肝癌免疫治疗进展
肝癌的靶向治疗和免疫治疗进展
肝癌的靶向治疗和免疫治疗进展肝癌是一种严重危害人类健康的肿瘤疾病，全球范围内的肝癌患病率逐年上升。
传统的治疗方法包括手术切除、化疗和放疗等，但效果不尽如人意。
近年来，随着生物医学领域的快速发展，肝癌的靶向治疗和免疫治疗成为新的治疗方法，为肝癌患者带来了新的希望。
一、肝癌的靶向治疗肝癌的靶向治疗是指以特定目标结构为靶点，通过抑制或阻断肿瘤细胞的增殖和分化，达到抗肿瘤的治疗效果。
靶向治疗的优势在于其针对性强、毒副作用低，并且能够减少对正常细胞的影响。
目前，肝癌靶向治疗的研究主要集中在以下几个方面。
1. 靶向抑制肿瘤血管生成：肿瘤细胞的生长和扩散依赖于血管生成。
通过抑制肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）或特定受体，可以阻断肿瘤血管的形成，抑制肿瘤的生长。
例如，舒尼替尼和索拉非尼等多种血管生成抑制剂已经被应用于临床。
2. 靶向基因突变：肝癌细胞中常常存在着一些基因突变，这些突变与肝癌的发生和发展密切相关。
通过针对这些基因突变的特定药物，可以抑制突变基因的活性，从而达到抗肿瘤的效果。
例如，索拉非尼和雷尼替尼等药物可以靶向抑制肝癌细胞中的突变基因BRAF。
3. 靶向免疫逃逸通路：肝癌细胞常常通过激活免疫逃逸通路来抵抗免疫系统的攻击。
通过针对这些免疫逃逸通路的特定药物，可以恢复免疫系统的攻击能力，达到抗肿瘤的效果。
例如，PD-1抗体和CTLA-4抗体等药物可以靶向免疫逃逸通路，增强体内免疫系统对肝癌的杀伤作用。
二、肝癌的免疫治疗免疫治疗是利用免疫系统的机制来治疗肿瘤，包括激活免疫系统、增强免疫杀伤效应和恢复免疫调节等。
免疫治疗的优势在于其持久的治疗效果和较少的副作用。
目前，肝癌的免疫治疗主要包括以下几个方面。
1. 免疫检查点抑制剂：肝癌细胞通过激活免疫检查点通路来抵抗免疫系统的攻击。
通过使用免疫检查点抑制剂，可以抑制免疫检查点通路的活性，恢复免疫系统的攻击能力，达到抗肿瘤的效果。
例如，PD-1抗体和CTLA-4抗体等药物已经在肝癌的免疫治疗中得到广泛应用。
免疫治疗在肝癌中的研究进展
免疫治疗在肝癌中的研究进展概述:肝癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一，传统治疗方法效果有限。
免疫治疗作为一种新型肿瘤治疗方法已经引起了广泛关注。
近年来，随着对免疫系统及其与肿瘤微环境相互作用机制的深入理解，免疫治疗在肝癌中取得了显著的突破和进展。
一、肝癌的免疫逃逸机制肝癌的发生和发展受到免疫系统调节失衡的影响。
肿瘤细胞通过多种机制逃避宿主的免疫监视和攻击，抑制活化T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）等重要成分的抗肿瘤免疫应答。
这些机制包括：1) 免亲和配体-特定受体（例如：PD-1/PD-L1）通路抑制T细胞功能；2) 肝内浸润性免疫抑制性细胞（例如：调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞）的增多；3) 密度较高的淋巴细胞浸润（高免疫滴定值）和内皮细胞介导的肝脏内阻滞。
二、单克隆抗体药物在肝癌治疗中的应用近年来，单克隆抗体药物在肝癌治疗中广泛应用。
其中，针对PD-1/PD-L1通路抑制剂已经获得FDA批准用于晚期肝癌患者。
这些抑制剂显著提高了患者预后，并呈现出较好的安全性。
另一方面，单克隆抗体针对其它分子也正在积极研究之中，比如CTLA-4 和TIM-3等。
三、载体疫苗和杀伤性重编程T细胞治疗通过利用载体（如：质粒DNA或者Viralis基因载体）输送特异性肿瘤新生抗原或其携带抗原切片进入宿主细胞，以促进对整个肿瘤Ag谱系的极化反应。
