华法林个体化用药的进展
临床医学领域的个体化医学新进展
汇报人： 2024-01-02
目录
• 个体化医学概述 • 基因组学在个体化医学中应用 • 精准诊断技术进展 • 药物基因组学与个体化用药策略 • 生物标志物在个体化医学中应用 • 挑战与未来发展趋势
个体化医学概述
01
定义与发展历程
定义
个体化医学是一种根据患者的基因、环境和生活方式等个体差异，制定个性化 治疗方案的医学模式。
药物基因组学定义
01
研究基因变异如何影响药物反应的科学领域，旨在为患者提供
更安全、有效的个体化用药方案。
药物基因组学原理
02
通过分析患者的基因信息，预测其对特定药物的反应，从而指
导临床用药。
药物基因组学意义
03
提高药物治疗效果，降低不良反应风险，实现个体化精准医疗
。
基于药物基因组学个体化用药方案设计
基因诊断
基于基因突变筛查结果，结合临床表 现和家族史等信息，可以对单基因遗 传病进行精确诊断。
肿瘤基因组学及靶向治疗
肿瘤基因组学研究
通过基因组测序技术，可以揭示肿瘤细胞的基因组变异和 基因表达谱特征，为肿瘤的早期诊断、个性化治疗和预后 评估提供依据。
肿瘤靶向治疗
基于肿瘤基因组学研究结果，可以设计针对特定基因突变 或信号通路的靶向药物，提高治疗效果和减少副作用。
发展历程
随着人类基因组计划的完成和生物技术的快速发展，个体化医学逐渐受到关注 。目前，个体化医学已成为临床医学领域的研究热点，并在肿瘤、心血管、神 经等多个领域取得重要进展。
与传统医学区别与联系
区别
传统医学主要关注疾病的共性特征，采用标准化治疗方案； 而个体化医学则关注患者的个体差异，制定个性化治疗方案 。
基因检测指导华法林抗凝治疗
基因检测指导华法林抗凝治疗摘要：华法林是一种常用的口服抗凝药物，在预防和治疗血栓性疾病中发挥着重要作用。
然而，由于华法林剂量的个体差异性较大，容易导致不良反应。
而基因检测技术的引入为华法林抗凝治疗个体化提供了新的思路。
本文旨在综述基因检测在华法林抗凝治疗中的应用现状和前景，探讨其对用药效果及安全性的影响，并讨论相关问题和挑战。
关键词：基因检测；华法林；抗凝治疗引言：华法林是一种维生素K拮抗剂，通过抑制凝血因子的合成来预防和治疗血栓性疾病。
然而，华法林的用药存在剂量调整困难、个体反应差异大等问题，容易导致出血或血栓复发等不良反应。
近年来，随着基因检测技术的快速发展，个体化用药逐渐成为可能，通过基因检测可以了解患者的遗传变异情况，进而指导华法林的剂量调整，提高治疗效果和安全性。
一、基因检测指导华法林抗凝治疗的必要性（一）华法林用药中的个体差异和不良反应问题尽管华法林在临床中被广泛应用，但其剂量的个体化调整仍然存在困难。
华法林的剂量由多个因素决定，包括患者的年龄、体重、性别、基础疾病、遗传因素以及与华法林相互作用的药物等。
这些因素的不同组合会导致不同患者之间对华法林的敏感性存在显著差异。
如果华法林的剂量过大，可能会增加出血的风险；而剂量过小，则可能无法达到预期的抗凝效果，增加血栓事件的发生风险。
（二）基因检测技术在个体化医疗中的作用基因检测技术能够对个体的遗传信息进行分析和解读，从而为个体化医疗提供有价值的信息。
在华法林抗凝治疗中，基因检测可以鉴定与华法林敏感性相关的基因变异，帮助医生预测患者对华法林的反应，并调整合适的剂量。
通过基因检测，医生可以了解患者是否携带与华法林敏感性相关的基因变异，进而根据个体患者的遗传背景和其他临床因素，选择合适的华法林剂量和监测方案，从而实现个体化的治疗。
目前，常用的基因检测方法包括聚合酶链式反应（PCR）、测序技术、芯片技术等。
这些技术具有高通量、高灵敏度和高特异性等优点，可以同时检测多个基因位点的变异情况。
组学标志物在华法林个体化治疗中的研究进展
组学标志物在华法林个体化治疗中的研究进展
臧月月;魏萌;王李腾(综述);周国华(审校)
【期刊名称】《医学研究与战创伤救治》
【年(卷),期】2024(37)2
