TKI耐药的机制及逆转策略
三代EGFRTKI耐药机制及应对策略
三代EGFRTKI耐药机制及应对策略三代EGFRTKI是一类针对表皮生长因子受体（EGFR）突变而设计开发的靶向药物，已经成为非小细胞肺癌治疗的首选药物。
然而，长期使用EGFRTKI会导致耐药性的产生，限制了其临床应用。
本文将对三代EGFRTKI耐药机制进行探讨，并提出相应的应对策略。
首先，常见的三代EGFRTKI耐药机制有细胞上游信号通路的激活、EGFR突变基因的演化和外显子20插入突变。
一种常见的耐药机制是通过细胞上游信号通路的激活来逃逸EGFR的抑制作用，从而导致EGFR的抗癌作用被削弱。
其中，KRAS突变是最常见的机制，研究发现约30%的EGFR突变阳性患者出现KRAS突变。
其次，MET基因的扩增和活化也是一种常见的耐药机制。
此外，HER2和MEK信号通路的激活也与EGFRTKI的耐药性有关。
另一种重要的耐药机制是EGFR突变基因的演化。
EGFR突变基因可通过原突变、二次突变和新突变等方式演化，以逃避EGFRTKI的抑制作用。
原突变是指EGFR突变基因的原有突变从而引起药物敏感性的丢失。
二次突变则是指在EGFR突变基因的存在下，进一步发生突变改变药物结合的构象，从而导致药物失效。
而新突变则是指在接受EGFRTKI治疗期间，EGFR突变基因发生新的突变。
相关研究表明EGFRT790M突变和C797S突变是常见的演化机制。
第三个主要的耐药机制是外显子20插入突变。
这种突变通常发生在治疗期间，导致EGFR的活性增强，从而增加肿瘤细胞的生存和增殖能力。
针对三代EGFRTKI的耐药机制，可以考虑以下应对策略。
首先，可以通过联合使用不同机制的靶向药物来绕过耐药机制，例如可以联合使用EGFRTKI和MET抑制剂、HER2抑制剂或MEK抑制剂。
此外，还可以通过靶向新的耐药机制来开发新的药物，例如针对EGFR外显子20插入突变的抑制剂。
另外，可以通过在EGFRTKI治疗中定期监测EGFR突变基因的演化，以及及时调整治疗方案来延缓耐药的进程。
TKI耐药后治疗策略-文档资料
b)
3.
在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据 RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展
4.
在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间，及开始新的治疗前， 没有进行全身性的治疗
Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2019; 28(2):357-60.
标准的解释
肺腺癌驱动基因
“驱动基因” 不断完善中, 近一年 又发现了ROS1, RET 融合基因
Massachusetts General Hospital, data on file
Mitsudomi et al
EGFR-TKI原发性耐药机制
EGFR外显子18~21(尤其是外显子19和21)基因突变与 吉非替尼等TKI药物的疗效相关。
Juliann Chmielecki et al. Sci Transl Med 3, 90ra59 (2019);
耐人寻味的T790M突变
123个EUTAC 试验的治疗前标本被再次利用检测T790M突变情况 使用Tagman assay + PNA clamp 方法 这个方法可以探测到1：5000的T790M突变
EGFR-TKI原发性耐药机制 EGFR-TKI获得性耐药机制
原发性耐药
使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益
EGFR-TKI原发性耐药机制
肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究 中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患 者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要 ，被称为肿瘤驱动基因。
Heinrich et al, ‘04 (‘event-free survival)
Mitsudomi et al ‘09 Rosell et al ‘12 Camidge et al ‘11 Sosman et al ‘12
EGFR-TKI耐药的分子机制及耐药后治疗策略
