常用抗感染药物的药代动力学参数
抗菌药物PKPD综合参数及临床应用的实际意义
四. PK/PD对不同类抗菌药物 给药方案的指导意义
药物
药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄 （给药方案）
对细菌MIC
感染部位浓度 药效学
结果
•临床效果 •细菌清除 •患者依从性 •耐受性 •耐药产生
2
抗菌药PK/PD理论的产生背景
近十多年来，在临床实践中发现许多抗菌药物按照 NCCLS药敏试验的分界点来判断药敏试验结果，常常与药 代动力学、微生物学以及临床结果不符。
这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，希望 能在药代动力学(PK)和药效动力学(PD)模型的基础上，将 临床转归，致病菌是否清除以及药敏试验结果结合起来， 以建立一个全新的方法来指导临床用药。 于是一个全新的抗菌药PK／PD理论呈现在我们的面前。
一、抗菌药物的药代动力学
●药动学定义：在经典的药理学中的定义是机体 对药物的作用即药物体内过程，。决定着药物 在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一 过程与药物的剂量有一定的关系。
*早期仅以常规每天3次
缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的 结果来确定。
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抗菌药物合理使用
基于以下三个方面
应用指征
品种选择
方案制定
是感染吗？ •感染性疾病：40% •肿瘤：约20% •风湿：约10% •其他：30%
经验？针对？ •多数情况无细菌学 证据； •细菌学证据是否可 信？
PK/PD； 生理状态； 单药还是联合； 静脉还是口服； 疗程长短；
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时间依赖性抗菌药物
• 评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为T>MIC
时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时间的50%， 临床疗效较好。
超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的 百分率（% of dose interval）用% T>MIC表示 ， % T>MIC若40%-50%可达满意杀菌效果 % T>MIC若60%-70%表示杀菌效果很满意
药物代谢动力学参数
7．表观分布容积：是指在体内达到动态平衡时体内药量与血药浓度的比值。意义为体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的体液总容积，并不代表真正的容积。
8．稳态血药浓度及其临床意义：等量多次给药时，血药浓度曲线先呈锯齿状上升，继而趋于平稳，不会持续无限上升，在5～6个半衰期接近稳态血药浓度。到达稳态的时间与药物半衰期有关。
药物不良反应及其分类
不良反应：指不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应，包括副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应、继发反应、特异质反应等。
1．副作用在治疗剂量下发生的与治疗目的无关的作用。由于药物的广泛作用引起，单用难以避免。
2．毒性反应长期或大量应用时，药理作用过强引起的伤害性反应(可避免)；
6．继发反应由于药物治疗作用引起的不良后果。
7．特异质反应某些药物可使少数病人出现特异性的不良反应。
药物量效关系
1．量效关系药理效应与剂量或浓度的依赖关系。
2．量效曲线以坐标图说明量效关系。
3．量反应药物的效应指标可以用量分级表示者。
4．质反应药物的效应以全或无表示者。
5．最小有效量引起药理效应的最小剂量(浓度)。
2．峰浓度：为血药浓度的峰值；与给药剂量成正比。
3．达峰时间：为达到峰浓度所需要的时间；与吸收和消除速率有关。
4．半衰期：血浆中药物浓度下降一半所需的时间。确定临床给药间隔时间的长短。
5．清除率：是指机体在单位时间内能将多少升容积血液中的某药全部清除干净，是清除能力总和，用L／h为单位表示。是反映药物消除的指标。
急性毒性反应：可测LD50；
慢性毒性反应(蓄积中毒)：长期毒性试验；
药代主要参数
