表柔比星(法玛新)产品介绍
表柔比星注射液
盐酸表柔比星注射液目录编辑本段产品介绍【批准文号】国药准字H20041211【中文名称】盐酸表柔比星注射液【产品英文名称】Epirubicin Hydrochloride for Injection 【生产企业】浙江海正药业股份有限公司【功效主治】用于治疗白血症恶性淋巴瘤多发性骨髓瘤乳腺癌肺癌软组织肉瘤胃癌结肠直肠癌卵巢癌等【化学成分】盐酸表柔比星编辑本段药理作用4位置上的羟基由顺位变为反位为一细胞周期非特异性药物其主要作用部位是细胞核本品的作用机制与其能与DNA结合有关体外培养的细胞加入本品可迅速透入胞内进入细胞核与DNA结合从而抑制核酸的合成和有丝分裂已证实表柔比星具有广谱的抗实验性肿瘤的作用对拓扑异构酶也有抑制作用疗效与阿霉素相等或略高而毒性尤其是心脏毒性低于阿霉素【药物相互作用】1表柔比星可与其他抗肿瘤药物合用但表柔比星用量应减低联合用药时不得在同一注射器内使用2表柔比星不可与肝素混合注射因为二者化学性质不配伍在一定浓度时会发生沉淀反应编辑本段不良反应1与阿霉素相似但程度较低尤其是心脏毒性和骨髓换制毒性；2其他不良反应有：脱发60~90%的病例可发生一般可逆男性有胡须生长受抑；黏膜炎用药的第5~10天出现能常发生在舌侧及舌下粘膜；胃肠功能紊乱如恶心呕吐腹泻；曾有报道偶有发热寒颤荨麻疹色素沉着关节疼痛【禁忌症】1禁用于因用化疗或放疗而造成明显骨髓抑制的病人2已用过大剂量蒽环类药物（如阿霉素或柔红霉素）的病人3近期或既往有心脏受损病史的病人【产品规格】5ml:10mg【用法用量】表柔比星单独用药时成人剂量为按体表面积一次60~90mg/m2联合化疗时每次50~60mg/m2静脉注射根据病人血象可间隔21天重复使用【贮藏方法】遮光，密封保存。
编辑本段注意事项1关于心脏毒性（1）可导致心肌损伤，心力衰竭。
动物实验和短期人体实验表明，表柔比星的心脏霉性比异构体阿霉素小。
比较研究表明，表柔比星和阿霉素引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2:1。
表柔比星(法玛新)乳腺癌治疗
曲妥珠单抗＋化 疗
ET: 内分泌治疗
A. Goldhirsch et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. Annals of Oncology 2007；18: 1133–44
2007 St. Gallen共识: 乳腺癌危险度分级
高度危险: – 淋巴结阳性(1－3个淋巴结受累)，ER和PgR缺失， 或HER2/neu基因过表达或扩增 – 淋巴结阳性（4个或4个以上淋巴结受累）
A. Goldhirsch et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. Annals of Oncology 2007；18: 1133–44
2007 St Gallen早期乳腺癌治疗： 化疗
大部分专家支持对于所有的患者（除禁忌症）都 可以使用含蒽环类的化疗方案 联合环磷酰胺、5－氟尿嘧啶和蒽环类抗生素治 疗方案，如FEC/CEF等得到广泛的认同和支持
“……Most Panelists supported the use of anthracyclines for all patients and an even greater majority supported anthracycline use for patients with HER2-positive disease……Combinations of cyclophosphamide, 5-fluorouracil and an anthracycline (variously abbreviated as CAF, CEF, FEC, FAC [93–96]), commanded relatively wide support, as did the sequence of anthracycline and cyclophosphamide followed by paclitaxel or docetaxel……”
盐酸表柔比星注射液[发明专利]
![盐酸表柔比星注射液[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/809f62b170fe910ef12d2af90242a8956aecaa7a.png)
