第二烃化反应
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第二章 烃化反应
(H3C)3 CX
欲制备：
B-
(H3C)3 C+
CH3
H3C C
O
H3C A B
CH3 C CH2 CH3
C2H5
A: (CH3)3CX+C2H5OH
B: (CH3)3COH + C2H5X
一 、醇的O-烃化
1 卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯作烃化剂 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂
1.卤代烃为烃化剂 (1)反应通式
ArOH RX OH Ar O R X H2O
（3）应用
① 芳香脂肪醚的制备 镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成
CONH2 OH
EtBr/NaOH 80~100
CONH2 (75%)
OEt
镇痛药苄达明的合成
O Na
N N
Cl(CH2)3N(CH3)2/Xyl 125~128 ,7h
温-80。
(m、n、p均约为20)
一 、醇的O-烃化
1 卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯作烃化剂 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂
4. 烯烃为烃化剂
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚， 但对烯烃双键旁边没有吸电子基团存在时，反应
不易进行。 只有当双键的位有羰基、氰基、酯基、羧基等存
② 酚的O-烃化反应
由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易 进行，需要的碱相对醇的反应也较弱。
反应通常是通过SN2机理完成
2.碳负离子的亲核取代反应
碳负离子带有负电荷，具有很强的碱性 和亲核能力，可以和卤代烃等烃化试剂 发生取代反应，延长碳链。
其中碳负离子可以是炔基负离子，格氏 试剂中的烷基负离子及活泼亚甲基在碱 作用形成次甲基负离子。
ky-2-烃化反应
CH3CHCOOH NH3(70mol) CH3CHCOOH Br NH2
烃化反应中还可加入氯化铵、硝酸铵、乙酸铵等铵盐， 因增加了铵离子，使氨浓度增高，有利于反应。
O2N NO2 Cl NH3 /AcONH4 170 ,6h NO2 O2N NH2
2） Gabriel反应 :是合成纯伯胺的好方法 。
影响因素 b RX的影响
CH3 CH3 C ONa + CH3CH2CH2Br CH3 CH3
CH3 C OCH2CH2CH3 CH3
不用CH3CH2CH2ONa 与 (CH2)3CBr反应
Cl EtOH / NaOH OEt 卤原子位于NO2的对位或邻位 活性较大，可在碱性条件下 发生烃化反应 NO2
2） 还原烃化（芳香醛效果好）
当芳香醛与氨的摩尔比为2：1时，以兰 尼镍为还原剂主要得仲胺。 例：
3 叔胺的制备
1） 仲胺与卤代烃作用
NH + n-BuBr
2
Li
2
N-Bu-n + LiBr
2） 仲胺+1mol醛或酮还原烃化 伯胺+2mol醛或酮还原烃化
二、芳胺的N-烃化
1、卤代烃为烃化剂 苯胺与RX反应生成仲胺，进一步反应得叔胺。
这类反应实用价值较大，如抗疟疾药阿的平
H2N COOC2H5 n-C4H9Br / Na2CO3 回流，10h n-C4H9HN COOC2H5 丁卡因中间体
局麻药丁卡因中间体的合成。
利用阻断基： 用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后烃化， 还原可得仲胺。 用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁， 只剩一个活泼氢，再烃化，水解得仲胺。
消旋体
B:
CH OH + C2H5 Br CH3
烃化反应中还可加入氯化铵、硝酸铵、乙酸铵等铵盐， 因增加了铵离子，使氨浓度增高，有利于反应。
O2N NO2 Cl NH3 /AcONH4 170 ,6h NO2 O2N NH2
2） Gabriel反应 :是合成纯伯胺的好方法 。
影响因素 b RX的影响
CH3 CH3 C ONa + CH3CH2CH2Br CH3 CH3
CH3 C OCH2CH2CH3 CH3
不用CH3CH2CH2ONa 与 (CH2)3CBr反应
Cl EtOH / NaOH OEt 卤原子位于NO2的对位或邻位 活性较大，可在碱性条件下 发生烃化反应 NO2
2） 还原烃化（芳香醛效果好）
当芳香醛与氨的摩尔比为2：1时，以兰 尼镍为还原剂主要得仲胺。 例：
3 叔胺的制备
1） 仲胺与卤代烃作用