药物代谢动力学的主要参数根据时间-药物浓度曲线，采用相应的药代动力学计算机程序包进行数学处理，可估算出药物在体内吸收、分布、转化和排泄等相关的若干药代动力学参数（pharmacokinetic parameters），以反映药物在体内的动力学规律和特点。
常用的药代动力学参数有：（一）药峰时间（Tmax）和药峰浓度（Cmax）药峰时间（Tmax）是指用药以后，血药浓度达到峰值所需的时间。
药峰时间短，表示药物吸收快、起效迅速，但同时消除也快；药峰时间长，则表明药物吸收和起效较慢，但作用持续时间也往往较长（图3-7）。
药峰时间是研究药物制剂的一个重要指标。
药峰浓度（Cmax）又称峰值（peak value），是指用药后所能达到的最高血药浓度（见图3-9）。
药峰浓度与药物的临床应用密切相关，药峰浓度要达到有效浓度才能显效，但若高出安全范围则可表现为毒性反应。
（二）时量曲线下面积（area under the time concentration curve，AUC）又称曲线下面积，是指由坐标横轴与时间-药物浓度曲线围成的面积。
它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量，也是研究药物制剂的一个重要指标（图3-11）。
其单位为μg/ml·h，通常采用梯形法计算，计算公式为：（三）生物利用度（bioavailability，a fraction of dose，F）生物利用度是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。
生物利用度也是评价药物制剂质量的一个十分重要的指标。
通常用吸收百分率表示，即给药量与吸收进入体循环的药量的比值（见式①）：相对F 是评价厂家产品质量的重要标准之一。
如果制剂质量不合格，生物利用度低，临床疗效肯定差。
一般药典上都规定药厂生产的制剂，生物利用度的差距不应超过±10%。
生物利用度的意义在于：① 从制剂方面而言，剂量和剂型相同的药物，如果厂家的制剂工艺不同，甚至同一药厂生产的同一制剂的药物，仅因批号不同，都可以使药物的晶型、颗粒大小或其他物理特性，以及药物的生产质量控制等发生改变，从而影响药物的崩解和溶解度，使药物的生物利用度发生明显的改变，导致时间-药物浓度曲线的改变（见图3-12）。
抗菌药物药效学与药动学参数解读
抗菌药物药效学与药动学参数解读抗菌药物是一类能够抑制或杀灭细菌的药物。
药效学和药动学是研究抗菌药物作用和药物在体内的行为的关键领域。
药效学研究药物对细菌的杀菌能力和抑菌效果，而药动学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
药效学和药动学参数能够帮助我们评估抗菌药物的治疗效果和合理使用。
药效学参数包括最低抑菌浓度（MIC）、最小杀菌浓度（MBC）、抑菌比例（MIC_50/MIC_90）等。
MIC是指抑菌药物抑制细菌生长的最低浓度，常用于评估药物的抗菌效果。
MBC则是指抑菌药物杀灭细菌的最低浓度，能够评估药物的杀菌能力。
抑菌比例是指在一定的药物浓度下，对特定细菌菌株的抑菌效果的百分比。
药效学参数能够帮助我们了解药物抗菌活性的大小以及对不同细菌菌株的抑制和杀灭能力。
药动学参数包括最大药物浓度（C_max）、最低药物浓度（C_min）、药物半衰期（t_1/2）等。
C_max是指药物在给药后体内达到的最高浓度，而C_min则是指药物在给药后体内的最低浓度。
药物的C_max和C_min对于抗菌药物来说十分重要，因为这些参数与药物的疗效和安全性密切相关。
药物的半衰期是指药物在体内减少一半所需的时间，能够帮助我们确定药物的给药频率和剂量。
此外，还有一些与药物抗菌活性和体内行为相关的参数，如药物的生物利用度（bioavailability）、药物的分布容积（V_d）和清除率（clearance）等。
生物利用度是指药物从给药后到进入循环系统的比例，主要反映药物的吸收过程。
药物的分布容积是指药物在体内分布的情况，能够帮助我们判断药物在细胞内和细胞外的浓度差异。
药物的清除率是指单位时间内机体清除药物的能力，能够帮助我们确定药物的排泄速率和剂量调整。
综上所述，抗菌药物的药效学和药动学参数是评估药物治疗效果和合理使用的重要指标。
了解这些参数可以帮助临床医生和药师选择合适的抗菌药物，并确保药物在体内的浓度能够达到有效抑菌或杀菌水平，以提高抗菌治疗的成功率。
8个常用药代动力学参数
8个常用药代动力学参数药代动力学是指药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，对药物的药效和药物副作用都有重要影响。
了解药代动力学参数是合理用药的基础，下面将介绍8个常用的药代动力学参数。
1. 生物利用度（Bioavailability）：生物利用度是指药物经口给药后在体内可用形式的百分比。