(10)申请公布号 CN 102895184 A(43)申请公布日 2013.01.30C N 102895184 A*CN102895184A*(21)申请号 201210446800.7(22)申请日 2012.11.11A61K 9/08(2006.01)A61K 31/704(2006.01)A61P 35/00(2006.01)(71)申请人苏州二叶制药有限公司地址212000 江苏省苏州市相城区黄埭镇安民路(72)发明人赵彩雯 朱炜 郭顺 颜彦(54)发明名称盐酸表柔比星注射液(57)摘要本发明提供了一种新的盐酸表柔比星注射液，其具有质量稳定，相关物质含量低，工艺简单的特点。
(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书2页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 2 页1/1页1.一种盐酸表柔比星注射液，其包含溶于药学上可接受的溶剂中的盐酸表柔比星，溶液的pH 值用药学上可接受的酸调整到2.5-3.5之间，其中盐酸表柔比星的浓度为0.1-100 mg/ml 。
2.根据权利要求1的盐酸表柔比星注射液，所述药学上可接受的酸选自：盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、乙酸、琥珀酸、抗坏血酸、柠檬酸和谷氨酸。
3.根据权利要求1的盐酸表柔比星注射液，所述盐酸表柔比星注射进一步包括渗透性调整试剂。
4.根据权利要求1的盐酸表柔比星注射液，所述盐酸表柔比星的浓度为0.1-50 mg/ml ，优选的，1-20 mg/ml 。
5.根据权利要求1的盐酸表柔比星注射液，所述注射液的pH 值为3.7-3.3之间。
6.根据权利要求1的盐酸表柔比星注射液，所述药学上可接受的溶剂选自盐水、葡萄糖溶液和无菌水。
权 利 要 求 书CN 102895184 A盐酸表柔比星注射液技术领域[0001] 本发明涉及一种盐酸表柔比星注射液以及制备这种盐酸表柔比星注射液的方法。
背景技术[0002] 蒽环类抗生素形成了天然生物活性化合物最大家族之一。
盐酸表柔比星功能介绍
盐酸表柔比星Yansuan BiaoroubixingEpirubicin HydrochlorideC27H29NO11·HCl 579.99 本品为（8S,10S）-10-[（3-氨基-2,3,6-三去氧基-α-L-阿拉伯吡喃糖基）-氧基]-6,8,11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5,12-二酮盐酸盐。
按无水,无溶剂物计算，含盐酸表柔比星（C27H29NO11·HCl）应为97.0%～102.0％。
【性状】本品为红色或橙红色粉末；有引湿性。
本品在水或甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在乙醚中不溶。
比旋度取本品，精密称定，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，依法测定（附录ⅥE），按无水,无溶剂物计算，比旋度为+310°至+340°。
吸收系数取本品，精密称定，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含15μg的溶液，照紫外－可见分光光度法（附录ⅣA），在495nm的波长处测定吸光度，按无水,无溶剂物计算，吸收系数（E1％1cm）为200～230。
【鉴别】（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（2）取吸收系数项下的溶液，照紫外－可见分光光度法（附录ⅣA）测定，在234nm、252nm、288nm、479nm和495nm的波长处有最大吸收。
（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1022图）一致。
（4）取本品10mg，加硝酸0.5ml使溶解，加水0.5ml，火焰加热（灼烧）2分钟，放冷，滴加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀。
