头孢菌素C
头孢菌素C
的生产工艺
1945年，意大利的Brotzu发现了一株 布鲁特治顶孢头孢菌，并证明了其代 谢物有广谱抗菌活性。1953年Abraham 从其发酵液中分离纯化到了结构不同于 青霉素的第二大类B-内酰胺抗生素----头 孢菌素C，但其活性较低，未能直接应用 于临床。在半合成青霉素的启示下，通过 结构改造获得了很多安全有效的半合成头 孢菌素，因此头孢菌素C是目前半合头孢 菌素的原料药。
预处理
用0.1%~1.2%（质量／体积）絮凝剂 聚丙烯酰胺处理发酵液，除去不溶 物杂质，使得过滤速度加快7倍，且 滤液澄清透明，滤饼成型。
利用草酸酸化除去发酵液中的蛋白， 同时除去其中的钙等离子。
头孢菌素发酵除需要一般的碳 源和氮源外，因其分子中含有 硫原子，故在培养液中还需补 给硫源。头孢菌素C产量十余甲 硫氨酸和硫酸盐的量成正比， 但甲硫氨酸是起刺激作用而不 是硫的供体。 在深层液体发酵时适当加快搅 拌的转速，提高发酵罐中溶解 氧的传递速率都有利于增加头 孢菌素C的产量。
一、 头孢菌素C的理化性质
1、头孢菌素C为两性化合物，有两个羧基， 一个氨基。
2、pK值：侧链羧基2.6；4位羧基3.1；侧 链氨基9.8。
3、Na盐：呈白色或淡黄色结晶状粉末， 易溶于水，不溶于有机溶媒。
4、对稀酸（pH=2.5~8.0）及重金属离子 较稳定；pH>11时迅速失活。在260nm处有 紫外吸收。
二、 头孢菌素C的发酵与精制
头孢类药物有哪些
头孢类药物有哪些头孢类药物是一类广泛应用于临床的抗生素药物，在治疗感染性疾病中起到了重要的作用。
头孢类药物属于β-内酰胺类抗生素的一种，其化学结构与青霉素类似，都是由β-内酰胺环连接一个五元的杂环而组成的。
头孢菌素最早是由拜耳公司于1948年发现的，头孢菌素的发现对于改善临床治疗感染性疾病起到了重要的推动作用。
以下是关于头孢类药物的介绍。
1. 头孢菌素C头孢菌素C是头孢菌素中的首个成员，其结构非常类似于青霉素G。
头孢菌素C主要对革兰阳性细菌有较好的抗菌作用，如金黄色葡萄球菌和链球菌等。
然而，与后来的头孢菌素相比，头孢菌素C的抗菌活性较弱，不常用于临床。
2. 第一代头孢菌素第一代头孢菌素是指在头孢菌素C基础上进一步改良的药物，常见的第一代头孢菌素包括头孢地尼、头孢唑林和头孢噻肟等。
这些药物对于许多革兰阳性细菌和某些革兰阴性细菌具有很好的抗菌作用，特别适用于治疗上呼吸道和尿路感染等疾病。
3. 第二代头孢菌素第二代头孢菌素是指在第一代头孢菌素的基础上进一步改良的药物，常见的第二代头孢菌素有头孢呋辛、头孢克洛和头孢红素等。
这些药物在抗菌活性上相对于第一代头孢菌素更为广泛，常用于治疗上呼吸道和皮肤软组织感染。
4. 第三代头孢菌素第三代头孢菌素是指在第二代头孢菌素的基础上进一步改良的药物，具有更广泛的抗菌活性。
常见的第三代头孢菌素有头孢他啶、头孢曲松和头孢哌酮等。
这些药物对于革兰阴性杆菌尤其有效，尤其适合治疗医院获得性感染和严重复杂的感染。
5. 第四代头孢菌素第四代头孢菌素是在第三代头孢菌素的基础上进行改良得到的药物，具有更强的抗菌活性和更广的抗菌谱。
第四代头孢菌素包括头孢吡肟和头孢美唑等。
这些药物对于革兰阴性细菌和革兰阳性细菌均有较好的抗菌效果，特别适合治疗严重的感染疾病。
6. 第五代头孢菌素第五代头孢菌素是最新研发的头孢类药物，具有对革兰阳性细菌和革兰阴性细菌都有较好的抗菌作用。
唯一一种已上市的第五代头孢菌素是头孢哌酮/他唑巴坦，该药物常用于治疗复杂的皮肤软组织感染和复杂的尿路感染。
头孢菌素
3.发酵调控
• （1）培养基 • 氮源：玉米浆、花生粉饼、硫酸铵、 尿素 • 碳源：葡萄糖、糊精、淀粉、植物 油 • 无机盐：Mg2+、PO43-等 • 【注意事项】对于某些不能利用硫 酸根的菌株来说，必须加入蛋氨酸
