卡介苗治疗膀胱癌的免疫机制与研究进展

[研究进展]卡介苗治疗膀胱癌的免疫机制与研究进展

The immune mechanism of Bacilli Galmette-Guerin in treatment of blander cancer and research progress.JI ANG Fei-ling,SHAN Bao-en.(Laboratory Department of Haikou Municipal People.s Hospital, Haikou570208,Hainan,P.R.China)

蒋翡翎综述1,单保恩审校2X

摘要:卡介苗(BCG)是最早用于肿瘤治疗的生物制剂,尤其在浅表性膀胱癌的治疗与防止膀胱癌术后复发有

显著疗效。但由于其副作用,使得人们不断地探索其治疗膀胱癌的免疫机制;以及从BCG里提取有效成分并利用重

组BCG等方法来提高B CG在膀胱癌的治疗效果并降低其副作用。本文对有关文献进行综述。

关键词:卡介苗;卡介苗有效成分;膀胱癌;免疫机制

中图分类号:R73714文献标识码:A文章编号:1009-9727(2005)03-640-03

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿癌之一,其中有90%以上为移行上皮细胞癌,有相当一部分为表浅膀胱癌。除手术治疗外还辅以化疗和放疗,但其复发率高达70%。近年来国内外采用免疫疗法,尤其是采用卡介苗(BCG)膀胱灌注治疗表浅膀胱癌有较好的疗效。大量的研究已经证实,BCG膀胱内灌注对预防术后复发,治疗原位癌,防止肿瘤进展有显著疗效[1]。但仍有30%的病人对BCG膀胱腔内灌注无反应,特别是BCG 膀胱腔内灌注所致的膀胱局部与全身并发症使得BCG膀胱腔内灌注的应用受到一定的限制。因此,国内外学者不断研究BCG膀胱腔内灌注的作用机制和从BCG提取有效的成分,使其既具有B CG所具有的免疫调节作用,又没有其所带来的副作用。目前,BCG对膀胱癌的免疫治疗进展迅速,现将有关文献综述如下。

1BC G治疗膀胱癌的历史

卡介苗(Bacille Calmette-Gu rin,BC G)是由强毒的牛型结核杆菌经过13年传种230代所得的减毒牛型结核杆菌悬液制成的活菌苗,最早用于结核病的预防。直到1935年,Sweden的Holmgrea首次报道用BCG治疗癌症。到了二十世纪五、六十年代曾有报道,BCG对白血病、结肠癌、肝癌、肺癌和黑色素瘤都有治疗作用。1976年Morales等首先报道,用BCG治疗膀胱癌; 1980年Lamm经过严格的对照研究进一步证实了BC G治疗膀胱癌的作用。经过20多年的随机对照研究及大量临床实践证实,BCG膀胱腔内灌注在预防肿瘤术后复发,治疗原位癌,防止肿瘤进展,提高生存率及延长生存时间等方面是一种有效的生物免疫疗法[1,2]。

2BC G治疗膀胱癌的作用机理

B CG用于膀胱癌治疗的确切机制还不十分清楚,但有研究证明,BCG抗肿瘤是局部免疫机理[3]。其抗肿瘤作用分为启动阶段和效应阶段。

2.1BCG抗肿瘤的启动阶段Ratiff等人在他们的一系列研究中发现,BCG与膀胱纤维黏连蛋白(FN)的结合并被肿瘤细胞内在化是其发生免疫反应和发挥抗肿瘤作用的起始步骤。2.1.1肿瘤细胞在启动阶段的作用肿瘤细胞在BCG抗肿瘤的启动阶段中有着很重要的作用。肿瘤细胞在BCG的诱导下,不但表达可引起特异性免疫反应的抗原肿瘤相关抗原(TAA)和交叉反应抗原(CRA)[4],而且还表达细胞黏附分子(I-CAM-1),从而增强效应细胞与肿瘤细胞结合。

在BC G膀胱腔内灌注治疗后,肿瘤细胞可以表达MHC-

II[5],MHC-II可通过与巨噬细胞的表达,激活CD4+T细胞。Ikeda等报道,活BCG可诱导鼠膀胱癌细胞株MBT-2和人膀胱癌细胞株T24、J28等增加表面抗原MHC-II,CD1,CD80和I-CAM-1等分子的表达,而且BCG作用过的MB F-2细胞能刺激经BCG激活的淋巴细胞产生IL-2和IFN-C,这些结果均有力地证明肿瘤细胞有增加APC的特性和功能[6]。

B CG的胞壁成分(LAM脂阿拉伯)甘露糖,BLP细菌脂蛋白,PGN肽聚糖)可以激活TLRs(Toll-like receptors)钟声蛋白样受体,该受体属于人类IL-1受体家族,有9个亚型,在人类膀胱癌上皮细胞株和人类尿路感染模型上皮细胞也检测到TLR -2和TLR-4的表达,因此可以认为,BCG的胞壁成分(LAM, BLP和PGN)激活肿瘤细胞表面的TLR-2和TLR-4通过一系列细胞内信号传导途径,使肿瘤细胞产生细胞因子和表面分子,如INF-C,IL-2,IL-7;IL-12,GM-CSF,ICAM-1, B711,B7.2等,这些少量的细胞因子和分子可以促进TH0细胞向TH1细胞转化。李响[7]等报道,经BCG刺激诱导后,人膀胱癌细胞株TLR-2和TLR-4分子的表达水平增强,且经BCG 刺激后,T24细胞的培养上清液中IL-12水平升高,并且与BCG 呈剂量效应关系。IL-12的分泌增加与TLR-2和TLR-4表达水平的增强有量效关系,二者具有一致性,而BCG刺激后人膀胱癌细胞株培养上清液中IL-4的分泌量并无明显增加。2.1.2专职抗原呈递细胞在免疫启动阶段的作用单核巨噬细胞是专职的抗原提呈细胞,BCG与肿瘤或黏膜上皮细胞接触黏附后,被感染的细胞迅速被组织中的巨噬细胞识别与清除,并将B

C G抗原输送给静止的免疫细胞,使之活化为效应细胞。树突状细胞(DC)是目前发现的最有效的抗原提呈细胞,未成熟的DC可以通过吞噬颗粒物质经加工处理后由MHC I类分子呈递给CD8+T,由MHC II类分子呈递给CD4+T细胞。方敏等报道,经BCG活化的高表达CD1的DC细胞可以充分激活各T细胞亚群,发挥抗瘤效应[8]。在抗原提呈这一反应过程中, BCG感染细胞的强烈抗原信号可诱导大量免疫细胞趋向BCG

640CHIN A TROPICA L MEDICINE Vol15No13June2005中国热带医学2005年第5卷第3期X作者单位:11海口市人民医院,海南海口570208;21河北医科大学第四医院科研中心,河北石家庄0500111