‘ 一
《 癌症进展》２ ０ １ ４ 年 ３ 月第 １ ２ 卷第 ２ 期 Ｍ ａ ｒ ２ ０ ｔ ４ ． Ｖ ｏ １ ． １ ２ ， Ｎ ｏ ． ２
０ Ｎ Ｃ ＯＬ Ｏ Ｇ Ｙ Ｐ Ｒ Ｏ Ｇ Ｒ Ｅ Ｓ－ Ｔ Ｋ Ｉ 耐 药 的分 子 机 制及 耐 药 后 治疗 策 略
（ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ — ｆ ｒ ｅ ｅ ｓ ｕ ｒ ｖ ｉ ｖ ａ ｌ ，Ｐ Ｆ Ｓ） 和 总 生 存 期
（ ｏ ｖ ｅ ｒ ａ ｌ ｌ ｓ ｕ ｖｉ ｒ ｖ ａ ｌ ，Ｏ Ｓ ）延 长 ，客 观缓 解 率 提 高 ，生
存 质量 得 到极大 改善 ，但 大部分 患者 在平 均治 疗 １ ０
目前 认 为 Ｔ ７ ９ ０ Ｍ 突变 导致耐 药的机 制为：
Ｔ ７ ９ ０ Ｍ 突变 会增加 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ． Ｌ ８ ５ ８ Ｒ敏感 突变 与 Ａ Ｔ Ｐ 的亲 和力 ，相 对 减 弱 了 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ与 Ｔ Ｋ Ｉ的结 合 能 力 ， 从 而 产生 Ｔ Ｋ Ｉ获得 性 耐 药 。２ ０ ０ ５年 ，Ｐ ａ ｏ 等 报 道 了 ６例 接 受 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ． Ｔ Ｋ Ｉ 治 疗 后 出 现疾 病 进 展 （ ｐ ｒ ｏ ． ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｖ ｅ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ，Ｐ Ｄ） 的 患 者 中有 ３例 在 复 发 的 癌
巩晓瑞 综述 马锐＃ 审校
大连 医科大学临床肿瘤学院 辽宁省肿瘤医院内科，沈 阳 １ １ ０ ０ ４ ２
摘 要 ：系 统 阐 述 非 小 细 胞肺 癌 （ Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ ）患者 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ — Ｔ Ｋ Ｉ 耐 药 的分 子 机 制 及 目前 已 知 的治 疗 策 略 。资 料 来 源 于
支持 Ｔ ７ ９ ０ Ｍ 突变具 有选 择性。所谓 选择 性模 式 ， 即Ｔ ７ ９ ０ Ｍ 突变 耐 药 是 因 为 肿 瘤 组 织 中 原 本 就 存 在 Ｔ ７ ９ ０ Ｍ 突变 的微 小克 隆 ，经 Ｔ Ｋ Ｉ 治疗 后 敏感 的克 隆
第三代EGFR-TKI的耐药机制及应对策略
１５３５
利，由于经 ＦＤＡ证实使用 ＣＯ１６８６的患者其总缓解 率远低 于 预 期，同 时 存 在 严 重 的 不 良 反 应，因 此 ＦＤＡ已经拒绝 Ｃｌｏｖｉｓ公司的上市申请。药物能否用 于临床还有待进一步探索。
二、旁路活化 旁路活化途径会导致第一、二代 ＥＧＦＲＴＫＩ产 生耐药，目前有研究显示第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ耐药可 能也 与 旁 路 活 化 途 径 有 关，ＨＥＲ２及 ＭＥＴ扩 增、 ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突 变、ＲＡＳ突 变、ＦＧＦＲ１扩 增、ＰＴＥＮ 缺失等均可能导致患者对第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ产生耐 药。 １ ＭＥＴ及 ＨＥＲ２扩增 基因位点扩增是 ＥＧ ＦＲＴＫＩ耐药的重要机制之一，其中 ＭＥＴ基因扩增 最为常见。ＭＥＴ为一种跨膜络氨酸激酶受体，由其 配体（干细胞生长因子）激活后促进下游 ＡＫＴ途径 的活化，进而影响细胞的增殖、生存及抗凋亡水平。 不可控的 ＭＥＴ激活会使癌细胞的生长、侵袭和转移 能力增强。在一代 ＥＧＦＲＴＫＩ耐药患者中 ＭＥＴ基 因扩增占 ５％ －２５％，主要通过促进 ＥｒＢｂ３磷酸化 及激 活 下 游 ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ通 路 诱 导 耐 药［９］。 那 么 ＭＥＴ扩增是否也是第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ的耐药机制 呢？