• （2）通气和搅拌 • 在发酵过程中保证足够的 供氧，给以良好的通气搅 拌，以维持头C合成的关 键——扩环和羟化的需要。 • 为了维持所需的溶氧浓度， 一般要求搅拌输入功率为 4kW/m3（发酵液）以上
2.生物合成
• 已通过放射性标记化合物证实，头孢菌素C和青 霉素相似；也是以L-α -氨基己二酸、L-半胱氨 酸和L-颉氨酸三种氨基酸作为前体经三肽中间 体（LLD-ACV），生物合成得到. • 首先由三肽中间体（LLD-ACV）生成异青霉素N， 然后经差向异构酶转化成青霉素N,并通过阔环 酶系生成脱乙酰氧头孢菌素C(DOCPC)，再羟化 为脱乙酰头孢菌素C（DCPC）,最后在乙酰辅酶A 的存在下，有乙酰基转移酶催化生成头孢菌素C （头C）
（二）头孢菌素C
头孢菌素类和青霉素 类同属β -内酰胺抗 生素，不同的是头孢 菌素类的母核是7-氨 基头孢烷酸(7-ACA), 而青霉素的母核则是 6-氨基青霉烷酸，这 一结构上的差异使头 孢菌素能耐受青霉素 酶
头孢菌素C的化学结构
1.菌种的选育与保存
• 发酵实现高产的首要条件之一是有一株优良菌株。 顶头孢霉M8650是用于工业生产的原始亲株，全世 界所有的高产菌株差不多都是由他反复诱变、筛选 得到的。为了调高产生突变株的概率，可以定向筛 选耐受毒性前体或产物的菌株、耐受前体类似物从 而能过量合成生物合成中间体的菌株、耐受金属离 子的菌株、营养缺陷回复突变菌株、对分解代谢阻 遏脱敏的菌株等。例如，蛋氨酸的有毒类似物硒蛋 氨酸，能与生物合成中间体或β -内酰胺环本身翻 译的金属离子，Hg2+、Cu2+等，都可以作为这种诱 变筛选的效应剂
头孢类药物一、二、三、四代特点和种类
一、二、三、四代头孢菌素(头孢菌素类（Cephalosporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。
头孢菌素类抗生素是从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。
本类抗生素具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及对β-内酰胺酶稳定，过敏反应少，（与青霉素仅有部分交叉过敏现象）等优点。
笫一代头孢菌素第一代头孢菌素是60年代初开始上市的。
从抗菌性能来说，对第一代头孢菌素敏感的菌主要有β－溶血性链球菌和其他链球菌、包括肺炎链球菌（但肠球菌耐药），葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。
不同品种的头孢菌素可以有各自的抗菌特点，如头孢噻吩对革兰阳性菌的抗菌作用较优，而头孢唑林则对某些革兰阴性菌有一定作用。
但是，第一代头孢菌素对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革兰阴性菌对本代抗生素较易耐药。
第一代头孢菌素对吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、产气杆菌、假单胞菌、沙雷杆菌、拟杆菌、粪链球菌（头孢硫脒除外）等微生物无效。
本代抗生素中常用品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗等。
其中除头孢唑林只能供注射外，其他的均可用于口服，也称口服头孢。
头孢噻吩、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林等均已少用或不用。
头孢噻吩钠(先锋霉素Ⅰ) Cefalothin Sodium (Cephalothin, Cefalotin)别名：先锋霉素Ⅰ、头孢金素、头孢菌素Ⅰ、噻孢霉素、西保力新、头孢霉素钠。
