 药 系统 是 新 型 压 敏 胶 的 发 展 方 向 。新 型压 敏 胶 包 括
传统压敏胶 的改性压敏胶 、水凝胶型压 敏胶 和亲水性 聚氨酯压 敏胶等。
性 聚氨 酯压 敏胶 ，可克服传统压敏胶 的缺点 ，提 升压敏 胶 的性 能 。亲水性 聚氨酯压敏胶的优点 有 ：亲水 性好 ，透 气性好 ，微 粘性 ，对皮 肤刺激小 ，具有透明性 ，耐低温 ，可生物降解 。
１ ． ３ 亲水 性聚 氨酯 压敏 胶
聚 氨酯 全 称 为 聚 氨 基 甲酸 酯 ，是 主链 上 含 有 重 复 氨 基 甲酸 酯 基 团 的 大 分 子 化 合 物 的 统 称 ，它 是 由有 机 二 异 氰 酸 酯 或 多 异 氰 酸酯 与二 羟基或多羟基化合物加 聚而成 。将 聚氨酯制 成亲水
聚 异 丁 烯 压 敏 胶 极 性 低 ，导 致 其 对 许 多 极 性 表 面 粘 附 性
效应 ，减少副作用 ，降低给药频率和改善 血药浓度 ，具 有更广 泛的应用前景 … 。压敏胶和药物 的渗 透性是经皮 给药系统 中的 两个研究 热点 ，新型经皮给药微装置 的研 究 ，对经皮 给药系统
Ｋｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄｓ：ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｄｅ ｒ ｍａ ｌ ｄ ｕｇ ｒ ｄ ｅ ｌ ｉ ｖ ｅ ｙ ；ｐ ｒ ｒ ｅ ｓ ｓ ｕ ｒ ｅ—ｓ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｅ ａ ｄ ｈ ｅ ｓ ｉ ｖ ｅ ｓ；ｃ ｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ ｅ ｎ ｈ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｓ；ｐ ｈ ｙ ｓ ｉ ｃ ａ ｌ ｐ ｅ ｎｅ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｅ ｎ ｈ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ；ｐ ｏ ｌ ｙ ｍｅ ｉｃ ｒ ｍｉ ｃ ｒ ｏ ｄ ｅ ｖ ｉ ｃ ｅ ｓ
更年期女性如何使用激素替代治疗
更年期女性如何使用激素替代治疗同济大学附属东方医院2011-12-27发表评论(5人参与)分享作者：上海市同济大学附属东方医院特需妇产科刘岚女性生理衰老的基础是卵巢内始基卵泡储备逐渐耗竭，它有一个渐进、累积的过程。
1994年世界卫生组织(WHO)将这一时期命名为“绝经过渡期”，定义为绝经前从临床特征、内分泌、生物学方面开始出现趋向绝经的变化，直至最终月经时止。
绝经是指女性的最后一次月经，只能回顾性确定，当停经达到或超过12个月，则认为卵巢功能真正衰竭，以致月经最终停止。
围绝经期是指绝经过渡期至绝经后1年，其激素变化可对全身系统发生影响。
其近期影响包括：•月经改变，表现为月经周期延长、经量减少、月经周期不规则;•血管舒缩症状，表现为潮热、潮红、出汗;•神经精神症状，表现为忧郁、焦虑、多疑，常伴有性功能减退;•泌尿生殖道症状，表现为阴道干燥、性交痛、尿路感染、尿失禁等。
远期影响包括骨质疏松和骨折、血脂升高和心血管疾病、早老性痴呆。
激素替代治疗(HRT)是维持绝经后女性健康的全部策略中的一部分，其用药的基本原则是个体化用药、早期开始治疗。
HRT能有效缓解绝经症状、改善泌尿生殖道萎缩、预防骨质疏松，早期使用可能对预防心血管疾病和老年痴呆有一定作用，同时还有其他益处。
对多数女性来说，若在围绝经期就开始激素补充治疗，并在有明确指征的情况下使用，潜在益处很多，风险很小。
乳腺癌和绝经后HRT的相关程度仍存在争议。
HRT相关乳腺癌发生的可能风险很小(小于每年0.1%，属罕见级别)。
应根据围绝经期女性不同的情况、年龄及意愿选择不同的激素补充治疗方案。
HRT的适应证•绝经相关症状(A级证据)：潮热、盗汗、睡眠障碍、疲倦、情绪不振、易激动、烦躁和轻度抑郁。
•泌尿生殖道萎缩相关问题(A级证据)：阴道干涩、疼痛、排尿困难、反复性阴道炎、性交后膀胱炎、夜尿、尿频和尿急。
•有骨质疏松症的危险因素(含低骨量)及绝经后骨质疏松症(A级证据)。
中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版-解读
指南一、绝经的诊断及生殖衰老分期1. 诊断：绝经是指月经的永久性停止，属回顾性临床诊断。
40岁以上的女性停经12个月，排除妊娠及其他可能导致闭经的疾病后，即可临床诊断为绝经。
绝经的本质是卵巢功能的衰竭，单纯子宫切除的女性，虽然不再有月经来潮，若卵巢功能未衰竭，则不属于绝经的范畴。
中国女性开始进入围绝经期的平均年龄为46岁，绝经的平均年龄在48~52岁，约90%的女性在45~55岁之间绝经。
40~45岁之间绝经称为早绝经。
绝经年龄受多种因素影响，体重、教育程度、饮食、运动等对绝经年龄的影响在不同研究中并不完全一致，但各研究一致发现，吸烟使绝经年龄提前，产次≥2次使绝经年龄略推后。