Ｐｌａｎｃｈａｒｄ等对 ＡＵＲＡ研究中 ＡＺＤ９２９１耐药患 者进行了组织活检，在其中一名患者的活检组织中发 现大量的 ＭＥＴ基因扩增，进一步的二代测序（Ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＮＧＳ）结 果 并 未 检 出 ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ 突 变 或 Ｃ７９７Ｓ突 变［１０］。有 研 究 者 对 ＨＣＣ８２７／ＡＲ（ＡＺＤ９２９１ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）、ＨＣＣ８２７／ＥＲ（Ｅｒｌｏ ｔｉｎｉｂｒｅｓｉｓｔａｎｔ、Ｔ７９０Ｍ）等细胞株进行加药处理（厄洛 替尼、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ１６８６等）并观察其生长趋势，结果 显示 ＭＥＴ基因扩增阳性及 ＭＥＴ高表达的 ＨＣＣ８２７／ ＥＲ耐 药 株 对 ＡＺＤ９２９１及 ＣＯ１６８６均 耐 药，而 加 用 ＭＥＴ抑制剂后 ＨＣＣ８２７／ＥＲ及 ＨＣＣ８２７／ＡＲ细胞株的 ＥｒｂＢ３磷酸化水平较前降低，对 ＡＺＤ９２９１敏感性升 高［１１］。由此可见 ＭＥＴ扩增可能是第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ 的耐药机制之一。 Ｐｌａｎｃｈａｒｄ等人发现 ＨＥＲ２扩增也会导致第三 代 ＥＧＦＲＴＫＩ耐药［１０］。ＡＵＲＡ试验中一名患者在使 用 ＡＺＤ９２９１治疗 １２个月后产生耐药，研究者对其 进行肺部 病 灶 活 检，运 用 比 较 基 因 组 杂 交 技 术 及 ＦＩＳＨ技术进行检测，发现大量 ＨＥＲ２扩增，而在患 者治疗前 的 活 检 样 本 中 并 未 得 到 相 同 结 果，因 此 ＨＥＲ２扩增可能也是第三代 ＥＧＦＲＴＫＩ的耐药机制 之一。
EGFR-TKI耐药
EGFR-TKI耐药EGFR-TKI耐药是指对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失去敏感性的现象。
EGFR-TKI耐药主要可分为两类：原发性耐药和获得性耐药。
1. 原发性耐药：原发性耐药是指在未接受EGFR-TKI治疗之前，肿瘤细胞就已经具有对EGFR-TKI的耐药性。
原发性耐药主要与EGFR基因突变状态有关，常见的EGFR基因突变包括T790M、L858R和19del等。
这些突变会导致EGFR 激酶活性增强，从而使肿瘤细胞对EGFR-TKI的抑制作用减弱或完全失效。
2. 获得性耐药：获得性耐药是指在接受EGFR-TKI治疗一段时间后，原本对药物敏感的肿瘤细胞逐渐失去对药物的敏感性。
获得性耐药主要与继发EGFR基因突变、其他信号通路激活、表皮生长因子受体家族成员重排等机制有关。
获得性耐药的机制包括：- 继发EGFR基因突变：在接受EGFR-TKI治疗的过程中，肿瘤细胞可以发生继发性EGFR基因突变，最常见的继发突变是T790M。
T790M突变会导致EGFR激酶活性增强，从而使肿瘤细胞对EGFR-TKI的抑制作用减弱或完全失效。
- 其他信号通路激活：除了EGFR信号通路外，肿瘤细胞还可以通过激活其他信号通路来绕过EGFR-TKI的抑制作用。
常见的信号通路包括RAS/MAPK通路和PI3K/AKT通路等。
- 表皮生长因子受体家族成员重排：肿瘤细胞可以通过表皮生长因子受体家族成员的重排来绕过EGFR-TKI的抑制作用。
例如，MET基因重排可以使肿瘤细胞对MET抑制剂敏感，从而绕过EGFR-TKI的作用。
EGFR-TKI耐药是肿瘤治疗中的一个重要问题，对于EGFR-TKI耐药的机制的深入研究可以为开发新的治疗策略提供理论依据。
目前已经有一些针对EGFR-TKI耐药的治疗方法，如第三代EGFR-TKI和其他靶向药物的联合应用等。
TKI耐药后的治疗策略进展
分组因素
疾病控制时间 - 疾病控制持续时间
肿瘤负荷演变 - 靶病灶VDI (负荷倍增时间) - 非靶病灶评分(1-4分)：原有病灶、胸
腔内新发、胸腔外新发、新发恶性胸水， 任一进展记为1分 临床症状6项
- 0分：无症状 - 1分：症状稳定 - 2分：任一症状恶化或新发
Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013; 79(1):33-39.
