化学致癌作用及其评价
卫生毒理学第八章化学致癌作用及其评价II课件
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➢ 肿瘤发生是一个多阶段的过程，通常涉及到多个基因。 ➢ 既有肿瘤抑制基因的失活，也有癌基因的活化，而且
活化或失活的基因不只是一种。 ➢ 癌基因异常可增强细胞的生长和增殖，
抑癌基因异常可消除细胞正常的生长抑制与分化。
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癌基因
癌基因（oncogene）是指其编码的产物与细胞的恶 性转化有关的基因。
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第四节 化学致癌作用的影响因素
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PAHs分布极为广泛，空气、土壤、水、植物以及食物 中都发现了PAHs的存在。有许多苯并（a）芘污染源， 如工业废气，香烟烟雾，厨房油烟，烧烤和熏制食品 等。人群和动物研究均证实PAHs是人类肺癌及胃癌等 重要病因之一。然而并不是所有人接触PAHs都会产生 不良的健康效应,即使暴露的环境相同，年龄相近，有 些人患了肿瘤，而有些人却安然无恙。
✓ microRNA突变或异位表达与多种人类肿瘤相关。 ✓ microRNA可以起到肿瘤抑制基因或者癌基因的功能。
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Nature 杂志评论称：由麻省理工学院和哈 佛大学等单位开展的这些研究“改变了癌症 遗传学的前景，开启了理解和诊断癌症的新 篇章，将引来肿瘤诊断的潜在革命”， “是肿瘤遗传学的新的里程碑”。
①基因突变试验：鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验 );
②染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学分析，小鼠骨髓 微核试验，大鼠骨髓染色体畸变试验;
③原发性DNA损伤：DNA加合物，链断裂，DNA修复诱导 (细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导)，SCE试验；
④体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞，Balb/c 3T3细胞。
（二）哺乳动物短期致癌试验：
第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis
7、One fifth of all cancers worldwide are caused by a chronic infection, for example human papillomavirus (HPV) causes cervical cancer and hepatitis B virus (HBV) causes liver cancer.
Bay region
K- region
化学致癌物的代谢活化
N-亚硝胺（nitrosamines） 二甲基亚硝胺 （dimethynitrosamine DMA）
代谢 脱甲基、脱亚硝基反应 脱亚硝基代谢 P450催化下生成醛和胺 脱甲基代谢 终致癌物甲基碳宾离子 可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化
物
直接致癌物（direct carcinogens） 间接致癌物（indirect carcinogens）
化学致癌物按作用机制分类
遗传毒性致癌物
直接致癌物（direct carcinogen） 这类化合物进 入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物 大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌 变。
4 消化系统 7.31 呼吸系统 8.79 呼吸系统 15.28 呼吸系统 12.77
5 心脏病 6.61 消化系统 4.32 意外伤害 6.52 损伤中毒 6.56
第一节 化学致癌物及其分类
一、Definitions:
chemical carcinogen A carcinogen is an agent whose administration to previously untreated animals leads to a statistically significant increased incidence of neoplasms of one or more histogenetic types as compared with the incidence in appropriate untreated animals.
