粒度方法验证
粒度分布的验证方法
粒度分布的验证方法粒度分布的验证方法是一种用于评估和验证系统性能的方法。
它通过将系统的输出结果与标准结果进行比较，从而确定系统是否达到预期的性能水平。
本文将介绍粒度分布的验证方法的基本原理，以及如何进行验证。
在进行粒度分布的验证之前，首先需要明确系统的预期性能指标。
这些指标可以是系统的准确率、召回率、F1值等。
然后，需要准备标准结果集，这是一组已知结果的数据集，用于与系统的输出结果进行比较。
标准结果集可以是人工标注的数据集，也可以是其他可靠来源的数据集。
接下来，可以开始进行粒度分布的验证。
首先，将系统的输出结果与标准结果集进行比较。
可以使用各种评估指标来衡量系统的性能，如准确率、召回率、F1值等。
这些指标可以帮助我们了解系统在不同粒度上的表现。
例如，可以计算系统在不同粒度上的准确率，从而了解系统在不同粒度上的分类性能。
除了评估指标，还可以使用粒度分布图来可视化系统的性能。
粒度分布图将粒度划分为不同的范围，如细粒度、中粒度和粗粒度。
然后，将系统的输出结果和标准结果集在粒度分布图上进行对比，可以直观地了解系统在不同粒度上的表现。
为了进行粒度分布的验证，还可以使用交叉验证的方法。
交叉验证是一种将数据集分为训练集和测试集的方法，可以用于评估系统在不同粒度上的性能。
可以将数据集分为多个子集，然后依次将每个子集作为测试集，其他子集作为训练集。
通过对不同子集的测试结果进行综合评估，可以得出系统在不同粒度上的性能。
在进行粒度分布的验证时，还需要注意一些问题。
首先，要确保标准结果集的准确性和可靠性。
其次，要注意不同粒度之间的关系，避免重复计算或漏算。
此外，还要考虑系统的泛化能力，即系统在新的数据上是否能够保持良好的性能。
粒度分布的验证方法是一种评估和验证系统性能的有效方法。
通过比较系统的输出结果与标准结果集，可以了解系统在不同粒度上的性能表现。
同时，使用评估指标和粒度分布图等可视化工具，可以更直观地了解系统的性能。
(完整word版)MS3000激光粒度仪验证、期间确认及维护保养操作规程
1.目的：为规范马尔文激光粒度仪仪的正常操作及使用，确保所得数据结果的可靠性，对粒度仪进行定期验证及维护保养。
2. 范围：适用于本实验室激光粒度仪期间确认及维护保养。
3. 责任人：仪器负责人4. 内容4.1 运行确认4.1.1附件Aero S进样模式4.1.1.1测试方法1）开机：选择Aero S分散单元，连接仪器，打开空压机，开启软件2）准备样品：玻璃珠标准品，批号QAS3002（CRM0014），自马尔文公司购入3）按照《MS3000型马尔文激光粒度仪标准操作规程》操作，设置SOP参数如下：4）加入玻璃珠标样，于上述SOP条件下测试一次，得到一张图谱。
4.1.1.2 可接受标准1）标准文丘里管2）高能文丘里管4.1.2附件Hydro MV进样模式4.1.2.1测试方法1）开机：选择Hydro MV分散单元，连接仪器，开启软件2）准备样品：玻璃珠标准品，批号QAS3001B（CRM0016），自马尔文公司购入3）验证前准备：配制5%吐温80溶液，分散介质：水，介质体积：约120ml水加2滴5%吐温80，采集前分散时间：40s，加样时间：1min内。
4）按照《5）1min内加入玻璃珠标样，于上述条件下采集三次，得到三张图谱。
4.1.2.2可接受标准4.2 性能确认4.2.1附件Aero S进样模式4.2.1.1 测试方法均匀取舒必利原料适量于进样漏斗中，按照《MS3000型马尔文激光粒度仪标准操作规程》操作，于以下实验参数下检测，测样6次。
测试条件：颗粒折射率：1.55，吸收率：0.01，遮光率：0.5%-6%，进样速度：50%，分散气压：1.5bar，料斗间隙：1.5mm4.2.1.2 可接受标准所得6张图谱数据D10、D50、D90值RSD不大于10%。
4.2.2附件Hydro MV进样模式4.2.2.1 测试方法均匀取厄贝沙坦原料约10mg，加超纯水约10ml，加5滴2%吐温80，预超声分散5s，制得样品溶液。
粒度分布测定方法探索
1、基本概念什么叫做颗粒？基本上，颗粒包括分散在空气或者乳液中的液滴，分散空气或者液体介质中的固体，以及在液体介质中的气泡。