NH + n-BuBr
2
Li
2
N-Bu-n + LiBr
2） 仲胺+1mol醛或酮还原烃化 伯胺+2mol醛或酮还原烃化
二、芳胺的N-烃化
1、卤代烃为烃化剂 苯胺与RX反应生成仲胺，进一步反应得叔胺。
这类反应实用价值较大，如抗疟疾药阿的平
H2N COOC2H5 n-C4H9Br / Na2CO3 回流，10h n-C4H9HN COOC2H5 丁卡因中间体
局麻药丁卡因中间体的合成。
利用阻断基： 用三氟甲磺酸酐酰化伯胺，然后烃化， 还原可得仲胺。 用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁， 只剩一个活泼氢，再烃化，水解得仲胺。
消旋体
B:
CH OH + C2H5 Br CH3
第二章 烃化反应
CH3I
OH
O-烃化与C-烃化 溶剂是烃化位置选择性的主要影响因素 1. 酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要 得酚醚(O-烃化产物） 2. 水、酚或三氟乙醇中烃化时，则主要得到C-烃化产物。
第二节氮原子上的烃化反应
一、氨及脂肪胺的N-烃化
NH3
RX+NH3 RX+RNH2 RX+R2NH RX+R3N
DCC用于醇酚偶联,形成酚醚
N C N
DCC
PhOH+PhCH2OH
100℃
PhOCH2Ph+H2O
三 多元酚的选择性烃化
例
O HO HO
OH 2CH2N2 RT O H3CO HO O O
OCH3
分子内氢键在较温和条件下不易被破坏
OCH3 OH OH OH OCH2Ph OH PhCH2Cl/K2CO3 氯苄保护羟基 COOMe COOMe COOMe OH OH
O
反应机理：a 酸催化
a
H O
C
R H
O
C
H+ C H
H R H C
H O
b C H
H
C H
Na H
R H
a b
R H
C CH2-OH
+
Nu
OH
+
R为供电子基或苯，在a处断裂
RCH-CH2
R为吸电子基得b处断裂产物
反应机理：b 碱催化
SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体 位阻原因为主，反应发生在取代较少的 碳原子上
(RCH3 )2NH+RCH=NH
(RCH3)2NCH-R NH2
第二章 烃化反应
2
芳胺的N-芳烃化
U11mann反应
Cl
NH2 + Cl
COOH CuSO4/NaOH,PH=5-6
Cl
COOH NH (56%)
△
氯灭酸
3
O 7 65 1 NH HN 2 4 8 O N3 N 9 H (A)
杂环胺N-烃化
Me2SO4 / NaOH,PH=9-10 350C Me N O O Me2SO4 / NaOH,PH=4-8 HN O N
仲卤代烷按SN1和SN2历程；
RI>RBr>RCl (活性)
(2) 采用RO-、OH-试剂。溶剂：ROH、DMSO、DMF、
HMPT等；
MeONa + ClCH2COOMe MeOH/Ph=8~9 64~66 C,3h
0
MeOCH2COOMe + NaCl
(88.4%)
Ph Ph CHOH + ClCH2CH2NMe2
+ O C
+O C
CH3 C2H5
C2H5 CHNHCH C2H5
+ HCHO
73%
H2N C O
NH
HCHO/MeOH/H2/Ni r.t.4h
H2N C O
N CH3
(88%)
二
1
芳香胺及杂环胺的N-烃化
N-烷基及N，N-双烷基芳香胺的制备 (1) 苯胺与卤代烃反应
(2) 芳胺与脂肪伯醇反应
(3) 酰胺法 (4) 伯胺与羰基化合物反应
第二章
烃化反应
有机物分子中氢原子(包括-OH、-NH2、 -SH、-C上的氢原子)被烃基取代的反应
第一节 氧原子上的烃化反应
《药物合成反应》闻韧主编第二章烃化反应-知识点总结
#2.10打卡# 李骅轩完成学习目标烃化反应定义：用烃基取代有机分子中的某些功能基上的氢原子得到烃化产物的反应都称为烃化反应。
烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香分类1）按被烃化物不同C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚；C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺；C-C2）按烃化剂的种类分类卤代烷：RX 最常用；硫酸酯、磺酸酯；醇；烯烃；环氧烃：发生羟乙基化；CH2N2：很好的重氮化试剂3）按反应历程分类：SN1 SN2 亲电取代一醇的O-烃化1 卤代烷为烃化剂2 磺酸酯3 环氧乙烷类作烃化剂4 烯烃作为烃化剂5 醇作为烃化剂6 其它烃化剂二酚的O-烃化1 烃化剂2 多元酚的选择性烃化一醇的O-烃化1 卤代烷为烃化剂在碱的条件下与卤代烷生成醚：SN1伯卤代烷RCH2X按SN2历程；随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1。