苯并芘污染物的毒性数据评价
苯并[a]芘污染物的毒性数据评价苯并[a]芘（Benzo[a])pyrene）是一种五环多环芳香烃类，结晶为黄色固体，其化学式：C20H12，英文表示为BaP。
苯并[a]芘性质稳定，沸点310℃～312℃，熔点178℃，不溶于水，微溶于乙醇、甲醇，溶于苯、甲苯、氯仿、丙酮等有机溶剂中。
在日光和荧光作用下易发生光氧化反应，臭氧也可使其氧化[1]。
这种物质是在300到600°C之间的不完全燃烧状态下产生的。
苯并[a]芘存在于煤焦油中，而煤焦油可见于汽车废气（尤其是柴油引擎）、烟草与木材燃烧产生的烟，以及炭烤食物中。
苯并芘为一种突变原和致癌物质，从18世纪以来，便发现与许多癌症有关。
其在体内的代谢物二羟环氧苯并芘，产生致癌性的物质。
除了致癌性外，BaP还具有很强的致畸性、致突变性和内分泌干扰物的作用。
BaP是多环芳烃中最具代表性的一种环境污染物,是确认的人类致癌物。
BaP广泛存在于人类的生产生活中,对人类健康造成严重威胁[2]。
1. 苯并[a]芘毒性数据BaP被认为是高活性致癌剂，但并非直接致癌物，必须经细胞微粒体中的混合功能氧化酶激活才具有致癌性。
动物试验包括经口、经皮、吸入，经腹膜皮下注射、均出现致癌。
许多国家相继用9种动物进行实验，采用多种给药途径，结果都得到诱发癌变的阳性报告[3]。
流行病学研究表明，在BaP高污染区，它与肺癌，皮肤癌、胃癌等的高发相关[4]。
1983年国际癌症机构将BaP确认为人类致癌物。
有关BaP其致癌机制方面的研究不胜枚举，也较为深入，从BaP的结构、代谢物及其与DNA嵌合的角度，曾提出“K区理论’夕、“湾区理论”及“双区理论”，但具体致癌的分子机制仍不是十分明确。
其毒性作用机制主要与BaP 及其代谢活化产物可干扰钙稳态、损伤DNA和蛋白质等大分子，形成DNA和蛋白质加合物、干扰基因表达等有关[5-7]。
有关专家对我国云南宜威地区肺癌发病率原因进行了大量的研究，认为室内燃煤空气中BaP污染严重，但居民发生肺癌是由于暴露与环境致癌因素和机体的遗传因素共同作用的结果。
常见食品中的致癌物质及其安全性评估
常见食品中的致癌物质及其安全性评估人们日常生活中的食品中往往含有各种化学物质残留，其中可能存在致癌物质，如何对这些物质进行安全性评估，以及如何避免食用可能存在致癌物质的食品是我们应该关心的问题。
一、常见致癌物质1.亚硝胺类化合物亚硝胺类化合物是指含有N-亚硝基或N-二亚硝基等亚硝酰类化合物的物质。
亚硝酰类化合物是由亚硝酸和胺类物质反应生成的，其存在于工业和农业生产中的多种化学物质中。
亚硝胺类化合物在机体内具有强烈的致癌作用，常见的来源包括烟熏食品、腌制食品、熏制肉制品等。
2.多环芳烃多环芳烃是一类含有两个以上苯环的组成单元的化学物质，可以分为天然和人工两类。
多环芳烃广泛存在于煤焦化、石油加工、化学工业、农药生产和大气污染等活动过程中。
常见的含有多环芳烃的食品包括烤肉、烤鱼、花生、黑色素果实等。
3.亚硝酸盐亚硝酸盐是一种无色或白色的晶体，在食品工业中用于防腐、颜色稳定剂等。
亚硝酸盐与胆固醇等物质反应，生成亚硝胺，可能导致癌症。
常见亚硝酸盐含量高的食品：腌制的水果蔬菜、肉类制品、酱料等。
不过，需要指出的是，这些物质并不是所有的食品都会存在。
即使存在，也不一定是致癌的。
二、安全性评估1.食品安全标准我国中国食品安全法规定，国家和地方食品安全标准是确保食品安全和健康的法律、行政法规和国家标准。
这些标准通过科学的测试和研究确定。
2.限量标准限量标准是指国家和地方针对含有致癌物质的食品，按国际通行规定设置的安全标准。