【摘要】华法林是用于防治静脉和动脉血栓栓塞性疾病最为广泛的抗凝药物,其治疗窗窄、个体药效差异大,一直以来都是个体化用药关注的焦点。
同等剂量的华法林对于不同患者可能出现剂量不足达不到抗凝疗效,或剂量过大而引发出血的不同治疗反应。
对于华法林剂量的预测,即使联合基因组学,也有50%的剂量差异得不到解释。
近年来,随着多组学技术的发展,代谢组学和微生物组学为实现华法林个体化治疗提供了新的机会。
深入了解患者的代谢物谱和肠道微生物群,可更准确预测患者的华法林剂量需求,从而改善治疗效果,减少不良反应的风险。
文章主要对与华法林个体化治疗相关的代谢组学和微生物组学标志物进行综述。
【总页数】5页(P197-201)
【作者】臧月月;魏萌;王李腾(综述);周国华(审校)
【作者单位】南京医科大学金陵临床医学院(东部战区总医院)临床药学科
【正文语种】中文
【中图分类】R973
【相关文献】
1.华法林药物基因组学的研究推动其个体化医疗的进程
2.华法林药物基因组学和个体化用药
3.华法林的基因组学与个体化给药
4.利用药物基因组学指导1例房颤合
并肾功能不全患者的华法林个体化治疗5.华法林基于药物基因组学个体化给药方案的评价
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华法林个体化剂量调整模型的建立和应用
示 对华法 林 的差异 有很 大 的作用 。 ｎ ｒａ Ｄ Ａ ｄｅ 等第 一
次 描 述 了内含 子 ｌ ｌ ７ 上 １ ３位 点 Ｃ 到 Ｔ的 突变 ． 导
致 了最佳 抗凝 需要 的较 低 的剂量｛ 。 着 ． ２接 ｏ ｌ 人们发 现
０６ ０ ） ． １ ｍｇ比平均 实际 剂量 （ ． ０ ＋１ ９ ０ ｍｇ偏低 ，检 验 Ｐ ０ ５ 具 有 显著 性 差异 ， ６ ３１ ７ ． ４ ） ５ ２ ｔ ＜． ， ０ 剂量 差异 为 （ ． ７ ＿ ． ３ ） 。 论 ： 型可 以解释 ３ ． ０２ ８ ０６ ９ ｍｇ 结 ９ ＋ ３ 模 ５ ％的华 法林剂量 差异 ， ８ 该公 式计 算 出的华 法林剂 量可 以
等 。对于 华法林 剂量 有 重要影 响 的是 ２和 ３型 突 变 。基 因突变 改变酶 结构 ， 活性 降低 ， 酶 代谢华 法林 能力减弱 ， 所需 华法 林 剂量 明显 降低 。在 黄 种 人 中
Ｃ Ｐ Ｃ＂ Ｙ ２ ９ ２的 检 出 率 几 乎 为 零 ． 而 Ｃ Ｐ Ｃ ＂ Ｙ ２ ９ ３基 因
华法林 是 当今 世界抗 凝首 选药 物＿ 但 是 自该药 ｌ ＿ ， 诞生 ， 使用 一直 面临挑 战 ：１ 治疗 窗窄 、 体差 异 其 （） 个 大。 抗凝 不足与抗 凝过量 之间界 限狭小 ， 床需要频 临 繁检测 患者凝 血酶原 时 间（ Ｔ 和用 国际 标准化 比值 Ｐ） （ Ｒ） Ｉ Ｎ 来调 整剂量 、 控制抗 凝强 度 。（ ） ２ 药物 、 病状 疾 态、 年龄 、 遗传 等许多 因素均 对华 法林 剂量 差异 产生 影 响 ， Ｉ Ｒ值 常波 动 ． 致 Ｎ 使许 多 医生 对 华法 林 用 药 过度谨慎 ，比如 只有小部分房颤病人得到有效治疗网 。 近年 的个 体化 给 药研 究 热 点集 中在 遗 传 因素 上 ， 自
华法林的临床应用
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治疗肺栓塞
总结词
华法林是治疗肺栓塞的常用药物之一。
详细描述
肺栓塞是由于内源性或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环障碍的一种疾病。华法林通过抑制凝血因子 的合成，防止血栓进一步扩大和新的血栓形成，改善肺动脉血流动力学，缓解呼吸困难等症状。使用 华法林治疗肺栓塞需在医生指导下进行，并密切监测凝血功能和病情变化。
治疗深静脉血栓形成
总结词
华法林是治疗深静脉血栓形成的一线药物。
详细描述