影响因素 a RX的影响ii）活性：RI>RBr>RCl>RFb 醇的影响苯海拉明合成可采用的两种方法。
可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。
前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。
显然后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式c催化剂的影响催化剂:醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH有机碱：六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基苯胺(DMA)有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚。
d溶剂影响溶剂: 过量醇（既是反应物又是溶剂）非质子溶剂：苯、甲苯(Tol)、二甲苯(xylene)、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：有助于R-CH2X 解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂。
副反应消除反应2 磺酸酯为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基3环氧乙烷类作烃化剂：反应机理：a 酸催化R为供电子基或苯，在a处断裂R'为吸电子基得b处断裂产物b 碱催化SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上。
第二章 烃化反应
6
苄基卤化物，烯丙基卤化物活性较大，只要在 较弱的碱碳酸钾催化下与酚反应即得苄醚或烯 丙醚：
OH
K CO , KI 2 3 K K CO CO ,, KI KI K CO , KI 2 2 3 3 2 3 + ClCH CH=CH + 2CH=CH 2 2CH=CH + ClCH ClCH 2 Me CO 2 2 2 Me2CO Me Me CO CO 2 2 2 OH OH OH OH
NO 22 NO NO 2
OH OH OH OH
NO2
NO2
OCH3 OCH3OH OCH 3 OH NaOH OH NaOH NaOH
OCH3 OCH3ONa OCH 3 ONa ClCH2CHOHCH2OH ONa ClCH2CHOHCH CHOHCH2OH OH ClCH
2 2
OCH3 OCH OCH3 OCH2CHCH2OH 3 OCH 2OH OCH22CHCH CHCH OH 2OH OH OH 6 6
伯卤代烃：SN2机理 苄卤和烯丙卤：SN1或SN2的反应活性都很高； 不同卤素对反应活性有影响： R-I > R-Br > R-Cl。 亲核试剂对反应活性有影响，强亲核试剂对SN2反 应有利，但强碱对于易按SN1机理反应的叔卤烷影 响不大，却可引起它发生消除反应生成烯烃。
叔卤代烃作烷基化试剂：会发生消除反应，得不 到相应的醚； 要合成叔烷基混合醚时，需用叔醇与相应的卤代 烷进行反应；
OH + + R'X R-OH R'X
OH OH
R-O-R' R-O-R'
该反应为亲核取代反应（SN） 根据烃基的结构，可按SN1或SN2机理进行。
2烃化反应
COOMe
COOH
COOMe
4、DCC
1）反应机理
H N C N HOR H N C N H O R HOAr
N C N H H O
+ ArOR
2）应用
PhOH + PhCH2OH DCC 100℃ PhOCH2Ph (96%)
5、烷氧磷盐(R3P+OR’X-)
1）反应机理
EtOOC-N=N-COOEt Ph3P
HO
O
MeO MeI/NaOH
O
O
H
O
OMe
O
H
O
OMe
2、解决方法
1）用氢化钠或烷基锂将酚变为盐类然后烃化 2）在剧烈的条件下烃化
O H O TsOH / MeOH 180℃, 20min. O O (100%) O OMe
3、有位阻的酚羟基较难烃化
OH CH2N2 反应很慢 N=NMe (60%) (30%) OMe + OMe
3、卤代烃的结构对氨化产物的影响
1）立体位阻较小的卤代烃，氨化易形成叔胺
CH3 CH3 CH3 CH NH CH3
2
EtOH CH I + NH3 100℃, 4.5h
CH3 CHCH2 Cl + NH3 CH3
EtOH CHCH2NH2 110℃, 3h CH 3
CH3
2）若用二卤代烃进行烃化，产物各有不同
O
O RX / DMF NR
O NH + RNH2 NH
KOH/EtOH
N K O
O
2）反应机理(水合肼的水解)
O NR O
O NR HO