限量标准的制定需要参考科学数据和风险评估。
3.风险评估风险评估分为风险评价、风险管理和风险通报三个阶段。
风险评估的目的是为了预测并评估致癌物在食品中的存在和潜在的风险。
在评估中需要考虑食品摄入量、暴露时间、生理变化等因素。
三、如何避免食用可能存在致癌物质的食品1.保持健康饮食习惯健康饮食习惯可以锻炼身体免疫系统，冷静、增强对人体的抵抗能力。
2.选择新鲜食品新鲜水果、蔬菜、瘦肉等不但有益身体健康，而且不含亚硝酸盐等致癌物质。
世界卫生组织公布的主要的环境致癌物质
世界卫生组织公布的主要的环境致癌物质环境致癌物是指环境中有致癌作用的物质。
被国际癌症研究所（IARC）认证，在环境中广泛存在着对癌症的发病有诱发和诱导作用的物质。
通过大量人群的职业病调查证实，过量接触沥青、煤烟、煤焦油、杂酚油、蒽油、页岩油、矿物油、石油以及润滑油等，有患皮肤癌、阴囊癌和肺癌的危险性，这些都是环境致癌物。
[三级环境中的化学致癌物整理公布如下：一、肯定致癌物下列18种化学物质或工业生产过程，在实验动物致癌中证据充分，同时在人类致癌中证据充分，对人癌危险性评价为一级，即对人类具有比较确凿肯定的致癌性。
1、苯2、石棉3、2-奈胺4、联苯胺5、芥子气6、氯乙烯7、乙烯雌酚8、4-氨基联苯9、米尔法兰10、N,N-双（2-氯乙基）-2-奈胺（氯奈丫嗪）11、砷和某些砷化合物12、铬和某些铬化合物13、双氯甲醚和工业品级氯甲甲醚14、烟炱、焦油和矿物油类15、金胺制造工程16、赤铁矿开采过程17、镍的精炼过程18、异丙醇制造过程（强酸法）二、可能致癌物下列18种化学物质，在实验动物致癌中证据充分，但对人类致癌中证据有限，对人癌危险性评价为二级，即可能对人类具有致癌性。
1、黄曲霉毒素类2、环磷酰胺3、苯丁酸氮芥4、噻替哌5、京胺6、丙烯腈7、康复龙8、阿米脱（氨基三唑）9、非那西汀10、四氯化碳11、环氧乙烷12、硫酸二甲酯13、右旋糖酐铁14、多氯联苯类15、二甲基氨基甲酰氯16、镉和某些镉化合物17、镍和某些镍化合物18、铍和某些铍化合物三、可疑致癌物下列18种化学物质和化学物质组团，在实验动物致癌中证据充分，但在人类致癌中证据有限或不足，对人癌危险性评价为三级，即怀疑对人类具有致癌性。
1、氯霉素2、苯乙烯3、六六六（六氯环乙烷）4、利血平5、异烟井6、苯妥因7、三胺醌8、狄氏剂（氧桥氯甲桥奈）9、滴滴涕（二氯二苯三氯乙烷）10、表氯醇（环氧氯丙烷）11、赤铁矿12、三氯乙烯13、氯丁二烯14、苯巴比妥15、防老剂丁（N-苯基-2-奈胺）16、氯丹及七氯17、异丙基油类18、铅和某些铅化合物这份关于人类化学致癌物的研究报告，是在国际癌症研究中心广泛收集世界各地有关癌症研究资料和研究成果基础之上，集中了欧美、日本等世界20位著名癌症专家、医学专家组成的特别工作组，给予严格的仔细的科学分析和总结后作出的。
外源化学物致癌作用
非突变致癌学说的主要研究方向
表观遗传调控失常致癌 细胞异常持久增生致癌 内分泌激素失调致癌 免疫功能抑制致癌
过氧化物酶体增殖剂激活致癌
中国“林县”之谜
中国因食管癌死亡的占全部因癌死亡的23.5%
，河南省林县人口的20%死于食管癌。 调查结果： 林县人都喜欢吃腌菜； 农民挖池塘蓄积雨水来饮用； 新鲜水果和蔬菜摄入很少； 当地居民喜欢吃很烫的食物。
Ames试验是应用筛检致癌物最广泛和最敏感
的致突变试验。
二、哺乳动物诱癌试验
目前公认的确认动物致癌物的经典方法是
哺乳动物长期致癌试验，又称哺乳动物终生试 验。
化学致癌物最大的特点是有一个较长的 潜伏期，如利用人类接触致癌物确认方法-流行