头孢噻啶 Cefaloridine(Ceporin,Keflodin)别名：先锋霉素Ⅱ、头孢利素、头孢娄利定、头孢菌素Ⅱ、西孢娄里丁、先锋芦里丁、吡噻孢霉素。
头孢来星(Cephaloglycin)别名：先锋霉素Ⅲ、头孢甘酸。
头孢氨苄 Cefalexin(Ceporex,Keflex)别名：头孢菌素Ⅳ、先锋霉素Ⅳ、头孢力新、苯甘孢霉素、西保力、头孢立新。
头孢菌素C
二、 头孢菌素C的发酵与精制
1、 发酵（菌种：顶头孢霉菌）
砂土管→母斜面1→母斜面2→大米孢子→种 子罐→发酵罐→放罐提炼
发酵同样可分为三个代谢阶段：
（1）生长繁殖期；
（2）头C积累期；
（3）菌丝自溶期。
生产菌种 头孢菌素C生产菌是顶孢头孢菌 及其变种。产量低，经诱变得到高 产菌中，后因其产生青霉素N，造成 分离提纯困难及发成本的增加。 因此选育生产副产物少的菌株，发 酵效价大量提高。
的生产工艺
1945年，意大利的Brotzu发现了一株 布鲁特治顶孢头孢菌，并证明了其代 谢物有广谱抗菌活性。1953年Abraham 从其发酵液中分离纯化到了结构不同于 青霉素的第二大类B-内酰胺抗生素----头 孢菌素C，但其活性较低，未能直接应用 于临床。在半合成青霉素的启示下，通过 结构改造获得了很多安全有效的半合成头 孢菌素，因此头孢菌素C是目前半合头孢 菌素的原料药。
发酵液的培养
培养基成分：碳源、氮源、硫源。
发酵条件控制：温度28℃
时间5—6天
通气
头孢菌素C（简称CPC）生产多年来一直沿用
阴离子交换树脂提取法制备CPC钾盐,其发酵 液预处理采用在酸性环境下加入醋酸钡以除 去SO4-及蛋白质。但近年来因CPC发酵水平不 断提高,培养条件也有相应改变,用原醋酸钡 处理方法已不再适用,反映于醋酸钡用量增加 十几倍,过滤极度困难,CPC也因过滤时间过久 而遭破坏,同时还由于它的除蛋白效果差,对 后续操作及成品质量均有不良影响。为此我 们对几种常用发酵液净化剂进行筛选试验,发 现絮凝剂PAMC能较完全除去CPC发酵液中悬浮 微粒及呈胶态状的蛋白质,提高了滤液质量, 加速了过滤速度,并于1982年用于整个生产工 艺中。
头孢菌素c
头孢菌素c头孢菌素C是一种广泛应用于医学领域的抗生素。
它属于头孢菌素类药物，是从真菌Cephalosporium acremonium中提取得到的。
头孢菌素C具有广谱抗菌活性，对多种细菌具有杀灭作用。
它是一种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞壁合成抑制剂。
头孢菌素C的发现可以追溯到上世纪50年代。
当时，艾伯特·亚历山大·伯克（Albert Alexander Fleming）和塞莫·沃兰（Seymour Wiener）在研究青霉素耐药性的过程中，首次从Cephalosporium acremonium中分离出头孢菌素C。
随后，科学家们对头孢菌素C进行了进一步的研究和开发，使其成为目前临床应用广泛的抗生素之一。
头孢菌素C通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥其作用。
它能够抑制细菌的屏障功能，使细菌容易受到外界的影响而死亡。
这使得头孢菌素C具有强大的抗菌作用，并且对抗多种细菌感染非常有效。
头孢菌素C在临床应用中有许多优点。
首先，它具有广谱抗菌作用，可以用于治疗多种引起感染的细菌，包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
其次，头孢菌素C对于某些青霉素耐药细菌也具有一定的敏感性，因此可以作为替代治疗方案。
此外，头孢菌素C具有较低的毒性和良好的耐受性，不会对患者产生严重的不良反应。