Altavilla G, et al. 2013 ASCO Abstract 8047.
• NSCLC (N=44) • EGFR-TKI治疗
收集细针穿刺或 胸腔积液样本
评估EGFR和其他受体酪氨酸激酶 (RTKs，例如 ErbB2, ErbB3, cMET, IGF1R, ALK等)，和 下游AKT和MAPK通路蛋白的表达和激活
上调基因
• 已知耐药驱动基因
• 包括MET和AXL
• NSCLC中再突变
• 包括ALK, STK11
• 已确定的胚胎干细胞标签的 组成成分
• 包括Nanog, Oct4, Sox2, c-Myc 靶点
• 神经元谱系特异性调节因子
• 包括NTRK3, NRCAM, ALK, LRP4
下调基因
• 天然免疫和获得性免疫的组 成成分
24.2% (55/227)
18.5% (42/227)
57.3% (130/227)
爆发进展 • 疾病控制≥3个月 • 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 • 症状评分达到2
缓慢进展 • 疾病控制≥6个月 • 与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加 • 症状评分达到1
局部进展 • 疾病控制≥3个月 • 孤立性颅外进展或颅内进展 • 症状评分达到1
肿瘤患者化疗药物耐药性的机制与逆转策略
肿瘤患者化疗药物耐药性的机制与逆转策略一、引言癌症是一种严重威胁人类健康的疾病，而化疗是目前常用的治疗方法之一。
然而，肿瘤患者化疗药物耐药性的问题日益严重，给治疗带来了挑战。
因此，了解肿瘤患者化疗药物耐药性的机制，探讨逆转策略是当前亟待解决的问题。
二、肿瘤患者化疗药物耐药性的机制1. 细胞内膜通道的改变细胞内膜通道的改变是导致肿瘤患者化疗药物耐药性的一个重要机制。
化疗药物通常通过细胞膜通道进入细胞内，而当膜通道发生改变时，化疗药物的进入会受到影响，降低了药物的疗效。
2. 肿瘤干细胞的存在肿瘤干细胞是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，它们具有高度的耐药性。
这些肿瘤干细胞可以在化疗过程中幸存下来，导致肿瘤的复发和转移。
3. 细胞凋亡途径的异常细胞凋亡是细胞自我调控的重要途径，而在肿瘤细胞中，由于凋亡途径的异常，导致了细胞对化疗药物的耐受性增加，降低了治疗效果。
4. 肿瘤细胞对药物的代谢途径肿瘤细胞也可以通过改变药物的代谢途径来增强对药物的耐受性，从而降低了药物的浓度和疗效。
5. 肿瘤微环境的影响肿瘤微环境是一种复杂的生态系统，其中包括肿瘤细胞、血管、免疫细胞等。
在肿瘤微环境中，存在着一些因子可以促进肿瘤细胞对化疗药物的耐受性，降低了治疗效果。
三、肿瘤患者化疗药物耐药性的逆转策略1. 结合化疗药物结合多种不同作用机制的化疗药物，可以减少肿瘤细胞对特定药物的耐受性，提高治疗效果。
2. 靶向治疗靶向治疗是一种精准的治疗方法，可以通过干扰肿瘤细胞的特定信号通路，恢复细胞的正常凋亡途径，提高治疗效果。
3. 增加药物浓度增加化疗药物在肿瘤细胞内的浓度，可以有效抑制肿瘤的生长和转移，提高治疗效果。
4. 联合免疫治疗联合免疫治疗可以激活免疫系统，增强机体对肿瘤细胞的杀伤作用，提高治疗效果。
5. 肿瘤相关基因的干预通过干预肿瘤相关基因的表达，可以影响肿瘤细胞的生长和代谢，降低其对化疗药物的耐药性，提高治疗效果。
四、结论肿瘤患者化疗药物耐药性的机制是多方面的，包括细胞内膜通道的改变、肿瘤干细胞的存在、细胞凋亡途径的异常等。
抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略
抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略随着科技的进步和医疗技术的不断发展，肿瘤治疗取得了重大的突破。
然而，肿瘤耐药性问题一直困扰着临床医生和患者。
耐药性是指肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生的抗性，导致药物失去效果。
本文将重点探讨抗肿瘤药物的耐药机制以及逆转耐药性的策略。
一、耐药机制1. 基因突变基因突变是导致肿瘤细胞产生耐药性的重要机制之一。
肿瘤细胞会发生突变，使得药物靶点的结构发生改变，从而失去与抗肿瘤药物结合的能力。
例如，肿瘤细胞突变后的蛋白质结构会阻碍药物结合，使药物无法发挥作用。
2. 表观遗传学变化表观遗传学变化是指对基因表达的调控，而不改变基因本身的序列。
这种变化在肿瘤细胞耐药性中起着重要作用。
例如，DNA甲基化和组蛋白修饰等改变会导致基因的失活或过度表达，从而减少药物对肿瘤细胞的效果。