一般用血药浓度曲线下面积（AUC）来表示，生物利用度越高，则药物吸收效果越好。
2. 最大血药浓度（Cmax）：最大血药浓度是药物给药后在体内达到的最高血药浓度。
测量Cmax可用来评估药物的吸收效果，也可以用来确定药物的最大耐受剂量。
3. 药物分布容积（Volume of Distribution，Vd）：药物分布容积是指在体内分布药物的组织总容积，计算公式为药物总体内含量除以血药浓度。
Vd反映了药物在体内分布的广泛程度，可以用于评估药物的组织分布特性。
4. 清除率（Clearance，CL）：清除率是指单位时间内从体内清除药物的能力。
通常用血浆清除率（plasma clearance）来表示，血浆清除率越大则药物从体内清除速度越快。
5. 半衰期（Half-life，t1/2）：半衰期是指药物在体内降解清除一半所需的时间。
半衰期可以反映药物的排除速度，药物的给药间隔时间通常与其半衰期有关。
6. 生物转化率（First-pass metabolism）：生物转化率是指药物在通过肝脏或其他代谢器官之前，在消化道或肝脏内发生的首次通过转化的百分比。
生物转化率通常影响药物的生物利用度。
7. 蛋白结合率（Protein Binding）：药物分子与血浆中的蛋白质结合形成药物蛋白复合物，只有未结合的药物才能发挥药效。
蛋白结合率表示结合在蛋白质上的药物所占的百分比，蛋白结合率高表示药物与蛋白质结合紧密，对于药物的分布和消除有重要影响。
8. 药物代谢饱和点（Saturation Kinetics）：药物在体内代谢是一个饱和过程，当药物被代谢酶饱和时，药物在体内代谢速率不再随药物浓度的增加而增加，这种饱和状态称为代谢饱和。
药物的药代动力学参数
药物的药代动力学参数药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄四个过程的科学。
药代动力学参数是评价药物在人体内代谢和排泄特征的指标，对于药物的临床应用和用药安全至关重要。
本文将详细介绍药物的药代动力学参数，包括药物吸收、分布、代谢和排泄四个方面。
一、吸收动力学参数药物的吸收动力学参数反映了药物在体内被吸收的速率和程度。
常用的吸收动力学参数有最大吸收速率（Ka）、吸收半衰期（T1/2a）、生物利用度（F）等。
1. 最大吸收速率（Ka）：最大吸收速率是指药物在给药后达到最高浓度的速度，它取决于给药途径和药物的性质。
2. 吸收半衰期（T1/2a）：吸收半衰期是指药物从给药到体内吸收量减半所需的时间，它是评价药物吸收速度的重要指标。
3. 生物利用度（F）：生物利用度是指药物经口给药后进入循环系统的百分比，反映了药物经肠道吸收的程度。
二、分布动力学参数药物的分布动力学参数反映了药物在体内的分布特征和组织亲和力。
常用的分布动力学参数有分布容积（Vd）和血浆蛋白结合率（PPB）等。
1. 分布容积（Vd）：分布容积是指药物在体内分布时所需的虚拟体积，它与药物在体内的分布范围和组织亲和力密切相关。
2. 血浆蛋白结合率（PPB）：药物分布时会与血浆蛋白结合，形成药物-蛋白复合物，血浆蛋白结合率反映了药物与蛋白质的结合情况。
三、代谢动力学参数药物的代谢动力学参数反映了药物在体内被代谢转化的速率和途径。
常用的代谢动力学参数有代谢半衰期（T1/2m）和总体清除率（CL）等。
1. 代谢半衰期（T1/2m）：代谢半衰期是指药物在体内代谢减半所需的时间，它是评价药物代谢速度的重要指标。
2. 总体清除率（CL）：总体清除率是指药物在体内被各种排泄途径清除的速率，它是评价药物清除和代谢的综合指标。
四、排泄动力学参数药物的排泄动力学参数反映了药物在体内被排泄的速率和途径。
常用的排泄动力学参数有肾消除率（CLr）和非肾消除率（CLnr）等。
121.抗菌药物药代动力学基础知识-专业理论学习内容记录
专业理论学习内容记录表
记录人：
日期：2022年6月3日
上课（自学）时间：09时45分~11时10分
题目
抗菌药物药代动力学基础知识
主讲人
学习内容与体会
1．常用药代动力学参数：V表观分布容积；t1/2半衰期；Cmax峰浓度；AUC药时曲线下面积；K消除速率常数；Xo给药剂量。。
2．万古霉素V小，更容易停留在血管里；利奈唑胺V大，更容易分不到血管外。
3．对同一药物来说，不同个体或同一个体在不同病理状态下半衰期可能发生变化。
4．MIC和映的是抗菌药的（体外）抗菌活性或抗菌潜能，但不能反映抗菌活性在体内的时间过程。