此外，经由基因工程技术改造的T细胞可用于治疗肝癌。
四、双诱导性免疫治疗双击药物策略通过一个或多个辅助代理的应用及两个不同分子靶标的同时/ 依次抑制来提高治疗效果。
结合PD-1/PD-L1及CTLA-4等靶向治疗，可以产生更高效安全性待期而成为临床试验的重点。
五、肿瘤免疫微环境调节剂近年来，越来越多指向肿瘤相关免疫逃逸机制的新型化合物被发现并在肝癌中尝试使用。
这些化合物包括：IDO 抑制剂、CD40 壳聚糖梭菌和TLR 拮抗剂β（如Resiquimod）、PI3K/mTOR 酶阻断剂以及各种抑制肿瘤侵略和转移的化合物等。
肝癌治疗的最新研究进展
肝癌治疗的最新研究进展肝癌因其高度侵袭性和迅速的转移特性而被称为“癌中之王”，世界上每年有超过70万人死于该病。
肝癌的治疗一直是临床研究的热点之一，随着科技的进步和医学技术的不断改进，肝癌治疗的最新研究进展备受关注，本文将就此展开分析。
一、基因治疗基因治疗是近年来肝癌治疗的一个新兴领域。
具体来说，基因治疗主要通过改变肿瘤细胞内部的遗传物质，阻止癌细胞的生长和转移。
近期，研究人员在动物实验中利用基因治疗成功抑制了肝癌细胞的生长和转移，并取得了显著的治疗效果。
这种治疗方式被认为是肝癌治疗的一种有希望的方案，但其在临床应用上仍面临一系列的挑战，例如基因载体的稳定性等。
二、免疫治疗免疫治疗是近年来备受关注的治疗手段，其主要原理是利用人体免疫系统来对抗肝癌细胞。
目前，免疫治疗的研究方向主要集中在免疫检查点抑制剂的应用上。
这些抑制剂可以抑制肝癌细胞和免疫细胞之间的信号传递，从而使免疫细胞可以更有效地对抗肝癌细胞。
这种治疗方式已经在临床试验中得到了积极的反应，并被认为是一种相对安全且可靠的治疗手段。
三、靶向治疗靶向治疗是一种基于肝癌细胞分子特异性的治疗手段，在其中，针对肝癌细胞表面上的特定分子进行干预，从而减缓或抑制肿瘤的生长和转移。
目前，靶向治疗的研究主要集中在一些重要的信号通路上，例如VEGF信号通路和EGFR信号通路。
研究表明，针对这些信号通路的干预可以使肝癌细胞更加敏感，从而提高患者治疗的有效性。
这种治疗方式已经在临床应用中得到了广泛的应用，而其治疗效果也令人鼓舞。
四、多模式治疗随着科技的不断推进，多模式治疗已成为肝癌治疗的一个重要方向。
其主要原理是通过结合多种治疗手段，例如手术切除、放疗和化疗等，从不同的角度对肝癌进行干预，从而达到最佳的治疗效果。
目前，多模式治疗在临床应用中已经取得了很好的效果，而其治疗效果也比传统的治疗手段更为显著。
总之，肝癌的治疗是一个多方面的复杂过程，而最新的研究进展使得肝癌治疗的效果不断得到改善。
肝癌治疗的最新进展
肝癌治疗的最新进展近年来，肝癌在全球范围内成为了常见的恶性肿瘤之一，同时也是肿瘤死亡率最高的癌症之一。
由于肝癌大多在晚期才能被发现，许多患者已经无法接受手术治疗，使得肝癌治疗成为医学界的难题。
不过，随着现代临床医学的发展和技术的进步，肝癌治疗的效果也得到了极大的改善。
本文将分享肝癌治疗的最新进展和研究。
一、无创伤手术治疗在过去，肝癌的主要治疗方式是手术切除肿瘤，以达到治愈或控制癌症的目的。
然而，对于很多患者来说，因为癌症的早期不易察觉或转移已经扩散，手术治疗通常已经不再是首选的治疗方式。
此外，手术治疗需要切除整个肝叶或肝脏，可能会导致术后副作用严重，如术后肝功能不全等。
随着科技的进步，一些医疗设备和技术的开发已经为肝癌患者提供了另一个治疗选择。
比如，在无创伤手术中，利用高能声波等较强的物理力量通过皮肤转导进入体内，让癌细胞受到破坏和死亡。
由于无需通过手术减少组织伤害，因此无创伤手术被视为可以减少并发症和手术切口恢复的时间。
二、靶向治疗当肝癌患者不能手术治疗时，靶向治疗通常被视为一种有效的替代方法。
基于研究结果，能够选择性干扰癌细胞增长的药物已经被开发出来。