【检查】酸度取本品，加水制成每1ml中含5mg的溶液，依法测定（附录VI H），pH 值应为4.0~5.5。
溶液的澄清度取本品5份，各10mg，分别加水5ml溶解后，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液（附录ⅨB）比较，均不得更浓。
表阿霉素(表柔比星)
表阿霉素(表柔比星)
【适用症】: 适应症与阿霉素相同，主要用于乳腺癌、恶性淋巴瘤、
卵巢癌、消化道癌、肺癌、白血病、头颈部癌、软组织肉瘤、膀胱癌、肾癌及恶性黑色素瘤等。
【注意事项】: 与阿霉素相同，骨髓抑制略轻，心脏毒性较低。
引起
心脏毒性的平均剂量为每平方米体表面积９３５ｍｇ，而阿霉素为每
平方米体表面积４６８ｍｇ。
７０％的病人出现脱发。
【用法与用量】: 静注：成人单一用药每平方米体表面积７５～９０
ｍｇ，３周给药１次。
也可给予每平方米体表面积４０～５０ｍｇ，
连续２日，亦３周后重复。
对于既往作过放、化疗，骨髓贮备降低，
年老病人、肝功能异常及同时进行纵隔、心包放疗的病人需减量。
在
联合化疗中也应相应减量，一般可给每平方米体表面积５０～７５ｍｇ，３周１次。
表阿霉素口服无效，不能肌注或鞘内给药。
静注时最
好在输液后由侧管中冲入，避免药物外渗或漏至皮下引起严重的组织
损伤及坏死。
药物溶解后可在室温下保存２４小时，但应避免阳光直
接照射。
在冰箱中（４～１０℃）可保存４８小时。
【包装】: 针剂表阿霉素：每支１０ｍｇ、５０ｍｇ。
【贮藏】: 室
温下避光保存。
法玛新简介
白细胞减少/粒细胞减少
化疗前后检查白细胞总数和粒细胞计数，每周1-2次，明显减少时隔日查一 次，直至恢复正常 必要时给予粒细胞集落刺激因子 白细胞减少时应减少药物的剂量或停药 清除感染源，注意观察感染的产生 必要时给予抗生素
11
不良反应的处理（2）
恶心呕吐
预防及治疗性使用止吐药，包括类固醇药物、胃复安、5HT3拮抗剂 静脉补充能量、水及电解质
脱发
化疗前告知患者脱发时暂时的，可以恢复 脱发前让患者准备假发、头巾或帽子 用药后避免过分洗发和用力梳头 在给药给患者戴冰帽，使头皮冷却，血管痉挛，减少药物到 达毛囊而减轻脱发，或用头皮止血带，减少药液进入头皮
12
不良反应的处理（3）
口腔粘膜炎
作好口腔护理 对口腔溃疡给保护粘膜药物和局部止痛药 维持营养，多饮水 口唇涂油膏，保持滑润 不吃对口腔粘膜有刺激性的食物 不吸烟 需要时应用抗炎、抗真菌药物
14
药物外渗的治疗
治疗的目的在于限制发疱扩散和减少永久性损伤，处 理的策略须简便有效 如果疑有外渗，应立即停止输注，并按以下程序处理
在静脉给药部位尽量抽吸，以清除残留针头和皮管内的药液， 吸取皮下水疱液，以尽可能除去残留液体 立即拔去针头，及时用生理盐水在漏药部位作皮下注射，以 稀释药物，或再用0.25%-0.5%普鲁卡因做局部封闭，并作 局部冷敷 必要时也可选用静脉炎软膏或如意黄金散等中药外敷 对注射部位应观察若干天并做记录
15
药剂科保存注意事项
遮光 密闭保存 有效期：48个月
16
规格和包装
10mg、50mg两种规格； 速溶型冻干粉针剂； 10mg规格，180支/箱 ；
注射用盐酸表柔比星说明书
注射用盐酸表柔比星说明书注射用盐酸表柔比星说明书一、商品名称注射用盐酸表柔比星二、药品分类处方药三、药品成分每1毫升含盐酸表柔比星2毫克四、适应症此药适用于治疗以下感染疾病：1. 呼吸道感染，如急性喉炎、急性支气管炎等。
2. 皮肤和软组织感染，如表浅性脓肿、痈、蜂窝织炎等。
3. 泌尿道感染，如肾盂肾炎、尿道炎等。
4. 消化道感染，如胃肠炎、胆囊炎等。
5. 骨骼系统感染，如骨髓炎，化脓性关节炎等。
五、用法用量该药应由医生按病情和患者体重等因素决定用药剂量和疗程，不宜自行调整。
1. 成人和12岁以上儿童：每次0.25毫克/千克，一日2次给药。
2. 特殊人群：（1）肝功能不全患者：应减小剂量或增加给药间隔时间。
（2）肾功能不全患者：根据肾功能状况，调整用药剂量和给药间隔时间，严重肾功能不全应禁用。
（3）老年患者：应注意肾功能变化，酌情调整剂量和给药间隔时间。
（4）儿童患者：剂量应按体重计算，给予成人剂量的半数。
六、注意事项1. 禁忌症：对本药过敏、严重肝功能不全和婴儿期患嗜血细胞减少症等禁用。
2. 孕妇和哺乳期妇女应慎用。