病学调查，一般需要人类接触受试物20年后才
能进行。而利用大鼠致癌试验，试验期为2年， 相当于人类大半生的时间。
例如：塑料、石棉等。
已知的人类致癌物或生产方式及其靶器官举例
致癌物或生产方式 黄曲霉毒素 4-氨基酚 砷及砷化合物 石棉 硫酸嘌呤 苯 联苯胺 N-N-双（2-氯乙基）-2-苯胺 双氯甲醚及工业级氯甲甲醚 1，4-丁二醇-二甲磺酸盐 口服避孕药（复合） 口服避孕药（连续） 氡及其裂变产物 含石棉纤维的滑石 硫替哌 肝（肺） 膀胱 肺、皮肤 肺、胸膜、腹膜（胃肠、咽部） 淋巴系统、间质、肝胆系统、皮肤 造血系统 膀胱 膀胱 肺 造血系统 肝 子宫 肺 肺 造血系统 靶器官
原癌基因（proto-oncogene）： 指机体内
正常细胞所具有的能致癌的遗传信息，即癌基因
的原型。 在正常情况下，原癌基因呈静止状态， 对
细胞无害且具有重要生物学功能，如生长因子、 受体、信号分子、转录因子和细胞周期调节等， 癌基因是化学致癌物作用的靶分子。
致癌的化学品是什么
一.致癌物种类已知诱发癌症的化学物质已有一千多种。
包括天然的和人工合成的，日常所见的有。
(1)多环性碳氢化合物如煤焦油、沥青、粗石蜡、杂酚油、蒽油等，这些物质中含有3，4-苯并芘，是一种重要的致癌物质，烟草中的含量也不少。
(2)染料如偶氮染料、乙苯胺、联苯胺等，均有较强的致癌作用。
(3)亚硝胺有自然界存在的数量较少，但通过细菌的作用，在人体内可以合成大量的亚硝胺，是消化系统癌症的重要致癌物质。
(4)霉菌毒素是某些霉菌的代谢产物，可以致癌，如黄曲霉毒素等。
(5)其它无机物如砷、铬、镍等及其化合物，以及石棉均有致癌作用。
虽然在日常生活中和自然界广泛存在着化学致癌物质，但不能说癌症都是化学物质引起的。
即使化学致癌物在癌症的发生过程中起了主导作用，它也必须遵循量变到质变的原则。
在一定条件下，化学致癌物质长期反复作用之后，达到了一定的量，才能够发生质的变化而诱发癌症。
二.危险评价化学致癌物危险评价包括两方面：一是定性的，即该化学物能否致癌;二是定量的，即进行剂量反应关系分析，以推算可接受的危险度的剂量，或人体实际可能接触剂量下的危险度。
由于致癌是一种后果严重的毒性效应，因此致癌性评定的工作极其复杂。
需要严密设计的人群流行病调查才能判定对人的致癌性;动物试验只有长期终生试验才被公认为确切证据。
这些调查和试验都不容易进行，因此先进行致突变试验，可对受试物的致癌性进行初步推测。
对非遗传毒性致癌物则需要进行体外恶性转化试验和短期动物致癌试验。
三.构效关系分析致癌物的化学结构种类繁多，分析从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中与致癌性关系最密切的构份，以及其他构份改变时所产生的影响。
如对数百种多环芳烃类化合物的小鼠皮肤癌诱发试验结果做的构效关系分析表明，不仅化学结构的微小变化都关系着致癌性的强弱，而且与其立体结构性的变化也有密切关系。
四.致癌物筛检此筛检又称为短期致癌物筛检试验。
首先应明确，致突变试验是依据大多数致癌物具有致突变性而大多数非致癌物无致突变性来对受试物进行致突变检测。
化学致癌作用名词解释
化学致癌作用名词解释
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。
具有这类作用的化学物质称为化学致癌物(chemical carcinogen)。
一般认为，化学致癌物使正常体细胞遗传物质DNA的结构和功能发生改变，引起基因突变，或者不改变DNA结构，但使基因调控失常，体细胞失去分化能力。