在临床上，头孢菌素C主要用于治疗细菌感染，如肺炎、脑膜炎、骨髓炎、感染性心内膜炎等。
此外，由于其广谱抗菌作用，头孢菌素C也常常用于手术感染的预防，特别是对于那些接受高风险手术的患者来说。
然而，使用头孢菌素C也存在一些注意事项。
首先，患者应该严格按照医生的嘱咐来使用药物，不要过量或过长时间使用。
其次，患者应该监测自身的身体反应，如出现过敏反应、胃肠道不适等不良反应，应及时向医生报告。
最后，在使用头孢菌素C期间，患者应与其他药物相互作用和食物相互作用留心，避免可能的不良影响。
总之，头孢菌素C作为一种广谱抗生素，在医学领域中发挥着重要的作用。
头孢菌素类
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临床应用
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用于呼吸道感染 尿路感染 软组织感染 败血症等
47
氨曲南的特点
耐受性好 副作用发生机会少 未发生过敏性反应
与Penicillins和Cephalosporins不发生交叉性过
敏反应
为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱β内酰胺抗生素的一个新的方向
光照，顺式向反式异构体转化
钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，有50%转化
为反式异构体 4小时后，可达到95%的损失
需避光保存 在临用前加注射水溶解后立即使用
22
头孢噻肟的合成
23
头孢噻肟的抗菌谱
Cefotaxime 对G-活性高于第一代、第二代 Cephalosporins，尤其对肠杆菌作用强
如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子
差向异构化产物会进一步脱水
生成脱水差向异构化产物
58
脱水产物和4位差向异构导致抗菌活性下降
6位羟基和5位H位于处于反式结构，有利于脱水
消去反应的进行 土霉素5位OH，与4位二甲氨基形成氢键，使得4 位差象异构化的过程很难发生
59
碱性 内酯异构化
在碱性条件下，生成内酯结构的异构体
40
舒它西林
双酯结构的前体药物
Ampicillin与Sulbactam
1：1 以次甲基相连形成 口服后迅速吸收 非特定酯酶的作用水解 较高的血清浓度的 Ampicillin和Sulbactam
41
氨曲南
Aztreonam 单环β-内酰胺类抗生素 [2S-[2a，3b（Z）]]-2-[[[1（2-氨基-4-噻唑基）-2[（2-甲基-4-氧代-1-磺酸基3-氮杂环丁烷基）氨基]-2氧代亚乙基]氨基]氧代]-2甲基丙酸
头孢菌素类抗生素
• 本品为白色或乳黄色结晶性粉末，微臭， 在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。
化学性质：
• • 1.本品与含有硝酸的硫酸混合 氧化 黄色 2. 本品与冰醋酸与硫酸铜混合，再与氢氧 化钠作用，显橄榄绿色。
• 口服，广谱适用于大肠杆菌引起的尿道感 染和链球菌及耐药菌引起的呼吸道感染。
头孢拉定
用于尿道和上呼吸道感染
N NH2 S
C
CONH
S N CH2R COO-
NOCH3
O
R
3位引入带正 电荷的季铵， 可以有助于 加强药物对 于细胞膜的 穿透力
头孢匹罗
N
N CH3
头孢吡肟
N
CONH2
头孢克定
头孢菌素类的构效关系小结
H RCONH 7 O
5 6 S
1、7位侧链部分决定抗菌 谱
4 3 CH2OCOCH3
N 8 1
3
头孢呋新
4 5
N NH2 2 S
1
C
CONH
S N R COOH
NOCH3
O
耐酶
第三代 NH
N S
C
CONH