深静脉血栓形成是由于血液在深静脉内不正 常凝结，阻塞血管腔导致静脉回流障碍的一 种疾病。华法林通过抑制凝血因子的合成， 防止血栓进一步扩大，同时可以促进血栓自 溶和侧支循环的建立，改善肢体肿胀、疼痛 等症状。使用华法林治疗深静脉血栓形成需 在医生指导下进行，并定期监测凝血功能。
反应，需加强监测。
05 华法林的临床研究进展
新剂型的研究进展
新型口服剂型
为了提高患者的用药便利性和顺应性，新型口服剂型的 研究正在进行中。这些新剂型包括速释片、缓控释片以 及口腔速溶片，旨在提供更方便、更快速的吸收。
新型注射剂型
针对不能口服的患者，新型注射剂型的研究也在进行。 这种剂型的优点是可以快速达到治疗浓度，适用于需要 快速抗凝的患者。
华法林的临床应用
目录
CONTENTS
• 华法林简介 • 华法林的药理作用 • 华法林的临床应用 • 华法林的副作用与注意事项 • 华法林的临床研究进展
华法林药物基因组学和个体化用药
此体 内还原 型维生素 Ｋ含 量直 接影 响 Ｇ Ｇ Ｃ Ｘ作 用 。维生 素 Ｋ环氧化物还原 酶 亚基 １ （ Ｖ Ｋ Ｏ Ｒ Ｃ １ ） 将 氧 化型 维生 素 Ｋ还 原为还原型维 生素 Ｋ， 华法林 通 过抑 制 Ｖ Ｋ Ｏ Ｒ Ｃ １ ， 抑 制还 原 型维 生素 Ｋ生 成 ， 从 而发 挥 抗凝 作用 。 目前 临床 使用 的 华 法林 均为 ｓ － 华法林 和 Ｒ ． 华 法林 的消旋 体混 合物 ， 其中ｓ ． 华 法林 是 Ｒ 一 华法林 抗凝 强 度 的 ３至 ５倍 ， 主要 经 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９代
１ ｌ Ｋ ０ ７ ３、 明可影 响 华
法林 的稳定剂量 。
１ ． １ Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９ 华 法林在 肝脏 经细 胞 色素 Ｐ ４ ５ ０ （ Ｃ Ｙ Ｐ ４ ５ ０ ） 代谢 ， 其 中 ｓ一 华法林 主要 由 Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９代 谢 ， Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９基 因变
中国图书分 类号 ： Ｒ － ０ ５ ； Ｒ ３ ９ ４ ． ２ ； Ｒ ９ ７ ３ ． ２ 摘要 ： 华法林 是临床使用最广泛 的 口服抗凝 药 ， 其治疗 窗窄 ， 剂量个体差异大 ， 容易 发生 出血或栓 塞 的风险 。Ｃ Ｙ Ｐ ２ Ｃ ９和 Ｖ Ｋ Ｏ Ｒ Ｃ １ 基 因多态性 明显 影 响华法 林剂 量。其他 参 与维生 素摄入和循环 ， 华 法林 转运的基 因变异 ， 以及 ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ Ｒ Ｎ Ａ也可 能影响华法林剂量 。该 文结合 国 内外 各种华 法林 稳定 剂量 预测模 型研 究 ， 总结影 响华 法林 剂量相关基 因的最新研 究进 展， 旨在 为华 法林 个体化治疗提供参考和指导依据 。
谢 。本 文结合 国内外各种华法林稳定 剂量 预测模型研究 ， 阐
华法林定量药理学的研究进展
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Chin J Clin Pharmacol Ther 2015 Jul； 20（ 7）
代谢，并使 INＲ 升高［27］。 合并用药情况对于华法林剂量影响也较大。
其中广泛被研究的药物胺碘酮可以使肝内代谢的 立体选择性改变，抑制 CYP2C9 和 CYP1A2 的活 性，减弱华法林的代谢［28］。广谱抗生素会改变体 内肠道菌群的平衡，从而增加华法林的作用。非 甾体抗炎药不直接抑制或诱导华法林的代谢，但 会增加华法林引起出血的风险。合并用抗血小板 药 物 如 阿 司 匹 林、氯 吡 格 雷 等 会 增 加 出 血 风 险。 对乙酰氨基酚的代谢产物也影响维生素 K 循环， 进而影响 华 法 林 的 效 应［29］。 有 研 究 表 明 肾 损 伤 的情况也会影响华法林剂量，与无或轻度肾损伤 患者比较，中度患者剂量需低 9． 5% ，重度患者需 低 19% 。 ［30-31］