致癌过程一般可以分为两个阶段：启动阶段和促长阶段。
在启动阶段，致癌物与生物大分子（特别是DNA）结合，导致遗传密码改变。
如果细胞中原有的修复机制对DNA损伤不能修复或修而不复，正常细胞就可能转化为突变细胞。
在促长阶段，主要是突变细胞改变了遗传信息的表达，致使突变细胞和癌变细胞增殖成为肿瘤。
测定体内一些主要毒物代谢酶的活性以及近致癌物、终致癌物、DNA修复功能和染色体变异等，对预测致癌作用有一定的意义。
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致癌物的代谢活化与灭活
致
癌
体内
物
代谢活化
靶
靶部位
分
子
活性致癌物
有效ຫໍສະໝຸດ 代谢灭活剂量
致癌性下降、
极性高的产物
致癌
体外
B(a)P的代谢途径
化学致癌物的代谢特点:
1、代谢以氧化过程为主,终致癌物有亲电子性； 2、代谢活化可在多种组织、器官中进行，虽
有器官特异性，但以肝脏为主； 3、在种属、品系、家族和个体上的差异与遗
2、将修复的损伤通过CP扩展成不可修复 的突变；
3、致癌过程所必需的不同水平，不同形 式的遗传机构损伤必须通过CP才能实现；
第一节 化学致癌物
Chap.1 Chemical carcinogens
WHO：人类肿瘤的发生90% 与
环境因素有关，其中主 要是化学因素。
化学致癌物分类
▪根据化学物质致癌作用强度分 ▪根据化学致癌物质化学性质和作用机制分 ▪按照不同化合物在致癌过程中所表现的作用分 ▪按照致癌作用机制分
根据化学物质致癌作用强度分四类 （IARC）：
概述 Introduction
研究简史
1713年 Ramazzini 修女乳腺癌----独身的生活方式 1775年 Pott 烟囱工阴囊癌---烟囱作业接触(煤焦油、烟炱) 1895年 Rehn 染料工人膀胱癌----接触芳香胺类化合物 1918年 山极和市川 煤焦油抹兔耳---皮肤癌 1934年 Kennawway 分离出焦油沥青中的苯并芘、二苯
据IACR的癌症发病资料，1990年全 球每年新发癌症患者总数约为840万，其 中发达国家约占46%，发展中国家占54 ％。恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位 或第二位原因，每年全世界约有700万人 死于癌症。我国恶性肿瘤(2000年)在各 种死因中排在第二位，城市已排在首位。
从21世纪70-90年代，肿瘤死亡率呈明显上 升趋势，由83.65／10万上升到108.26／10万， 尤其是男性从96.31／l0万上升到134.91／10万， 增长达38.60％。WHO国际癌症登记协会 Parkin博士估计，全世界新发癌症患者中，仅中 国就占有1／5。肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是 最佳劳动人口的首要死亡原因，在35-59岁年龄 人口中，所有年龄组的第一位死因都是肿瘤，只 有到了60岁以后脑血管或心血管疾病才上升为第 一位死亡原因。
有些化学物只有单一作用，而有些则几种作用 兼而有之。如砷化合物。
按照致癌作用机制来分
1、遗传毒性致癌物： 以DNA为靶。 直接致癌物、前致癌物、无机致癌物
2、非遗传毒性致癌物：作用于DNA以外的大分 子
如:纺锤丝系统、DNA甲基化酶。 一些促癌剂、细胞毒物、激素、免疫抑制
剂、固态物、过氧化物酶体等
• 肝癌P53突变类型不同---AFB1高度污染区 • K-ras活化---日本胆管癌常见，泰国不见