3. 肿瘤微环境肿瘤微环境对肿瘤细胞的增殖和侵袭具有重要的调节作用。
在肿瘤微环境中，存在一些细胞因子和信号分子，它们能够通过多种途径促进肿瘤细胞的生长和存活。
同时，肿瘤微环境中的细胞间相互作用也会对抗肿瘤药物的疗效产生影响。
二、逆转策略1. 组合治疗组合治疗是目前临床应用最广泛的逆转耐药性策略之一。
通过同时或交替使用多种抗肿瘤药物，可以避免单一药物导致的耐药性。
组合治疗可以通过不同的靶点以及不同的作用机制，综合发挥抗肿瘤的效果，降低耐药性的风险。
2. 靶向治疗靶向治疗是根据肿瘤细胞的特异性靶标，选择相应的抗肿瘤药物进行治疗。
与传统的化疗药物相比，靶向药物可以更精确地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒副作用。
同时，靶向药物也可以通过作用于特定的信号通路，逆转肿瘤细胞的耐药性。
3. 免疫治疗免疫治疗是利用激活患者自身免疫系统来攻击和杀灭肿瘤细胞的治疗策略。
通过调节免疫系统的功能和增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力，免疫治疗可以逆转肿瘤细胞的耐药性。
4. 补充治疗在抗肿瘤治疗过程中，适当的营养支持和身体护理也是逆转耐药性的重要策略。
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A
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢尼罗替尼能使伊马替尼耐药的CML及Ph+ALL患者达到 血液学及遗传学缓解； ➢对未治疗的慢性期CML患者，3个月完全血液学缓解率 (CHR) 为 100% ， CCyR 率 为 78% ， 6 个 月 及 12 个 月 的 CCyR率均为96%； ➢对伊马替尼耐药的CML加速期患者，尼罗替尼表现出高 水平的活性，血液学缓解率为47%，MCyR率为29%，12 个月总生存率为79%。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
达沙替尼(dasatinib)
➢是一种新型的ABL和Src家族酪氨酸激酶抑制剂，与ABL激 酶ATP位点竞争性结合，与激活、非激活构象的ABL均能结 合，亲和力更强； ➢抑 制 ABL 激 酶 的 作 用 是 伊 马 替 尼 的 100 倍 ， 对 绝 大 多 数 BCR-ABL激酶结构域突变有作用，仅对T315I突变无效。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢达沙替尼治疗CML急变患者，急性髓细胞白血病转变的 患 者 中 有 34% 达 到 主 要 血 液 学 缓 解 (MHR) ， 26% 达 到 CHR，31%达到MCyR，其中87%达到CCyR； ➢在 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 变 的 患 者 经 达 沙 替 尼 治 疗 后 ， MHR和CHR的比例分别为3l5和265，505达到MCyR， 其中865达到CCyR。
TKI耐药是CML治疗失败的主要原因
➢约20～30%的患者对TKI产生原发或继发性耐药。
耐BCR-ABL抑制剂的机制
BCR-ABL依赖的机制 A：BCR-ABL过表达； B：基因突变；
非BCR-ABL依赖的机制 C：缺乏DNA修复机制； D：ATP-binding cassette（ABC）转 运蛋白介导的药物外排； E：异常信号通路，包括 Ras/ERK, P13K/AKT/mTO以及 JAK2/STAT5 ； F.骨髓微环境。
Chereda B, et al. Ann Hematol, 2015 Apr;94
BCR-ABL融合基因下游的信号通路
BCR–ABL 下游的信 号通路包括： ➢ERK 信号通路； ➢JAK信号通路； ➢AKT信号通路；
➢N末端的coil–coil结构域促进BCR-ABL激酶的二聚化和自身磷酸化，有助于GRB2复 合 物 形 成 ， 该 复 合 物 可 激 活 Ras 和 募 集 PI3K ， Ras 可 活 化 MAPK 促 进 细 胞 增 殖 ， PI3K激活AKT信号，进一步增强SKP2, FOXO3以及mTOR信号，促进细胞增殖；
BCR-ABL激酶区突变---突变与药物敏感性 关系
➢应用IC50评价各突变点与不同TKI间的疗效关系，图中耐药性分别为：红色＞橙色＞ 黄色＞绿色 Redaelli,S, et al. Am J Hematol. 2012 Nov;87(11):E125-8.