2 定量药理模型的建立
2． 1 国外模型的建立 2008 年 Gage 等［32］在混 合种族间回顾性收集 1 015 名患者，建立了迄今 为止纳入非遗传因素最多的模型公式，模型中非 遗传因 素 包 括 种 族、年 龄、BSA、目 标 INＲ、胺 碘 酮、吸烟状况、静脉血栓。可解释华法林剂量差异 百分比（ Ｒ2） 为 53． 1% 。随后前瞻性的收集 292 名患者进行验证。根据此给药模型建立了免费预 测 剂 量 网 站： http： / / www． warfarindosing． org 。 2009 年国际华法林药物遗传学协会（ The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium，IWPC） ［33］根据 4 043 名来自不同种族和国家患者资 料构建的模型是目前样本量最大的模型。模型纳 入了 CYP2C9 和 VKOＲC1 基因型、年龄、身高、体 重、种族及酶诱导剂、胺碘酮使用情况。该模型对 华法林稳定剂量个体差异的解释程度为 59． 3% 。 IWPC 利用 1 009 名患者的信息进行回顾性的验 证，通过计算华法林的预测稳定剂量在实际稳定 剂量 20% 内的患者数，从而评估模型的临床应用 价值。结果显示，遗传药理学算法与临床因素算 法相比，对 于 华 法 林 稳 定 周 剂 量 ≥ 49 mg 和 ≤ 21 mg 的患者具有较好的准确预测性。该模型现 得到广泛的认可，但是预测的华法林初始剂量是 否会带来临床获益还未确证。随后，日本大阪大 学［34］在 125 名进行了模型的建立，Ｒ2 为 58． 7% 。 韩国建阳大 学［35］ 在 130 名 房 颤 患 者 中 建 模，Ｒ2 为 62% 。但是以上公式存在一定的局限性，计算
基因导向华法林个体化治疗
基因导向华法林个体化治疗人体对药物的反应存在巨大的个体差异，体重相近的两个人给予相同剂量的药物，他们各自的血浆药物浓度水平可能相差10倍以上。
药物相互作用、药物与食物相互作用、性别、年龄、疾病状态（即肾脏和肝脏的功能）以及妊娠都可能引发药物反应的个体差异。
遗传因素也可能起到了重要作用，因为每个个体对药物的反应具有高度可再现性。
药物基因组学是研究遗传性及获得性基因变异对药物反应作用的一门学科。
证实影响药物吸收、代谢以及作用（在受体水平时）的遗传机制，使个体化治疗成为可能，使药物疗效最优化，药物的毒性最小化。
本研究将以华法林为例，综述华法林药物基因组学的研究现状，为临床合理用药提供依据。
[Abstract] There is tremendous interindividual variability in the response to pharmacologic agents. Plasma drug levels can vary more than 10-fold when the same drug dose is administered to two individuals having approximately the same weight. Drug-drug interactions，drug-food interactions，sex，age，disease state （ie，renal and hepatic function）and pregnancy can all influence variability in drug responses between patients. Genetic factors are also likely to play a major role，since the