例如，抑制凋亡信号调节激酶1(KSR1)蛋白等治疗克服了肝癌特有的障碍之一：药物耐受性。
KSR1是致癌的细胞信号通路之一，能够抑制恶性肿瘤的生长。
基因治疗是另一种靶向治疗的方法，目前在临床试验中已经获得了一些进展。
该治疗措施通过修改或替换癌细胞DNA中的特定基因，调节癌细胞的生长速度和表现。
相对于传统的放化疗，基因治疗可以减少对正常组织和器官的损害，从而缩短康复时间。
三、免疫治疗免疫治疗作为一种新型癌症治疗方式，逐渐成为了肝癌治疗领域的研究热点。
免疫治疗主要通过重新激活机体自身的免疫系统，依靠人体天然免疫系统攻击恶性肿瘤细胞。
同时，免疫治疗也可以增强人体对治疗毒副作用的耐受性和疗效。
在肝癌治疗中，经过前期实验发现和应用的免疫治疗也取得了良好的效果。
肝癌放射免疫治疗的研究进展
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【 键 词 】 肝 癌 ； 射 免 疫 治 疗 ； 动 脉 化 疗 栓 塞 术 ； 克 隆抗 体 ； 射 性核 素 关 放 经 单 放
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免疫治疗在肝肿瘤中的应用研究进展
免疫治疗在肝肿瘤中的应用研究进展肝肿瘤是指肝脏内有任何形式的肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌。
肝肿瘤是一种严重的肿瘤疾病，常常伴随着高度痛苦和死亡率。
随着现代医学的发展，越来越多的治疗方法已被发现，其中包括传统的放疗和化疗，以及最近发展的免疫治疗。
本文将探讨免疫治疗在肝肿瘤中的应用研究进展。
免疫治疗是一种新型的癌症治疗方法，它通过激活人体自身的免疫系统来攻击癌细胞。
免疫治疗通常采用靶向免疫细胞抗原或靶向免疫细胞表面上的分子来识别癌细胞。
这种方法与传统的放疗和化疗不同，因为免疫治疗不直接杀死癌细胞，而是使免疫系统能够更好地攻击它们。
在肝肿瘤治疗中，免疫治疗的潜力被广泛探讨。
肝肿瘤病人中常常可以找到高水平的癌胚抗原（CEA）和α-胎蛋白（AFP），这是刺激免疫系统的理想目标。
肝肿瘤的免疫治疗方法大致分为两种：一是将人体自身产生的抗体和细胞移植到病人体内，使病人的免疫系统产生肝肿瘤的免疫反应；二是利用生物技术研制出的免疫治疗药物，直接抑制肝癌的生长和转移。
近年来，多项研究表明，免疫治疗在肝癌治疗中的效果非常显著。
研究人员发现，免疫治疗可以刺激Dendritic cells（DCs）和T 细胞，使它们能够有效地破坏肝癌细胞。
同时，免疫治疗也可以增强对癌细胞的感知性，使得肝癌细胞易于被攻击。
具体来说，影响免疫治疗的因素有很多。
这些因素包括肝癌的分子表型、免疫抑制和炎症进程。
由于不同的肝癌病人，其免疫系统反应的强度是不同的，因此，激活不同类型的免疫细胞可能会产生不同的效果。
在肝癌治疗中，如果能合理地选用患者，免疫治疗的措施将会有很大的成功率。
研究表明，免疫治疗在细胞因子表型和抗原特异性中具有巨大的潜力。
尽管有时会对特定群体的病人进行更有效的治疗，但这种方法需要经过更多的临床实验验证。
这就是免疫治疗在肝癌治疗中的应用研究进展。
通过目前的研究，我们可以看到这种方法的潜力和前途。
在未来，有望开发更多的免疫治疗药物，并通过进一步的研究来确定免疫治疗的最佳实践方法。
肝癌的免疫逃逸与免疫治疗
肝癌的免疫逃逸与免疫治疗肝癌作为一种常见的恶性肿瘤，对全球范围内的人类健康产生了巨大威胁。
虽然在治疗手段方面有了长足的进步，但是其疾病的发展过程却显示出一定的复杂性和多样性。
近年来，人们对于肝癌的免疫逃逸现象和免疫治疗方式的研究越来越深入，积累了大量有关肝癌免疫逃逸与免疫治疗的关键信息。
一、肝癌的免疫逃逸机制肝癌的免疫逃逸是指肿瘤细胞通过各种机制，干扰或抑制宿主免疫系统的杀伤作用，从而逃脱免疫监视和攻击的过程。