BCR-ABL激酶区突变--- 突变特点
BCR-ABL过表达
➢BCR-ABL过表达与激酶区突变密切关联，无过表达时亦无 激酶区突变； ➢BCR-ABL过表达导致β-糖原合成酶基因剪切紊乱，增强了 β-catenin活性和白血病细胞的自我更新能力。
BCห้องสมุดไป่ตู้-ABL激酶区突变---类型
➢包括：点突变、复合突变以及多克隆突变，发生的频度见图 所示
BCR–ABL抑制剂---Ⅲ代TKI
➢普纳替尼为第三代 TKI，对目前的ABL激酶区突变均有 作用（包括T315I）； ➢其通过多位点同时作用，从而克服了单个突变位点的作 用； ➢目前研究发现，其对FLT3、FGFRs、Src家族激酶、 RET激酶以及Hedgehog通路均有作用，诱导白血病细胞 凋亡。
BCR-ABL激酶区突变---位置
➢P环突变（位点248-255）；伊马替尼结合位置突变（T315I/F317)，直接阻碍伊马替 尼 与 催 化 结 构 域 结 合 ； 催 化 结 构 域 内 突 变 （ 位 点 350-363 ） 影 响 酶 的 活 性 ； 活 化 环 （A-loop，位点381-420），阻碍激酶向非活化状态转化从而使伊马替尼失效。
TKI耐药的机制及逆转策略
概述
➢Bcr-abl融合基因具有酪氨酸激酶活性，可活化多种下游信 号通路维持CML细胞存活并促进其分化，导致CML发病； ➢TKI给CML患者治疗带来了质的改变；
BCR-ABL融合基因形成与结构
➢e1a2（p190）、b2a2、b3a2 （p210）是BCR-ABL融合基因主要 形式
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢达沙替尼抑制多种酪氨酸激酶，包括：BCR–ABL融合 蛋 白 、 Src 家 族 激 酶 、 c-KIT 、 EPHA2 、 PDFGR 以 及 ephrin-A受体； ➢达沙替尼可选择性抑制AML干/祖细胞，与化疗联合可 增强P53介导的AML干细胞清除作用； ➢达沙替尼可促进ATRA诱导的AML细胞分化；
➢同时，BCR-ABL在直接或通过JAK活化STAT5促进细胞增殖中发挥重要作用。
Ke yang , et al. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2014.11.001
目前已批准的BCR-ABL抑制剂
BCR–ABL抑制剂---Ⅰ代TKI
甲磺酸伊马替尼
➢可竞争性结合Abl酪氨酸激酶催化部位的ABL激酶区，使 该激酶不能与ATP结合，从而失去催化活性； ➢作用机制包括：抑制BCR–ABL自我磷酸化、阻断KIT受 体、MAKP、AKT以及抑制PDGFR; ➢由于其可阻断c-ABL激酶和PDGFR，可用于治疗纤维变 性病。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
尼罗替尼(Nilotinib)
➢为苯胺嘧啶衍生物，与非激活构象的ABL激酶结构域结合， 竞争性抑制ATP；
➢对细胞自身磷酸化和增殖的抑制强度是伊马替尼30倍以 上，对c-KIT的抑制作用强于伊马替尼，而对PDGFR的抑 制作用两药相似，表明尼罗替尼较伊马替尼有更高的选择 性；