individual response to a given pharmacologic agent is highly reproducible. Pharmacogenomics is the study of the role of inherited and acquired genetic variation on drug response. The identification of genetic factors that influence drug absorption，metabolism，and action at the receptor level should allow for individualized therapy. This could optimize drug efficacy and minimize toxicity profiles. This article will take warfarin as an example，to review the research status of warfarin pharmacogenomics，and to provide the basis for clinical rational use of drugs.[Key words] Warfarin；Pharmacogenomics；Gene polymorphism；CYP2C9；VKORC1基于遗传药理学的个体化医学的发展已经受到很多国家的高度重视。
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成非活性产物的。临床上所用的华法林制剂为消旋混合物，为 S-华法林对映体和 R-华法林对映体混合物。不同类型的华法 林对 映 体 代 谢 酶、代 谢 产 物 也 不 同。 S-华 法 林 对 映 体 经
基金项目： 云南省科技厅-昆明医学院联合专项资金项目（ 2009CD164） 通讯作者： 田陆云（ 1956-） ，女，硕士生导师，主任医师，主要从事老年医
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中国老年学杂志 2012 年 5 月第 32 卷
CYP2C9* 4，CYP2C9 * 5，CYP2C9 * 6 以及 CYP2C9 * 11 等在 人群中突变频率很低，华法林剂量的影响还有待于研究〔8〕。 1. 2 CYP2C9 多 态 性 与 华 法 林 剂 量 Kamali 等〔9〕 报 道 CYP2C9 基 因 多 态 性 会 影 响 华 法 林 的 剂 量， 如 纯 合 子 （ * 1 / * 1，n = 74） 所需剂量为（ 4. 06 ± 1. 72） mg，杂合子（ * 1 / * 2，n = 30） 为（ 3. 63 ± 1. 78） mg ，杂合子 （ * 1 / * 3，n = 15） 为 （ 2. 70 ± 1. 36） mg。Sanderson 等〔10〕在 CYP2C9 与华法林多态 性的研究中指出有 20% 的病人有等位基因变异，CYP2C9 * 2 型平均日华法林剂量减少了 0. 85 mg，CYP2C9 * 3 型减少了 1. 92 mg，CYP2C9 的基因型在华法林的临床应用中有很大的意 义。中国人华法林代谢主要与 CYP2C9 * 1 和 CYP2C9 * 3 有 关，马量等〔11〕报道 CYP2C9. Leu359 基因变异与华法林并发症 的关系。报道表明 CYP2C911e. 359 Leu 359 的突变会减慢 S-华 法林的代谢，携带该突变的病人容易出现出血等并发症，此类 病人应用华法林的剂量要小。华人华法林维持剂量比印度人 低，在印度的华人，除 CYP2C9 * 3 突变体外，还发现了更多的 变异，如在 CYP2C9 启动子、外显子、内含子也发现了突变〔12〕。