这种机制是肝癌发展和转移的一个重要环节。
1. 免疫细胞浸润的丧失肝癌病灶常常存在着免疫抑制性的微环境，其中包括免疫抑制细胞的大量浸润。
这些抑制性细胞可以通过抑制T细胞的活化、促进免疫耐受等方式，削弱宿主免疫反应，抑制肝癌细胞的清除。
2. 肝癌细胞表面分子的变化肝癌细胞表面分子的改变也是肝癌免疫逃逸现象的表现之一。
例如，肝癌细胞可以降低表达肿瘤抗原，使得免疫细胞无法识别肝癌细胞。
3. 免疫检查点的过度激活免疫检查点是维持免疫平衡的重要机制，但在肝癌中，免疫检查点的过度激活成为一种免疫逃逸机制。
大量研究表明，肝癌细胞可以通过过度激活PD-1/PD-L1信号通路，使得免疫细胞失去杀伤肿瘤细胞的能力。
二、肝癌的免疫治疗进展针对肝癌的免疫治疗是近年来的研究热点之一，包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、免疫增强剂等多种形式。
1. 免疫检查点抑制剂的应用免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抗体，已经成为肝癌治疗的重要手段之一。
通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，抑制肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，使得免疫细胞重新获得活化能力，增加杀伤肿瘤细胞的效果。
2. 肿瘤疫苗的研究肿瘤疫苗的研究在肝癌治疗中也取得了一定的进展。
肿瘤疫苗可以有效激活机体免疫系统，识别并杀伤肝癌细胞。
通过疫苗免疫治疗，不仅可以提高肝癌患者的生存率，还可以预防肿瘤的转移和复发。
3. 免疫增强剂的开发除了免疫检查点抑制剂和肿瘤疫苗，免疫增强剂的开发也在肝癌免疫治疗中发挥着重要作用。
肝癌治疗的新进展
肝癌治疗的新进展近年来，随着医学技术的不断发展和创新，肝癌治疗领域也取得了令人瞩目的新进展。
本文将重点介绍几种新兴的肝癌治疗方法，并探讨其在患者中的应用和前景。
一、肝癌免疫治疗免疫治疗是近年来备受关注的一种肝癌治疗方法。
它通过调节患者的免疫系统，增强对肿瘤细胞的识别和排斥能力，从而达到抑制和杀灭肿瘤的目的。
目前，最常用的肝癌免疫治疗方法是采用免疫检查点抑制剂。
免疫检查点抑制剂是一种针对肿瘤细胞抑制免疫应答的药物。
它通过阻断免疫检查点上的抑制信号，激活患者的免疫系统，增强对肝癌细胞的攻击力。
该药物已在临床试验中显示出良好的疗效，一些晚期肝癌患者得到了显著的生存延长。
二、靶向治疗靶向治疗是另一种备受期待的肝癌治疗方法。
它通过干扰肿瘤细胞的生长、分裂和转移等关键环节，有针对性地杀灭肿瘤细胞，减少对正常细胞的伤害。
目前，已经研发出多种靶向药物，包括靶向血管生成的药物、靶向信号转导通路的药物等。
这些药物在治疗肝癌中显示出积极的效果，一些已经获得了临床批准并成功应用于患者。
三、微创治疗技术随着技术的进步，微创治疗技术在肝癌治疗中的应用越来越广泛。
这些技术通过切除、消融、介入等方式，精确地破坏肿瘤组织，达到治疗的效果，同时最大限度地保护和保留健康组织。
微创治疗技术包括经皮穿刺消融术、介入治疗、射频消融术等。
这些技术在肝癌治疗中被广泛应用，已经成为肝癌治疗的重要手段。
它们具有创伤小、恢复快、疗效好等优点，大大提高了患者的生存质量和生活质量。
四、基因治疗基因治疗是一种前沿的肝癌治疗方法。
它通过改变患者体内的基因表达和功能，纠正肿瘤细胞的异常状态，达到治疗的效果。
目前，已经开展了多项基因治疗的研究和试验。
基因治疗在肝癌治疗中显示出巨大的潜力，可以提高治疗的效果和生存率。
然而，由于基因治疗技术尚处于探索阶段，其在临床应用上还存在许多挑战和问题，需要进一步的研究和验证。
综上所述，肝癌治疗领域的新进展为患者带来了希望。