聚体态的颗粒通常被认为是一个单个颗粒，除非它们分散开。
通常我们看到的颗粒形状各不相同。
那么这些颗粒的粒度是多少呢？很多技术采用等效球或者等效圆的直径来表征粒度，因为对于圆球或者圆来说它们的直径可以用一个明确的数值来表征，从而大大方便了结果的表征。
这也是为什么很多方法采用球形标准样品来验证仪器的原因所有的颗粒测量方法都是测量颗粒的某种特性，然后在这个测量参数的基础上给出相对应的等效球径（或者是圆的直径）Part2、常见的粒度测定方法及对比（1）统计方法－代表性强, 动态范围宽o①筛分方法 38微米--o②沉降方法 0.01-300微米o③电阻法 0.01-250微米o④光学方法 0.001-3500微米（2）非统计方法－分辨率高，代表性差, 动态范围窄图象分析方法o①光学显微镜o②电子显微镜o③动态图象分析（3）颗粒表征随时间变化的发展(4)常见的几种粒度测定方法的优缺点对比目前药品研发/生产企业大部分选择激光衍射法粒度仪进行粒度的测定，所以，我们重点探索一下激光粒度测定仪的粒度测定。
Part3、激光衍射法粒度仪基本原理（1）激光衍射法如何工作？颗粒的衍射角度取决于颗粒粒度大小•大颗粒衍射角度小，光强高•小颗粒衍射角度宽，光强弱（2）激光衍射法基本原理不同大小的粒子所衍射的光落在不同的位置, 位置信息反应出颗粒大。
小同大小的粒子所衍射的光落在相同的位置, 叠加的光强度反应颗粒所占的百分比多。
少大颗粒的衍射光强对角度有比较强的依赖性，但随着粒径的减小，其衍射光对角度的依赖性明显降低，而几百纳米以下的颗粒的衍射光几乎分布在所有的角度！激光衍射法所测试的是什么呢？激光衍射法测量的是一组颗粒的衍射光在不同角度下的强度分布。
简单来，说在测试过程中，所有经过激光束的颗粒都会对光强分布产生贡献，分布在不同角度下的检测器会接收到光强信号，记录下光强的分布，并最终用于粒径分布的计算。
粒度分析
粒度分析一:一致性评价-粒度分析方法开发和验证背景介绍一致性评价和仿制药开发过程中，粒度是API、辅料和制剂中间体的粉体学研究重要技术指标之一，传统的粒度测量方法中，以过筛最为常见，常以“目”为单位。
粒度与目数有个快捷换算方法，二者近似乘积为15000。
过筛的方法虽然成本低，但是难以给出具体的粒度分布情况，人为因素影响较大，且“目”的概念相对比较含糊，不同的标准如美国标准、英国标准及泰勒标准还是有细微的差别，这样对沟通操作可能带来一些不便。
随着时代的进步，多种新型的测量仪器的应用也使得对粒度的把握更加准确，如激光衍射粒度分析仪、库尔特计数仪、颗粒图像处理仪器及离心沉降仪等等。
不同设备的测量原理不同，导致结果会有所差异。
例如沉降仪所依据的理论是Stokes公式中球形颗粒的沉降速率与粒径之间的关系，而对不规则颗粒，二者之间的关系是未知的，为此沉降仪所测得的粒径相当于某一球体的大小，称之为沉降速度粒径；库尔特计数器得到的称之为等效电阻粒径；激光粒度仪给出的粒径称之为等效散射光粒径。
因此，只有颗粒为完整的球形时，所有设备测得结果才有可能是相同的。
随着当前对药品质量的要求越来越高，口服固体API和辅料的粒度分布影响着药物的溶出速率甚至是体内吸收，无论是制粒或者粉末直压工艺都需要对粉体颗粒的粒度分布有一个严格控制范围，粒度分布直接影响颗粒的流动性、可压性甚至含量均匀度等等。
本文将对激光衍射粒度仪测量方法的开发进行一个简单的介绍。
激光衍射法精密度、准确度执行标准简单的说，激光衍射粒度仪主要是利用了光的散射原理测量粒径，是基于颗粒体积的计算技术，将不规则颗粒假设为等体积球模型。
颗粒的粒度越小，散射角越大。
图片来源EP0-31Particle size analysis by laser light diffraction2010版和2015版《中国药典》粒度和粒度分布测定法均收录了第三法（光散射法），制剂通则仅对仪器的一般要求和测定法进行了简单介绍，目前CFDA尚无应用第三法进行API 粒度分析方法开发和验证的相关指导原则。
马尔文激光衍射法测试粒度方法开发和验证
u/s u/s u/s u/s
10 Kaolin-during u/s 0 0.01 0.1 1.0 10.0 0 100.0 1000.0
Particle Diameter (祄 .)