NH2NH2
RHN
修改第二章烃化反应
CH3OCH2COOMe
改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化
EtOTl
R-OH C6H6
R'X
ROTl
R-O-R'
CH3CN
苯
CH3OCH2CH2OH + EtOTl
PhCH2CH2OCH2Ph
CH3OCH2CH2OTl
CH3CN
CH3OCH2CH2OCH2Ph
第一节 氧原子上的烃化反应
R
ONa
nH2C CH2
R
O(CH2CH2O)nH
O
聚乙二醇烷基苯醚
O
CH2OCOC17H33
HO
OH
HO
O KOH H2O Hm(OH2CH2C)O
O
CH2OCOC17H33
O(CH2CH2O)pH O(CH2CH2O)nH
第一节 氧原子上的烃化反应
一 醇的O-烃化
4 烯烃作为烃化剂
R-OH + CH2=CH-R
反应机理：SN1
慢
R-X
R +X
R + R'OH
决定反应速率
快
R-O-R'
R-O-R' + H
H
消旋产物
叔卤代烷、 Ph-CH2X、 R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
第一节 氧原子上的烃化反应
一 醇的O-烃化
1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
反应机理：SN2
R'O + R-CH2-X 从 X的 背 面 进 攻
注意事项：
① 磺酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应，磺酸酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染
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A
B
CH3 CH3
A
Ph Ph
CH-Br
+ HOCH2CH2N
CH3 CH3
Xy1
△
B
Ph Ph
CH
OH + ClCH2CH2N(CH3)2
Xy1
△
产物 产物
2 磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大 的烃基
(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4,
SO3R , H3C
SO3R
R O SO
Williamson 醚合成方法
R-O-R' + H R-O-R' + HX
结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
醇在碱的条件下与卤代烷生成醚的反应机理：SN1
慢
R-X
R +X
R + R'OH Nhomakorabea决定反应速率
快
R-O-R'
R-O-R' + H
H
消旋产物
叔卤代烷、 Ph-CH2X、 R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
CH2OC18H27
TsOC18H27/KOH Tol
CHO CH3 CH2O CH3
甘油+丙酮
EtOH/HCl CH2OC18H27
CHOH △
CH2OH
3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）
反应机理：Ⅰ 酸催化
H
R H
O
CC
H H
H+
R H
O
CC
H Na
H
a
H O
ba
RC
C
H H
H
b
Nu
R H
R-OH C6H6
R'X
ROTl
R-O-R'
CH3CN
醇在碱的条件下与卤代烷生成醚的影响因素 Ⅲ 催化剂的影响
醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH 有机碱 ： 六甲基磷酰胺（HMPA）、 N,N-二甲基苯 胺（DMA）、
醇在碱的条件下与卤代烷生成醚的影响因素 Ⅳ 溶剂影响
非质子溶剂： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下 质子性溶剂： ROX有助于R-CH2X 解离，但是RO-易 发生溶剂化，
环合
5 醇作为烃化剂
醇：通常加酸作为催化剂，如 H2SO4 H3PO4 TsOH HCl气体
TsOH
HOCH2CH2CHCH2OH △ OH
OH
O
烃化反应
定义：有机物分子中C、 N、 O被烃基（饱和 、不
饱和 、 脂肪 、芳香）取代的反应。
分类
（1）按形成键的形式分类 （2）按反应历程分类 （3）按烃化剂的种类分类
第一节 氧原子上的烃化反应
一 醇的O-烃化
1 卤代烷为烃化剂：
通式 ROH + B
RO
RO + R' X ROH + R' X B
RO
O
制备方法:
O
ROS
O
： TsO 很 好 的 离 去 基 团
1 2CH3OH+H2SO4