免疫治疗、靶向治疗、微创治疗技术和基因治疗等方法的应用，将为肝癌患者提供更多的选择和机会。
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【JAMA Oncology】肝癌免疫治疗药物汇总及展望既往治疗捉襟见肘，免疫治疗迎来曙光肝细胞癌（HCC）是发病率和死亡率均很高的恶性肿瘤，晚期HCC生存时间非常短，治疗手段极为有限。
以索拉非尼（sorafenib）为代表的多激酶抑制剂（mTKI）打破了全身治疗的僵局，目前获批应用于临床的靶向药物还有乐伐替尼（lenvatinib）、瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）和雷莫芦单抗（ramucirumab，VEGFR2单抗）。
靶向治疗对于晚期HCC治疗具有里程碑式的意义，但其疗效仍有很大提升空间，以索拉非尼为例，推动其获批的Ⅲ期随机对照“SHARP”研究表明，索拉非尼对比安慰剂仅仅OS延长了2.8个月（10.7个月VS7.9个月）[1]。
晚期HCC亟需更加有效更多样化的治疗选择。
近几年来，针对程序性细胞死亡蛋受体（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂（ICB）在恶性肿瘤治疗领域获得快速发展，目前已有ICB获批HCC的二线以上治疗，更多的ICB药物正在进行热火朝天的研发或试验中。
本文将汇总近年来用于HCC治疗的ICB和临床数据，以及能预测疗效的生物标志物的应用，并讨论针对已知的介导肿瘤免疫抑制的信号通路在HCC免疫治疗中的策略。
晚期HCC治疗ICB药物及临床数据汇总目前已经被美国FDA批准可用于晚期HCC治疗的ICB的药物主要为帕博利珠单抗（pembrolizumab，PD-1单抗），那武尤利单抗（nivolumab，PD-1单抗），伊匹木单抗（ipilimumab，CTLA-4单抗）和阿替利珠单抗（atezolizumab，PDL-1单抗）。
获批的方案和适应证主要为以下四个：1）那武尤利单抗单药用于晚期肝癌二线治疗（2017）[2]；2）那武尤利单抗+伊匹木单抗双免疫疗法用于晚期HCC二线治疗（2020）[3]；3）帕博利珠单抗单药用于晚期肝癌二线治疗（2018）[4]；4）阿替利珠单抗+贝伐珠单抗用于晚期HCC一线治疗（2020）[5]。
这些ICB单药或者联合治疗在晚期HCC的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验中均表现出了一定疗效。
CheckMate040研究数据表明对于索拉非尼经治晚期HCC患者，那武尤利单抗单药ORR为18.7%，中位OS为15个月，那武尤利单抗+伊匹木单抗双药联合方案ORR可达33%，中位OS为23个月。
对于未经索拉非尼治疗的晚期HCC患者，那武尤利单抗单药ORR为22.5%，中位OS达到了29个月。
另一项KEYNOTE-224研究的数据显示帕博利珠单抗用于索拉非尼经治的晚期HCC患者，ORR为17%，中位OS达到13个月。
尽管在Ⅰ/Ⅱ期研究中帕博利珠单抗和那武尤利单抗表现出了客观的疗效，但遗憾的是在Ⅲ期研究中二者作为一线方案未能达到设定的主要终点。
CheckMate 459研究对比了那武尤利单抗和索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的疗效和安全性，主要终点中位OS未能达到有效差异设定值（HR=0.85；P=0.9），但显示出延长OS的趋势（16.4个月vs14.7个月）。
次要终点ORR两组分别为15%和7%，那武尤利单抗还取得了4%的完全缓解（complete response,CR）。
在KEYNOTE-240这一Ⅲ期随机对照研究中，帕博利珠单抗对比安慰剂用于索拉非尼经治的晚期HCC患者也未能达到OS和PFS的设定终点。