5．抗菌药物PK/PD分类有短PAE时间依赖性（如青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶）、长PAE时间依赖性（四环素、万古霉素、恶唑烷酮类、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、碳青霉烯类）、浓度依赖性（氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B）。
抗菌药的PKPD理论
1、马斯平为β-内酰胺类药物，系时间依赖的抗菌素。 2、按马斯平单次静脉给药1000mg计，Cmax 为78.7mg/L ，T1/2为2小时 3、按一级动力学过程有公式： A=A0（1/2）n Time over MIC 达40%给药间隔作为敏感限 12h×40%=4.8h 4.8h为（4.8/2）2.4个半衰期 则此时血药浓度（即敏感限）为 A 4.8h=A0（1/2)n =78.7（1/2）2.4=14.9mg/l
药代动力学参数
生物利用度(F) 峰浓度(Cmax，Cpeak) 达峰时间(Tmax 或Tpeak) 表观分布容积(Vd) 半衰期(T1／2) 清除率(CL) 消除速率常数(Ke) 血药浓度——时间曲线下面积(AUC)
AUC
Cmax
T1/2 β
抗菌药药效动力学参数
最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration , MIC) 是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。 最小杀菌浓度(minimum bactericidal concentration ,MBC) 是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，该指标亦常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。
最小抗菌浓度(MAC)
抗菌药药效动力学参数
通常抑菌剂均有较高的MIC／MBC, 如氨基甙类、四环素类和氯霉素。 通常杀菌剂的MIC／MBC比值较低， 如喹诺酮类，β－内酰胺类。
抗菌药药效动力学参数
抗菌素后白细胞活性增强效应 (Postantibiotic Leukocyte enhancement,PALE) 在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，这可以看作是另一种形式的抗生素后效应，表型是PAE延长(体内和体外)。阿奇霉素的PALE较强，这是它不同于其他大环内酯类抗生素的一个重要原因，产生较长PAEs的抗菌药倾向于显示最大的PALE，氨基甙类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常可使PAE延长一倍(对于G-菌)，但白细胞对PAE小的抗生素，如β-内酰胺类未见有明显的增强效果。
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常用抗感染药物的药代动力学参数
药物
剂量与给
药途径
血药峰浓度均
值或范围(mg/L)
血半衰期
(h)
口服吸收
(％)
蛋白结合率
(％)
清除途径
尿排出率
(％)
青霉素(G) 60万IU im 6～8 0.6 10~15 46～58 肾、肝75～90 青霉素V 500mg po 3～4 1.0 35 75～80 肾、肝35～40
苯唑西林 1.0g po
0.5g ivgtt 11.7
43
0.5～1.0 30～33 90～94 肾、肝23～31
氨苄西林 1.0g im 12 1.0 30～50 17～29 肾、肝50～60 阿莫西林0.5g po 7.5 1.0 60 18 肾、肝60 哌拉西林 4.0g ivgtt 350 1.0～1.5 17～22 肾、肝70 头孢唑林 1.0g im 64 1.8～2.0 74～86 肾70～80 头孢氨苄0.5g po 16～18 1.0～1.5 90 10～15 肾70～90 头孢拉定0.5g po 16 1.0～1.5 90 6～10 肾80～90 头孢克洛0.5g po 12.4 0.8 50～93 25 肾、肝52～85 头孢丙烯0.5g po 10.5 1.3～1.8 89～95 36 肾60～80 头孢克肟0.2g po 2.6～2.9 3 40～52 70 肾16～21 头孢替安0.5g iv 51 0.72 肾60～80
头孢呋辛0.75g im
0.75g iv 27
50
1.1～1.4 30～40 肾90
头孢呋辛酯250mg po 4.1 1.2～1.6 36～52 肾32～48
头孢噻肟 1.0g im
1.0g iv 25
102
1.0 35～45 肾、肝60
头孢唑肟 1.0g iv 132 1.5～1.9 30 肾80
头孢曲松 1.0g im