(CH3)2SO4+2H2O
SO3Cl
SO3CH3
NaOH
2
+ CH3OH
+ NaCl + H2O
CH3
CH3
2 磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大 的烃基
注意事项：
① 磺酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应，磺酸酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染
CH3
B
CH3 C +
CH3
CH2
CH3-C
CH3
醇在碱的条件下与卤代烷生成醚的影响因素 Ⅱ 醇的影响
活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应
CH3ONa + ClCH2COOMe
CH3OH/pH=8 64 ℃
CH3OCH2COOMe
改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化
EtOTl
+
C
CH2-OH
OH
+
RCH-CH2
R为供电子基或苯，在a处断裂；R为吸电子基得b处断裂产物
3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应） 反应机理：Ⅱ 碱催化
R'O
R-CH-CH2
R-CH-CH
OR'
O
O
RCHCH2OR' R'OHRCHCH2OR' + R'O
O
OH
SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反 应发生在取代较少的碳原子上
3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）
实例
Ph-CH-CH2 + CH3OH
O
H2SO4 PHCHCH2OCH3 ref 5h
OH 10%
CH3ONa ref 5h
PHCHCH2OCH3
OH 75%
+ PhCHCH2OH OCH3 90%
+ PH-CHCH2OH OCH3 25%
CH3OH/H+
O
醇在碱的条件下与卤代烷生成醚的反应机理：SN2
R'O + R-CH2-X 从 X的 背 面 进 攻
R
R'O
C
X
HH
R'O-CH2R + X 构型翻转
伯卤代烷RCH2X按SN2历程 随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1
醇在碱的条件下与卤代烷生成醚的影响因素 Ⅰ RX的影响
i） 当R相同C-X极化度 活性 （∵卤素的电负性）
活性：RI>RBr>RCl>RF 成本：RI>RBr>RCl
醇在碱的条件下与卤代烷生成醚的影响因素
Ⅰ RX的影响
ii）当X相同时
卤代丙烯, 卤苄 > 卤代烷 > 卤芳烃ArX
Cl
OEt
NaOH
+ EtOH
非那西丁中间体
NO2
NO2
当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，
易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。
因此通常不用质子性溶剂
醇在碱的条件下与卤代烷生成醚的副反应
a 消除反应
B-
(H3C)3 CX
(H3C)3 C+
欲制备：
CH3
H3C C
O
H3C A B
C2H5
CH3 C CH2 CH3
A: (CH3)3CX+C2H5OH
B: (CH3)3COH + C2H5X
欲制备： Ph
Ph
CH
O
CH2CH2N
O
吸电子基：
C
-CN -COOR' -COOH
实例：
O NaOH
H3C
O
C3H7OH + CH3CH=CHCH
C3H7OCHCH2-CH
45%
CH3+CH2=CHCN
NaOCH3 90℃ 1h
CH3OCH2CH2CN
HO
O
HO
OH CH2=CHCN HO
OCH2CH2CN H+
ZnCl2
水解 O
-CN -COOH
② Me2SO4 bp 188℃
(C2H5)2SO4 96℃/15mmHg
③ pH=8～9 遇酸或碱会分解
④ 收率较高，成本适中，沸点高，反应温度较高
⑤
NaOH 滴加
ROH + (CH3)2S(OCH43)2SO4滴 加 防 止 水 解
ROH + NaOH
⑥ 硫酸酯活性高于磺酸酯
例 CH2OH
CHO CH3 CH2O CH3
△
OH
OCH3 80%
Ph-CH-CH2 + EtOH
O
NaOH
CH3CHCH2OEt
OH
80%
4 烯烃作为烃化剂
R-OH + CH2=CH-R 烯 烃 反 位 的 R为 吸 电 子 基
醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，
反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。