2 华法林的作用机制 华法林通过抑制维生素 K 环氧化物还原酶，阻止维生素 K
华法林个体化用药的研究进展
葛蓓蕾 田陆云 王 红 （ 昆明医科大学第一附属医院，云南 昆明 650032）
〔关键词〕 华法林； 个体化； 维持剂量； VKORC1； CYP2C9 〔中图分类号〕 R92 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202（ 2012） 10-2201-04； doi： 10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2012. 10. 109
1. 1 CYP2C9 多态性及等位基因的突变频率 细胞色素 P450 （ CYP450） 是参与许多内外源性物质代谢的单加氧酶，位于细 胞内质 网 膜 上，由 CYP 基 因 超 家 族 编 码。 最 大 的 家 族 是 CYP2〔4〕，目 前 已 经 分 离 出 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C10、 CYP2C17、CYP2C18 及 CYP2C19。其中 CYP2C9 基因编码的蛋 白在人肝微粒体中含量丰富，约占 CYP450 总量的 20% ，仅次 于 CYP3A，催化了约 16%〔5〕的临床常用药物。
华法林（ warfarin） 是 20 世纪 40 年代合成的香豆素类口服 抗凝血药，目前被广泛应用于多种疾病的抗凝治疗，如瓣膜病、 瓣膜置换、非瓣膜病性房颤、电复律、冠心病、肺栓塞和深静 脉血栓形成等〔1〕。但华法林治疗范围窄，临床疗效和不良反应 个体差异很大，剂量很难掌握，即使很小的剂量也可能会导致 出血，抗凝不足又会导致血栓的形成。因而限制了其在临床上 的应用。近年来随着分子生物学领域的快速发展，基因多态性 的研究给华法林临床个体化用药带来希望。
目前对华法林个体剂量差异相关基因的研究大致从以下 两类着手： 一类是影响药物代谢动力学，编码药物代谢酶和负 责转运的基因，如细胞色素氧化酶 P450（ CYP） 、有机阴离子转 运子等； 一类是影响药物效应动力学，编码药物作用的靶点、 血浆转运蛋白等的基因，如 VKORC1、载脂蛋白 E、γ-谷氨酰羧 化酶（ GGCX） 、微粒体环氧化物水解酶（ mEH） 等。
大量研究表明 CYP2C9 在人类存在几种等位基因突变体， 其中 最 主 要 的 有 3 种： 野 生 型 CYP2C9 * 1、CYP2C9 * 2 和 CYP2C9* 3。突变体是 CYP2C9* 2 和 CYP2C9* 3，其编码的 酶活性比野生型 CYP2C9* 1 降低了 30% 和 80%〔6〕，CYP 活性 降低的患者，华法林在体内代谢速度减慢，导致有效血药浓度 升高，进而使药物疗效增强。因此 CYP2C9 基因突变体需要华 法林剂量较低。携带这两个等位基因的个体服用华法林后需 要较长的时间才能达到稳态血药浓度，并且在使用初期出血危 险性较高。CYP2C9* 2 和 CYP2C9* 3 等位基因频率有较大的 种族差异。白种人中突变发生率高于黄种人和黑人，在白种人 中 CYP2C9* 2 型突变率在 10% 以上，意大利人达到 12. 5% ， 亚洲人中这种突变率非常低。CYP2C9 * 3 型突变在白种人中 发生率 在 7. 5% ～ 10% ，亚 洲 人 中 约 3%〔7〕。 其 他 突 变 如：
学研究。 第一作者： 葛蓓蕾（ 1986-） ，女，在读硕士，主要从事老年医学研究。
Байду номын сангаас
CYP2C9 酶催化生成无活性 6-7 羟华法林； 而 R-华法林对映体 则由 CYP1A1、CYP1A2、CYP3A4 酶 代 谢〔2〕。其 中 CYP3A4 将 R-华法林催化生成无 10-羟华法林，此为 R-华法林代谢的主要 成分。S-华法林其抗凝活性是 R-华法林的 3 ～ 5 倍〔3〕。由此可 以看出 CYP2C9 是影响华法林代谢的主要酶之一。