3. 本药物可能出现过敏、肝损伤、肾损伤、血液系统不良等不良反应，如出现不适应立即停药并就医。
4. 在药物使用期间应避免饮酒、吸烟等影响药效的行为。
5. 长期应用本药可能导致细菌耐药性增加，应尽可能遵医嘱使用。
七、药物相互作用1. 与苯扎氯铵合用可增加中枢神经系统毒性。
2. 与卡马西平合用可增强前者的抗高血压作用。
3. 与华法林、保泰松等药物合用可增加出血风险。
八、贮藏方法本药品需存放于干燥，阴凉和避光的环境内，离达到最佳效果的安瓿打开时间不超过24小时。
避免冷藏，不得使用色素变化、浑浊、有颗粒物的溶液。
九、过期时间该药品保质期为2年。
十、包装规格每瓶装2毫升，每盒12瓶。
抗肿瘤药物
15mg/kg 20mg/kg 总量20g～40g一疗程 1000mg×1.7
2
配置好药液2-10 C至多存放2周 碱性且含碳酸盐,避免与钙、镁及酸性药物配伍 200mg至少5mlNS溶解,滴注时间<30分钟，不得 冷藏，以防结晶。配置液室温24h内稳定
。
5％GS 500ml
0.2g 1.0g NS 0.2g 1.0g 50mg 0.1g 5%GS NS 0.1g 0.5g 5mg 5%GS 10%GS NS 0.1g NS 100ml,静推NS 10ml，注射用水 50mg 初溶
鞘内注射< 100mg/ml，2-3g/m 2 2 q12h；200mg/m qd；2-3g/m q12h q24h q36h
慢滴/不应与5-Fu并用/与胰岛素有配伍禁忌 配 置液保存48小时 先于5-Fu 4～6h使用/不可滴速太慢（<6h）
25mg× 1.7
500mg 每500mg20mlNS初溶，NS100ml溶解 500mg/m2/21天
总
室温下24h，冷藏6天/室温2-3小时，8。C以下 24h 须水化，不能冷藏，会引起沉淀，与金属铝反 配置液24h稳定 在5-Fu之前用，2-6h滴注，碱性药物有反应 （5-fu碱性较强） 不与低PH值注射液配伍 溶于NS室温下24h稳定 滴注时间>15分钟，光敏感，避光输注 滴注1小时，PH5以下输液不宜混合 心脏毒性
顺铂 DDP 顺铂（铂龙） 卡铂（波贝）CP 卡铂（铂尔定） 奥沙利铂（艾恒）L-OHP 奥沙利铂（乐沙定） 奥沙利铂（奥铂） 丝裂霉素 MMC 博莱霉素 BLM 放线菌素D D ACD 柰达铂 米托蒽醌 雷替曲塞 MIT NVT
500mg～600mg×1.7，联合用药 300mg/m2 q12h 120mg×1.7 120mg×1.7 0.3g～0.4g×1.7 400mg×1.7,250mg/500ml 130mg×1.7 20mg 总剂量<400mg 300－400ug(6-8ug/kg）/日；1015ug/kg,《10ug/ml 80-10g/m2 3mg×1.7 30mg×1.7/周;0.5-2.0mg/ml(静 滴）1.5-3.0mg/ml（静注） 0.9-1× 1.7 175mg×1.7 0.3～1.2mg/ml
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70
RT112细胞株的残余克
60
阿霉素
法玛新 643
隆繁殖活性 (1小时：PH=7.5) 在一次肿瘤细胞培养 抑制试验活动中，阿 霉 素 仍 遗 留 了 6 5 %的
克隆活性细胞%
50 40 30 20 10 0
克隆繁殖活性，而法
249 玛 新 仅 2 3 %， 显 示 其 抑制作用明显增加。
高效广谱
安全耐受 量效关系
为什么要选用“速溶型”，而取代“传 统型”
传统型制剂的问题：
– 蒽环类药物的溶解性差，在冬天
情况尤为严重 – 抽吸后有少许液滴附于瓶壁 – 增加了医务人员工作量。
法玛新 — 速溶剂型
溶解性好，用量精确 操作容易，减少污染
谢 谢！
法玛新作为单药治疗晚期乳腺癌
高剂量 (mg/m2) 剂量
120 100 90
有效率 (%)
65–85 35–85 16–50
常规剂量下，法玛新与阿霉素有效率相似
法玛新充分显示剂量－疗效关系
Plosker and Faulds, 1993
中华人民共和国卫生部批准， 法玛新单药剂量每次化疗可达
same conditions... moreover, the lower pKa of epirubicin ..is clearly reflected in the greater cytotoxicity of epirubicin at every PH studied.” (Launchbury and Habboubi,1993)