1.0g iv 55
150
8 95 肾、肝40～60
头孢哌酮 1.0g im
1.0g iv 44
153
1.7 90 肾、肝20～30
头孢他啶 1.0g im
1.0g iv
37
60～83
1.7 10～17 肾75
头孢吡肟 2.0g iv 163 2.1 20 肾85 氨曲南 1.0g iv 125 1.8 27～51 肾60～70 亚胺培南0.5g ivgtt 40 1.0 13～21 肾60～75 美洛培南 1.0g ivgtt 49 1.0 2 肾80 庆大霉素40mg im 2～6 2～3 2 0 肾70 妥布霉素80mg im 3.7 2～3 0 肾84～93 奈替米星2mg/kg ivgtt 7 2.5 <3
肾
60～90
异帕米星200mg ivgtt 17.1 1.8 <3
肾
85
7.5mg/kg im 7.5mg/kg iv 21
38
1.9～
2.3 0 肾85～98
链霉素0.5g im 5～20 2～3 0.5 20～40 肾53～90
药途径值或范围(mg/L) (h)
氯霉素 1.0g po
1.0g iv 8～12
10
1.6～3.3 75～90 40～70 肝、肾5～10
红霉素碱0.25g po 0.2～1.0 1.4～3.0 16～40 18～44 肝、肾1～15 红霉素乳糖
酸盐
0.5g iv 10
克拉霉素400mg po 2.2 2.7～4.9 50 42.5 肝、肾32
罗红霉素300mg po 9.1～10.8 10～13 72～85 15～26 肝7.4
阿奇霉素500mg po 0.4 35～48 37 7～50 肝 4.5～12.2
林可霉素0.5g po
0.6g iv 0.5～4.0
19
4～5 少77～82 肝、肾9～13
克林霉素0.15g po
0.3g iv 1～3.5
14.7
2.0～2.5 90 68 肝、肾5～15
四环素0.25g po
0.5g ivgtt 0.5～4.0
6.4
6～10 20～40 25～70 肾、肝20～70
多西环素0.2g po 1.1～3.1 18～22 60～93 90 肾、肝＜10～23 米诺环素0.2g po 3～5 11～33 95 55～75 肝、肾4～9 利福平0.45g po 4～19 2～5 >90 75～80 肝、肾10～30 万古霉素 1.0g ivgtt 25～40 4～6 55 肾80～90 去甲万古霉素0.8g ivgtt 40 3～4 34 肾85
替考拉宁6mg/kg ivgtt 112 47～100 90 肾65
利奈唑胺600mg po
600mg ivgtt 12.7
12.9
5 100 31 肾、肝代
谢
30～35(原药)
50(代谢物)
磷霉素钙 1.0g po 5.3 30～40 0 肾、肝20～30 磷霉素钠 4.0g iv 60～195 90 多黏菌素B 25mg im 0.5～8 3.5～8.0 少50 肾40～80 SMZ/TMP 800/160mg 40～60/1~2 9.0～
12.5
90～100 62/42 肾、肝40～60 吡哌酸 1.0g po 5.4 3.0～3.5 少30 肾70 诺氟沙星0.4g po 1.5 3～4 35～40 14 肾、肝25～30 氧氟沙星0.4g po 3.5～5.6 5～7 98 25 肾70～90
环丙沙星0.5g po
0.2g ivgtt 1.8～2.6
5.5
3.3～3.9 40～70 20～40 肾、肝48～60
左氧氟沙星200mg po
500mg po
500mg ivgtt 2.8
5.1
6.2
6～8 98～100 24～38 肾80～86
莫西沙星400mg po 3.1 12 91 45 肾、肝20
甲硝唑0.5g po
15mg/kg
ivgtt 9
25
6.0～
11.5
80 10 肾、肝20
药途径或范围(mg/L) 期(h)
呋喃妥因0.1g po ＜1 0.5 / 60 肾45
酮康唑0.2g po 3.5 6.5～9.0 84～99 肝13(2～4原药)
氟康唑0.4g po
0.1g iv 6.7
6.3
27～37 90 11～12 肾、肝80
伊曲康唑胶囊200mg po 0.27 15～20 55 99.8 肝0(原药)
氟胞嘧啶 2.0g po
150mg/kg iv 30～50
35～70
5.3 80～90 肾95
伏立康唑600mg po
600mg
ivgtt 1.01
2.12
6
4.4
96 58 肝 2
卡泊芬净70mg ivgtt 12 40～50 97 肝41(1.4原药)
两性霉素B 0.37～0.65
mg/kg iv 0.5～3.5 39 >90 肝代谢、
肾
40。