湿法分散的基本原理及影响因素
机械力的输出设计（搅拌&超声）
超声探头
湿法分散的基本原理及影响因素
机械力强度--超声条件的影响
Particle Size / m
可能的影响因素
C = Tight control N = Noise factor E= Define Experimentally
A Quality by Design Approach for Particle Size Analysis of an Active Pharmaceutical Ingredient Julie Adamson, American Pharmaceutical Review, July 02 2013.
方法开发
仪器验证
• 仪器本身通过的认证，比如ISO9001、ISO14001等 • 出厂认证，比如3Q认证等
系统适应性验证
• 通过标准样品来验证
仪器验证选择样品
›
Methods/methodologies:
ISO13320 (2009) USP <429> EP 4.9.21
›
Require a standard which is:
注意：需找最佳浓度，同时注意气泡的产生
›
提高空间位阻
添加高分子聚合物
湿法分散（悬液）
快速起效与长效两种治疗消化不良药剂（海藻酸钠，小苏打，碳酸钙……）
ห้องสมุดไป่ตู้
颗粒剂验证方案
本验证需在空调系统验证、纯化水系统验证、生产设备验证合格，并且监测项目合格的基
础上方可进行。
验证目的：
评价 XXXX 颗粒工艺中生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量，
确认生产过程中的稳定性及生产系统的可靠性，确保在正常的生产条件下可以生产出符合
XXXX 颗粒质量标准的产品。
验证小组成员及职责：
监测变量
（1）
水分
干燥 评价方法
检查生产记录，确认 干燥温度 时间 水分
认可标准
干燥温度 75-85℃ 30-35 分钟 ≤1.7%
检查结果
工艺员： 年月
4.1.4.5 工艺过程
序号
监测变量
（1）
时间转速
（2）
粒度分布
（3）
含量偏差
选粒总混 评价方法
查阅批生产记录
用 10 目筛及 65 目筛分别筛分
QA 员：
g． XXXX 颗粒工艺质量控制要点
年月 日
4.1.4 生产工艺变量的评价 目的：提供文字依据证明在 XXXX 颗粒的生产准备过程中，所采用的工艺条件 和各种 SOP 能够保证用这些物料生产的 XXXX 颗粒符合质量标准。
4.1.4.1 工艺过程
序号
监测变量
物料传递 评价方法
（1）
物料传递
不应短缺 贴签应整齐
应清楚 不应短缺
1 性状
目检
白色或黄白色片
2 鉴别
颜色鉴别 紫外分光光度法
呈正性反应
3 溶出度
4 重量差异 内 容 5 脆碎度 物 试 6 标示含量 验
7 细菌总数
中国药典 2000 年版二部附录 XC 第一法 中国药典 2000 年版二部制剂通则片剂重量
粒度方法验证
1. 通则1. GeneralPhysical tests performed for release purposes need to be validated. The physical test that is comprised in this validation procedure is Particle Size Distribution by Laser Diffraction Instruments.This SOP can serve as the validation protocol for validating a method for particle size distribution.A separate validation protocol is necessary in case of an exception from this SOP.当物理测试作为放行目的的时候应被验证。
本验证程序中包含的物理测试是通过激光粒度仪测试样品的粒度分布。
该SOP可以作为验证粒度分布方法的协议。
若有异议，可以有一个单独的验证方案。
2. 目的2. purpose2.1 To define the typical analytical parameters that should be considered when a validation of an analytical method is performed.2.1 当执行一个分析方法验证的时候，应考虑典型分析参数的定义。
2.2 To describe the way in which a method is validated according to these parameters 2.2 描述按照这些参数进行方法验证的方法。
2.3 To establish acceptance criteria for acceptance / rejection of drug substances, finished products or other materials.2.3 建立原料药，成品或其它原料的放行/拒绝标准。
常用粒度测试方法