S N R COOH
2
NOCH3
O
R CH2OCOCH3
头孢噻肟 头孢唑肟
3-位的适当 基团的引入 有助于改变 药代动力学 性质
CH3
N CH2S N N N
头孢甲肟
CH3 CH3 N N CH2S N O OH
2、7位a-取代基影响药物 对β –内酰胺酶的稳定性 3、5位S用C、O代，影响抗 菌效力
2 COOH
4、3位取代基影响抗菌效 力和药物动力学性质
头孢氨苄 Cefalexin
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发酵液的培养
培养基成分：碳源、氮源、硫源。 发酵条件控制：温度28℃ 时间5—6天 通气
头孢菌素C（简称CPC）生产多年来一直沿用 阴离子交换树脂提取法制备CPC钾盐,其发酵 液预处理采用在酸性环境下加入醋酸钡以除 去SO4-及蛋白质。但近年来因CPC发酵水平不 断提高,培养条件也有相应改变,用原醋酸钡 处理方法已不再适用,反映于醋酸钡用量增加 十几倍,过滤极度困难,CPC也因过滤时间过久 而遭破坏,同时还由于它的除蛋白效果差,对 后续操作及成品质量均有不良影响。为此我 们对几种常用发酵液净化剂进行筛选试验,发 现絮凝剂PAMC能较完全除去CPC发酵液中悬浮 微粒及呈胶态状的蛋白质,提高了滤液质量, 加速了过滤速度,并于1982年用于整个生产工 艺中。
二、 头孢菌素C的发酵与精制
1、 发酵（菌种：顶头孢霉菌） 砂土管→母斜面1→母斜面2→大米孢子→种 子罐→发酵罐→放罐提炼
发酵同样可分为三个代谢阶段： （1）生长繁殖期； （2）头C积累期； （3）菌丝自溶期。
生产菌种
头孢菌素C生产菌是顶孢头孢菌 及其变种。产量低，经诱变得到高 产菌中，后因其产生青霉素N，造成 分离提纯困难及发酵成本的增加。 因此选育生产副产物少的菌株，发 酵效价大量提高。
预处理
用0.1%~1.2%（质量／体积）絮凝剂 聚丙烯酰胺处理发酵液，除去不溶 物杂质，使得过滤速度加快7倍，且 滤液澄清透明，滤饼成型。
利用草酸酸化除去发酵液中的蛋白， 需要一般的碳 源和氮源外，因其分子中含有 硫原子，故在培养液中还需补 给硫源。头孢菌素C产量十余甲 硫氨酸和硫酸盐的量成正比， 但甲硫氨酸是起刺激作用而不 是硫的供体。 在深层液体发酵时适当加快搅 拌的转速，提高发酵罐中溶解 氧的传递速率都有利于增加头 孢菌素C的产量。
一、 头孢菌素C的理化性质
1、头孢菌素C为两性化合物，有两个羧基， 一个氨基。
2、pK值：侧链羧基2.6；4位羧基3.1；侧 链氨基9.8。
3、Na盐：呈白色或淡黄色结晶状粉末， 易溶于水，不溶于有机溶媒。
4、对稀酸（pH=2.5~8.0）及重金属离子 较稳定；pH>11时迅速失活。在260nm处有 紫外吸收。
的生产工艺
1945年，意大利的Brotzu发现了一株 布鲁特治顶孢头孢菌，并证明了其代 谢物有广谱抗菌活性。1953年Abraham 从其发酵液中分离纯化到了结构不同于 青霉素的第二大类B-内酰胺抗生素----头 孢菌素C，但其活性较低，未能直接应用 于临床。在半合成青霉素的启示下，通过 结构改造获得了很多安全有效的半合成头 孢菌素，因此头孢菌素C是目前半合头孢 菌素的原料药。
头孢菌素C(cephalosporin c)是由 与青霉菌 近缘的头孢菌属真菌产生的抗生素 之一。抗菌活性比较低；但对酸比 较稳定，可以口服，毒性较小，与 青霉素很少或无交叉过敏反应。抗 菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性。 对头孢菌素C进行结构改造，增强 抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第 一、二、三、四代头孢菌素。