两组的OS分别为13.9个月和10.6个月(HR=0.78;P=0.2),PFS 分别为3.0个月和2.8个月(HR=0.78;P=0.2)。
两组次要终点ORR分别为18.3%和4.4%。
另一项帕博利珠单抗对比安慰剂用于索拉非尼经治的亚洲晚期HCC患者的KEYNOTE-394研究正在进行中，数据有待揭晓。
联合其他药物可能是提高ICB疗效的的一个有效策略，在IMbrave150这一Ⅲ期随机对照研究中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（VEFG单抗）的联合方案对比索拉非尼一线治疗晚期HCC患者取得了振奋人心的数据，二者中位OS分别为（尚未达到VS13.2个月;HR=0.58;P<0.01），PFS分别为6.8个月和 4.3个月（HR=0.59；P<0.01)。
基于此研究结果美国FDA于今年5月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于既往未接受过系统治疗不可切除肝细胞癌患者[2]，这是FDA批准的首个也是唯一一个用于肝细胞癌一线治疗的免疫疗法。
图1.ICB药物Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床研究一览表纵观以上研究可以看出ICB对于晚期HCC的治疗取得了突破性的成效，但是单药治疗不论是ORR还是OS数据有待提高，双免疫或者联合抗血管治疗展现出来的加成作用表明联合治疗或许是ICB应用于晚期HCC治疗的必然方向，此时寻找一种能准确预测疗效的生物标志物也显得越发重要。
免疫治疗生物标志物在HCC的应用目前的研究表明即使联合用药，ICB的ORR也仅为30%，有效的预测标志物能不仅能精准捕获治疗受益群体，还可以让非获益群体免受不必要的药物毒性反应。
目前免疫治疗常用的疗效预测有效标志物包括PD-L1表达（免疫组化IHC 法），肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB），以及其他一些特异性的基因突变情况。
肿瘤组织PD-L1检测在非小细胞肺癌和胃癌中应用很普遍，然而目前的研究未发现HCC患者组织PD-L1表达和帕博利珠单抗以及那武尤利单抗的疗效具有较强相关性，KEYNOTE-224研究中一个亚组（n= 52）分析发现PD-L1联合阳性评分（Combined Positive Score，CPS）和帕博利珠单抗治疗HCC患者的ORR及PFS相关，但碍于样本数较小，此结论需进一步验证。
TMB已经证实对于某些恶性肿瘤对于ICBs的疗效相关，但目前的研究未能找到支持TMB以及微卫星不稳定性（MSI）用于HCC患者的有效证据。
研究发现肝癌细胞中活化的Wnt/β-catenin通路可能导致免疫抑制并介导ICBs耐药，有望成为潜在的疗效预判生物标记物，但尚需深入研究。
总之，目前常用的ICB疗效预测指标在晚期HCC治疗中的应用没有高级别的证据支持，多项指标联合预测可能是未来主流方向之一。
肿瘤微环境介导了肿瘤免疫抑制状态肿瘤微环境（TME）对于机体的抗肿瘤效应发挥着极其重要的作用，肿瘤组织浸润的CD4+和CD8+效应T淋巴细胞被认为介导了机体对ICB的反应。
但TME中的间质细胞和免疫细胞均可促进局部的免疫抑制状态，尤其是很多晚期HCC患者合并有慢性肝炎，慢性炎症可强化免疫抑制作用，进一步导致HCC 患者对ICB耐药。
TME导致免疫抑制状态的机制是多方面的，譬如肿瘤内皮细胞和异常的肿瘤血管系统能阻碍免疫效应细胞的运输，并招募更多的免疫抑制细胞。
肿瘤相关成纤维细胞通过减弱T细胞的功能和细胞外基质的分泌来抑制T细胞对肿瘤的浸润，但这些机制相关分子也可以成为治疗的潜在靶点，目前在HCC中比较熟知的两条介导免疫抑制的信号通路——VEGF和TGF-β2通路就展示出了联合ICB的治疗潜力。