3、多种环境致癌物、致癌因子或条件 可协同作用
• 环境中化学物质复杂多样 • 机体内外致癌因素同时作用 • 促癌剂普遍存在
4、个体的不同遗传背景对肿瘤的发生 发展有重要影响
• 参与致癌物代谢的酶系的遗传多态性 • 多个因素的相互作用、相互制约
• 前癌基因（ras家族） • 肿瘤抑制基因(Rb-1; p53) • 与程序性死亡有关的基因(bcl-2; myc) • 肿瘤易感基因(BRCA1;BRCA2)
2、不同器官来源、不同组织类型、临床阶 段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传 变化是不同的
• K-ras突变---胰腺癌、结肠癌
• 50%食道癌和15%乳腺癌---HST1、INT2基因 扩增
致癌作用多阶段的模式图
“启动细胞（initiated cell)”:在化学 致癌的启动阶段，致癌物直接作用于 正常靶细胞DNA的初级序列，引起 基因突变，使单个细胞或少量细胞发 生永久性的、不可逆性的遗传性改变， 此种细胞称之为“启动细胞 ”
CP在致癌过程的作用至少有四个方面:
1、减少DNA修复可利用的时间,增加启动 细胞出现机会;
蒽 、 二甲基苯蒽-----可以引起动物肿瘤 1953年 Case 通过流调 联苯胺、乙萘胺、甲萘胺致人
类肿瘤
为什么致癌问题引起人们的广泛关注？
1、近代肿瘤发病率和死亡率不断增高，发 癌年龄年轻化；
2、遗传因素和病毒因素虽与肿瘤有关，但 非致肿瘤发病大量增加的主要原因 ；
3、流病调查和动物实验发现环境污染物与 肿瘤发病有关。
Chap.2 Chemical carcinogenesis
一、化学致癌作用是一个多因素、多基因 参与的多阶段过程
1、致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与 2、细胞增殖（CP）与致癌作用 3、细胞程序性死亡与致癌过程 4、DNA修复与致癌过程 5、某些非遗传机制与致癌过程
1、致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与
I 组：确证的人类致癌物（63种） II 组：动物致癌物 III组：可疑致癌物 IV 组：非致癌物
根据化学致癌物质化学性质和作用机制分：
1、烷化剂类：直接：芥子气、甲醛、氯甲醚等 间接：氯乙烯、苯、丁二烯等
2、多环芳烃类：BP、3-MC、煤焦油、二苯蒽等 3、芳香胺类：联苯胺、乙萘胺、硝基联苯等 4、金属和类金属：砷、镍、铬、铍、镉、硒等 5、霉菌和植物毒素类：AFB、微囊藻毒素 6、亚硝胺及亚硝酰胺类： 7、石棉及SiO2 8、嗜好品：卷烟、烟草、槟榔、酒类 9、药物：包括某些激素、己烯雌酚 10、其他：某些植物成分，如蕨菜中的未详物质
传因素决定的代谢酶的多态性有关。
化学致癌物作用的靶子
1、DNA靶子： •诱导生成DNA加合物 •前癌基因（C-myc,N-myc,L-myc,C-raf,B –raf 等） •抑癌基因 ( P53 )
2、非DNA靶子： •作用于染色体纺锤丝系统 •作用于与DNA修复或基因表达调控有关的酶系 统
第二节 化学致癌过程
按照不同化合物在致癌过程中所表现的作用来分:
1、引发物或启动物（initiator）：能启动正 常细胞转变为肿瘤细胞的化合物。
2、促癌物（promotor）：能导致启动细胞 或细胞群增殖的化学物。如巴豆油、佛波纯酯
3、催展物（progressor）：能引起启动细胞 或在促癌过程中的细胞转变为潜在演进细胞的化 合物。