法玛新 ：高剂量的用法
~ 120mg/m2 5 ~ 10分钟内静脉注射入体内，或30分钟内 静脉滴注用完 剂量可一次用完或分连续2 ~ 3天使用 视骨髓象情况21天重复用药。
100
其他毒副作用(4)
恶心呕吐 脱发 口腔粘膜炎 闭经
总结:法玛新 — 首选的蒽环类药物
4
CH2OH
CH3O
O
OH
O
O
CH3O O CH3 HO O O
CH3
4´
1
HO
NH2
NH2
HO
柔红霉素: R=H 阿霉素: R=OH
法玛新
药代动力学 (1)
与阿霉素相比
法玛新及其体内代谢产物表柔比星醇的葡萄 糖醛酸化作用增加 加速了其体内代谢和排泄过程 大大降低了心脏和骨髓的毒性作用
药代动力学 (2)
显著降低毒性（1）
达到相同毒性时阿霉素与法玛新剂量比值：
血液毒性 1:1.2
非血液毒性 1:1.5 心脏毒性 1:1.8
血液毒性法玛新 比阿霉素小20%
非血液毒性法玛 新比阿霉素小 35%
心脏毒性法玛新 比阿霉素小44%
显著降低骨髓毒性 (2)
法玛新与阿霉素毒性比较 (Bonadonna1984)a
法玛新：抗瘤谱广
– 乳腺癌
– 卵巢癌
– 肺癌
– 肝癌
– 胃癌 – 膀胱癌
– 淋巴瘤
– 肉瘤
蒽环类药物研制的专家
60年代初柔红霉素作为第一个蒽环类产品被 本公司意大利学者所发现。
60年代晚期，本公司将阿霉素作为对乳腺癌 等实体瘤和血液恶性肿瘤有效的药物广泛应 用于临床。
法玛新与阿霉素:实验室肿瘤活性比较
法玛新
10mg/50mg
®
速溶型表柔比星(表阿霉素)
理想的蒽环类抗肿瘤药物
去除或降低对机体的急性毒性反应 将心脏毒性与抗肿瘤活性分开 改变其药代动力学特点，从而改变其剂量—效应关 系和时间—浓度关系，使大剂量化疗得以实施以提 高疗效 对抗肿瘤药物抗拒的肿瘤如非小细胞肺癌，胰腺癌， 大肠癌和黑色素瘤仍然有效
法玛新和阿霉素半衰期比较
血浆半衰期 (小时) 组织半衰期 (小时)
阿霉素
45
168 (7天)
法玛新
40
96 (4天)
药代动力学 (3)
NH2离子化程度的降低，较少受PH值的影响 脂溶性的增加 在任何体内PH值情况下细胞的穿透力提高 4-OH基团的差向异构增加了细胞水平上的杀伤 作用
“ Epirubicin will penetrate cells more readily than doxorubicin under the
135mg/m2 *
药 物 阿霉素 (IV) 法玛新 (IV) 常规剂量 (mg/m2) 60-75 60-90 累积剂量 (mg/m2) 450-550 900-1000
*卫药注发[1997]第341号 *随着国家各部委的改革，现今用药剂量审批功能已归入SFDA
法玛新：常规剂量的用法
每个周期60-90mg/m2， 一天给药或分连续 1~3天给药 静脉输注，3 ~ 5分钟内注入体内 务必保持针头在静脉内，以最大程度地避 免药物的外溢 每隔21天重复使用
法玛新900－1000mg/m2 阿霉素450－550mg/m2
阿霉素 (4,018 例) 法玛新 (9,144 例) CHF发生率
累积剂量 (mg/m2)
Von Hoff et al. Ann Intern Med. 1979;91:710-717. Praga et al. Clinical Measurement in Drug Evaluation. 1991:132-142.
毒 WBC PT Hb 呕吐 粘膜炎 脱发 性
法玛新发生率%
14 5 0 10 53 19 100
阿霉素发生率%
37 14 0 29 72 43 100
I 级3999-3500/mm3 II 级 3500/ mm3 10万/ mm3 2g%
显著降低心脏毒性 ( 3 )
心脏毒性的上限剂量 (Launchbury and Habboubi,1993)
ห้องสมุดไป่ตู้
法玛新 — 新一代蒽环类抗肿瘤药物
70年代初在本公司研制成功 1974年在美国获得专利 (US, Patent 3803.124) 一种目前公认的在一定程度上具备以上4项 特点的抗肿瘤抗生素 已作为蒽环类药物治疗实体瘤的首选
法玛新：化学结构
O HO O
O CH2R HO O
OH
OH