VEGF信号通路HCC是一类新生血管异常活跃的恶性肿瘤，而VEGF是这一过程的关键调控因子，目前HCC的靶向治疗均有涉及VEGF信号通路，IMbrave150研究中ICB 联合贝伐珠单抗也取得了不俗的疗效，证实了HCC中异常的VEGF是有效的治疗靶点。
VEGF通路除了参与肿瘤新生血管作用，还能介导肿瘤的免疫逃逸，这种作用是多方面的，VEGF通路可以抑制树突状细胞的成熟和抗原呈递作用，全方位抑制细胞毒T淋巴细胞对肿瘤组织的浸润及其毒杀作用，促进肿瘤组织内CD8+T细胞PD-1的表达等。
VEGF还能增加血管通透性加剧肿瘤组织缺氧及酸代谢失衡，进一步加剧上述对TME间质细胞和免疫细胞的调节作用进而强化免疫抑制状态。
针对VEGF靶点的治疗不仅能抑制肿瘤血管新生，也被证实能影响TME的免疫功能。
研究表明索拉非尼在小鼠肝癌模型中能减少肿瘤组织调节性T细胞和骨髓来源的抑制细胞数量，也有文献报道索拉非尼能通过诱导巨噬细胞的焦亡作用触发自然杀伤T细胞（NKT）对HCC的应答。
值得注意的是有研究发现抗VEGF 的治疗可能导致过度的血管修剪（vessel pruning）作用，加剧肿瘤组织的缺氧和酸中毒，进而引发包括上调PD-L1表达等免疫抑制效应，此外抗血管治疗有可能影响药物动力学过程进而减弱药效。
因此避免过度的血管修剪，将异常的肿瘤血管正常化可能是更为明智的策略。
研究发现贝伐珠单抗能改善肾癌患者肿瘤组织血管的功能，使用VEGFR-TKI增加肿瘤血液灌注能延长胶质瘤患者的生存期。
对小鼠乳腺癌模型使用小剂量的VEGFR2抑制剂能改善肿瘤血管功能纠正乏氧状态，进而改善TME的免疫抑制，增强免疫治疗效果。
最近一项Ⅰb期临床研究发现那武尤利单抗联合1/2标准剂量的瑞戈非尼治疗胃癌和结肠癌取得了＞35%的ORR，这一方案用于HCC治疗的研究也正在进行。
抗血管治疗联合ICB类药物对于晚期HCC疗效明确，乐伐替尼+帕博利珠单抗，贝伐珠单抗+阿替利珠单抗（A+T）的联合方案已经被美国FDA授予治疗晚期HCC突破性疗法资格。
A+T方案一线治疗晚期HCC表现出OS和PFS全面超越索拉非尼的优势，目前将其用于肝癌切除或消融后辅助治疗的Ⅲ期研究正在展开。
乐伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期HCC的试验也正在进行中，抗血管治疗+ICB的联合方案正在成为HCC治疗新标准，但越来越多的研究表明低剂量抗血管药物带来的促肿瘤血管正常化的作用可能带来更大临床获益，因此需要更多深入研究来不断探索此联合方案的最优模式。
图2.部分LCBs联合抗血管药物试验数据研究汇总TGF-β信号通路TGF通路在肝细胞的生物学功能中扮演者多重角色，在HCC早期TGF通路扮演着抑癌基因的角色，但在晚期HCC中TGF通路却能促进肿瘤转移。
约有10%的HCC患者为免疫耗竭状态，这和TGF-β通路激活密切相关。
TGF通路介导肿瘤免疫逃逸的机制比较复杂，TGF通路能抑制NKT细胞的杀伤作用，增加调节性T细胞的数量，促进PD-1的表达导致抗原特异性T细胞的耗竭，诱导巨噬细胞向M2样表型分化，还能促使TME中的间质细胞、免疫细胞等分泌VEGF进而形成交叉通路。
还有研究发现TGF-β能激活肌成纤维细胞并增加肿瘤细胞外基质蛋白含量进而屏蔽T细胞进入肿瘤组织，TGF-β还介导了肿瘤对ICBs治疗的耐药性，一项Ⅱ期临床研究发现血浆中高TGF-β水平和HCC患者对帕博利珠单抗耐药性相关。
根据上述理论基础，针对TGF-β通路的治疗策略可能有助于提高ICB类药物的疗效，在动物模型中阻断TGF-β通路能有效减少肿瘤组织中调节性T细胞和抑制细胞等免疫负向调节细胞的浸润，并能增加组织效应T细胞的数量进而增强PD-L1/CTLA-4抑制剂的疗效。