常⽤粒度测试⽅法筛分粒度测试⽅法：通常球体颗粒的粒度⽤直径表⽰，⽴⽅体颗粒的粒度⽤边长表⽰。
对不规则的矿物颗粒，可将与矿物颗粒有相同⾏为的某⼀球体直径作为该颗粒的等效直径。
实验室常⽤的测定物料粒度组成的⽅法有筛析法、⽔析法和显微镜法。
①筛析法，⽤于测定 250～0.038mm的物料粒度。
实验室标准套筛的测定范围为6～0.038mm;②⽔析法,以颗粒在⽔中的沉降速度确定颗粒的粒度,⽤于测定⼩于0.074mm物料的粒度;③显微镜法，能逐个测定颗粒的投影⾯积，以确定颗粒的粒度，光学显微镜的测定范围为150～0.4µm，电⼦显微镜的测定下限粒度可达0.001µm或更⼩。
常⽤的粒度分析仪有激光粒度分析仪、超声粒度分析仪、消光法光学沉积仪及X射线沉积仪等。
⼀、显微图象法：显微图象法包括显微镜、CCD摄像头(或数码像机)、图形采集卡、计算机等部分组成。
它的基本⼯作原理是将显微镜放⼤后的颗粒图像通过CCD摄像头和图形采集卡传输到计算机中，由计算机对这些图像进⾏边缘识别等处理，计算出每个颗粒的投影⾯积，根据等效投影⾯积原理得出每个颗粒的粒径，再统计出所设定的粒径区间的颗粒的数量，就可以得到粒度分布了。
由于这种⽅法单次所测到的颗粒个数较少，对同⼀个样品可以通过更换视场的⽅法进⾏多次测量来提⾼测试结果的真实性。
除了进⾏粒度测试之外，显微图象法还常⽤来观察和测试颗粒的形貌。
⼆、其它颗粒度测试⽅法：除了上述⼏种粒度测试⽅法以外，⽬前在⽣产和研究领域还常⽤刮板法、沉降瓶法、透⽓法、超声波法和动态光散射法等。
(1) 刮板法：把样品刮到⼀个平板的表⾯上，观察粗糙度，以此来评价样品的粒度是否合格。
此法是涂料⾏业采⽤的⼀种⽅法。
是⼀个定性的粒度测试⽅法。
(2) 沉降瓶法：它的原理与前后讲的沉降法原理⼤致相同。
测试过程是⾸先将⼀定量的样品与液体在500ml或1000l的量筒⾥配制成悬浮液，充分搅拌均匀后取出⼀定量(如20ml)作为样品的总重量，然后根据Stokes定律计算好每种颗粒沉降时间，在固定的时刻分别放出相同量的悬浮液，来代表该时刻对应的粒径。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
1粒度
概述
是一种难溶性的药物，故对的粒度进行研究。
粒度检测方法是采用中国药典2015年版四部通则0982中第三法光散射法测定粒度。
本方法经过方法验证，适用于粒度的测定。
粒度分析方法验证
粒度方法的建立及验证
1仪器与试剂
激光散射粒度分布仪、自动循环进样系统、碳酸钙、纯化水。
2粒度仪的标定
用纯化水冲洗自动进样系统，取粒度工作标样（碳酸钙）适量，充分分散于水中，再加入自动进样系统，标定仪器，标定三次。
结果见下图
图- 1 第一次标定
图- 2 第二次标定
图- 3第三次标定
3超声时间的考察
取适量，充分分散于水中，加入自动进样系统，转速1600转，分别超声1分钟，2分钟，3分钟，4分钟，5分钟测定其粒度分布。
结果见下表：
表1超声时间考察
样品名称d（），μm d（），μm d（），μm 样品超声1分钟
样品超声2分钟
样品超声3分钟
样品超声4分钟
样品超声5分钟
结论：由此可知超声1~5分钟d（），d（），d（）的RSD分别为%，%，%，表明超声1~5分钟样品粒度检测无明显变化，因此超声1~5分钟均可使样品充分分散，由于工作站中自动测定程序中的超声时间为2分钟，故选择超声时间为2分钟。
4转速考察
取适量，充分分散于水中，加入自动进样系统，超声2分钟，分别考察转速为500转，800转，1200转，1600转，2000转，2500转测定其粒度分布。
结果见下表：
表2转速考察
结论：由此可知转速为1600~2500转的d（），d（），d（）的RSD分别为%，%，%，RSD无明显变化，而转速为500~2500转的d（），d（），d（）的RSD分别为%，%，%，对于d，d的检测波动较大，说明500~1200转的转速不适宜，选择转速为1600~2500转对粒度分布无明显影响，因工作站中自动测定程序中转速为1600转，故选择转速为1600转。
5样品浓度考察（遮光率考察）
光散射法测定粒度时样品的浓度大小主要以遮光率的数值来体现，故对遮光率进行考察。
取适量，置于100ml的烧杯中，加水使样品充分分散后倒入自动进样系统中，考察不同遮光率下样品的粒度分布。
结果见下表：
表3遮光率考察
结论：由此可知遮光率在%~%范围内d（），d（），d（）RSD分别为%，%，%，无明显变化，因此遮光率在%~%范围内不影响粒度分布测定。
6重复性
取适量，置于100ml的烧杯中，加水使样品充分分散后倒入自动进样系统中，超声2分钟，转速为1600转，遮光率在%~%范围内测定样品的粒度分布，平行测定6组，结果见下表：
表4重复性考察
结论：平行测定6组，本品粒度分布d（），d（），d（）的RSD分别为%，%，%，均小于10%，表明本法重复性良好。
7方法总结
取适量，置于100ml的烧杯中，加水使样品充分分散后倒入自动进样系统中，超声2分钟，转速为1600转，遮光率在%~%范围内测定样品的粒度分布。
8粒度方法验证总结
表5粒度方法验证总结
样品检测结果
表6多批次样品粒度检测结果
结论：经方法学验证和多批次样品检测结果，说明该方法适用于本品粒度的测定。