传统的“更年期”是广范围的女性生理期定义，指女性从生育期过渡到老年期的特殊阶段，多数出现在40~65岁之间，其标志性事件是绝经，目前词语“更年期”更多用于大众的科普教育。
在绝经前后的一系列相关症状统称为绝经综合征（旧称更年期综合征）。
约80%的女性经历过至少1种绝经相关症状的困扰，常见症状包括乏力虚弱、易激惹、睡眠障碍、肌肉骨骼关节疼痛和潮热出汗等。
目前，中国女性因绝经相关症状主动就诊的比例仍较低，2020年上海的社区调查，有症状者中仅25.97%就诊，众多绝经女性未得到充分指导和治疗。
睡眠障碍是促使就诊的第一位原因。
潮热出汗作为特征性症状，持续的中位时间是4.5年。
有抑郁症病史的女性在围绝经期和绝经后期抑郁症更易加重或复发，而抑郁和焦虑症状也是绝经门诊的常见主诉。
女性在围绝经期易新发代谢障碍，并且骨质丢失量大，进而可发生骨质疏松症甚至骨折。
2. 生殖衰老分期：随着临床和科研的进步，需对生殖衰老过程进一步细分。
2011年发表的“生殖衰老研讨会+10（stages of reproductive aging workshop+10，STRAW+10）”分期系统是目前公认的生殖衰老分期“金标准”。
STRAW+10分期系统主要依据月经周期变化，并结合生殖内分泌和超声指标将女性生殖衰老过程分为生育期、绝经过渡期和绝经后期3个阶段，然后又进一步细分为10个亚阶段，见图1。
围绝经期激素替代治疗
Байду номын сангаас
围绝经期激素补充治疗
激素补充治疗(Hormone Replacement Therapy, HRT)经历了几十 年的历程，目前已经确认，HRT可以有效缓解绝经相关症状，在绝经早期 （治疗"窗口期"）使用，还可以在一定程度上预防老年慢性疾病的发生。
教育
HRT的适应症
1. 绝经相关症状：月经紊乱、潮热、多汗、睡眠障碍、疲倦、 情绪障碍如易激动、烦燥、焦虑、紧张或情绪低落等。
HRT总体原则
药物剂量
应用HRT时，应个体化用药； 且应在综合考虑绝经期具体症状、治疗目的和危险的前提下，
选择能达到治疗目的的最低有效剂量； 可考虑应用较现有标准用法更低的剂量； 对于卵巢早衰妇女，应较正常年龄绝经妇女所用药物的剂量
要大于正常年龄绝经的妇女。
HRT总体原则
用药时间
在卵巢功能开始减退并出现相关绝经症状后即开始给予HRT， 可达到治疗的最大益处。
相关定义
绝经前期( pre-menopausal period)：指卵巢有活动的时期，包括 自青春发育到绝经的一段时期。
绝经后期( postmenopausal period)：指从绝经一直到生命终止的 这段时期。
绝经过渡期(menopausal transitional period)：是从绝经前生育 期走向绝经的—段过渡时期，是从临床特征，内分泌学及生物学上 开始出现绝经趋势的迹象直至最后一次月经的时期，绝经过渡期又 分为绝经过渡期早期和绝经过渡期晚期。（进入绝经过渡期早期的 标志是40岁以上的妇女在10个月之内发生两次相邻月经周期长度 的变化≥7天，进入绝经绝经过渡期晚期的标志是月经周期长度超过 原月经周期2倍以上）。
雌激素替代新纪元——经皮补充雌二醇是唯一正确的选择
雌激素替代经皮补充雌二醇是唯一正确的选择1.雌二醇是人体真正需要的雌激素，雌酮和雌三醇是其代谢产物，不能当成雌激素，特别是雌酮代谢垃圾，具毒性，被科学家命名为“雌毒”，应尽量减少其在体内堆积。
2.所有口服雌激素无论是天然还是合成的药物，经过肝脏首过效应后都大大增加雌酮浓度，数倍（5倍）于雌二醇浓度。
应放弃口服补充雌激素的研究和产品。
即使是口服天然雌二醇，因为首过效应，血中雌二醇增高有限，仍然长期处于内分泌失衡状况，是治标不治本的（长期应用戊酸雌二醇对妇女围绝经综合征有效性及安全性的临床分析中国妇幼保健2010年第25卷，P692-696 ）。
无论口服何种雌激素，因为首过效应，增加的都是“坏”雌激素——雌酮为主All oral estradiol- and estrone-based estrogens result in higher estrone levels than estradiol levels, because estradiol is metabolized by the intestinal mucosa during the first pass to estrone.3.雌酮药物的出现是人们退而求其次的不得已而为之的历史错误，决不能作为雌激素的代名词；机体缺乏的和应该补充是雌二醇，绝不是雌酮。
4.美国生殖内分泌专家舒瓦兹贝恩大夫：当妊娠雌酮第一次在市场上出现时，它仅仅用于短期内治疗潮热，但是后来它的用途被扩大了（我想补充一点，这是在没有任何研究结果的情况下），它们应用于荷尔蒙替代疗法中，长期治疗各种更年期症状。
我认为在更年期后，任何一种荷尔蒙替代疗法都应该使人免于患心脏病，但妊娠雌酮就没有这样的作用。
大多数内分泌医生用缓解症状的方法来治疗更年期。
他们认为只要妇女不再出现潮热现象，就是使用了正确的治疗方法。
但事实并非如此。
（《性感岁月》）。
5.从1970年7月至1974年12月,某医疗中心诊断了94例子宫内膜腺癌。