制药用水系统微生物检测和验证
制药工艺用水系统的验证(1)
制药工艺用水系统的验证(1)制药工艺用水系统的验证是确保质量和安全性的重要步骤。
下面将从以下几个方面介绍制药工艺用水系统的验证。
1. 设计验证在制药工艺用水系统的设计阶段，必须进行验证以确保其符合相关标准和规定。
设计验证要考虑工艺流程、安全性、可靠性、易用性、维护性等方面。
同时，需要在设计验证中考虑到可能出现的问题，比如工艺用水量的变化、水源水质的变化、水处理设备的故障等情况。
2. 安装验证在制药工艺用水系统的安装过程中，需要进行验证以确认系统符合设计要求，并检查设备是否安装正确、设置是否合理、连接是否牢固等。
如果有必要，还需进行工艺用水系统的泄漏测试，以确保系统密封性。
3. 运行验证在制药工艺用水系统投入使用前，需要进行运行验证，以确保系统达到预期性能。
运行验证包括系统稳态运行测试、污染物去除效率测试和系统安全性测试。
测试结果要与设计要求进行比较和评估，确保制药工艺用水系统的运行达到预期目标。
4. 维护验证制药工艺用水系统的维护验证是指在运行期间对系统进行检查和维护的过程。
维护验证包括系统清洁维护、设备检查维护和水质监测，以确保系统能够持续稳定地运行。
5. 变更验证如果制药工艺用水系统需要进行任何变更，如更换设备或更改工艺流程，都需要进行变更验证。
变更验证要考虑到变更的影响以及变更后可能出现的问题，以确保系统能够继续达到设计要求。
总之，制药工艺用水系统的验证是一个重要的环节，其目的是确保制药工艺用水系统能够稳定、可靠地运行，并达到预期的目标。
验证过程应该系统化、完整、可追溯、可证明。
只有通过验证，制药工艺用水系统才能够获得使用许可并得到市场的认可。
注射用水系统验证方案
**制药公司注射用水系统验证方案目录一、概述二、验证范围与目的三、相关文件四、验证内容1．仪器、仪表的校正2.设计确认3.管道的安装确认4.注射用水储罐及管道的清洗确认。
5.注射用水储罐及管道的钝化确认。
6.注射用水输送管道的消毒确认7．运行确认8.水质监控及检验周期确实认9.注射用水储罐及管道消毒周期确实认10.管道保温循环效果验证五、偏差和漏项六、验证周期七、验证方案审批表**公司位号W-30401设备净重1850kg注射用水系统验证方案一、概述：车间生产用注射用水由***制药机械设备公司制备供给，根本工艺流程是：纯化水→3µ 过滤柱过滤→纯化水贮罐→纯化水泵→多效蒸馏水机→注射水贮罐→泵→0.22µm 除菌过滤 →使用点→注射用水贮罐〔输送注射用水到使用点的管道承受双回路循环〕。
该系统包括蒸馏水机 1 台，纯化水贮罐 1 台，纯化水泵 1 台 ，冷却水泵 1 台，注射水贮罐 1 台，注射水泵 1 台，列管式换热器 2 台，0.22μm 30 寸过滤柱 3 只，0.22μm 疏水性的除菌通气呼吸器 2 个。
主要设备根本状况如下： 1、多效蒸馏水机 1 台设计压力 工作温度2、注射水贮罐 0.6 MPa <160℃工作压力厂家 0.3-0.55 MPa****制药机械设备公司位号 V-30403 材质不锈钢 SS316L公称容积 3000L厂家****制药机械设备公司 设计压力 0.30 MPa 最高工作压力 0.25 MPa 耐压试验压力0.38 MPa温度144℃设备的使用说明书及有关档案保存在质量部。
该制备系统 2023 年 月安装阅历证合格后投入使用，且进展过再验证，验证结果说明制水系统运行稳定，水的质量符合《中国药典》注射用水质量标准，满足工艺需求。
车间干净室内的注射用水管道经重安装，本次验证在对制水局部和使用点进展性能确认前，对干净室内的注射用水管道进展材质和安装确实认。
制药厂纯化水系统GMP验证专项方案
目录1概述2目标3验证范围及依据4验证组织和职责5验证周期及验证进度安排6验证项目及方法6.1纯化水系统安装确定 6.2纯化水系统运行确定6.3纯化水系统性能确定7验证结果和评价8验证方案培训9验证统计1 概述我企业纯化水系统由原水罐、原水泵 、石英砂过滤器、活性炭过滤器、树脂软化器、保安过滤器(5µm)、一级反渗透装置、离子交换床 、保安精密过滤器(0.22µm)、纯化水罐、臭氧发生器、微孔膜过滤器（0.22µm ）、纯化水输送泵、紫外灭菌器等设备组成。
原水经原水罐、石英砂过虑器、活性炭过滤器、树脂软化器、一级反渗透装置、离子交换床、保安精密过滤器、进入纯水罐再经过微孔膜过滤器（0.22µm ）、紫外灯灭菌后供给车间。
现对纯化水系统进行验证。
1.1 纯化水系统工艺步骤正反清洗水排放正反清洗水排放1.2 系统各部分功效1.2.1 原水预处理设备及功效1.2.1.1 石英沙过滤器内充填精选石英砂和锰砂, 可过滤掉原水中颗粒杂质和悬浮物及部分重金属离子（比如: 铁等）, 控制进水浊度及淤泥污染。
1.2.1.2 活性炭过滤器内充填活性炭, 除污及吸附有机物、余氯；还可去除臭味, 降低色度和残留浊度等。
1.2.1.3 树脂软化器内充填阳树脂关键除钙镁离子, 预防反渗透膜上结垢, 尽可能避免污堵；提升膜组使用寿命。
稳定膜组工作性能。
1.2.2 纯化水制备装置及功效1.2.2.1 5μm保安过滤器去除阳树脂等大于5μm以上细微颗粒, 保护反渗透膜不受阻塞；1.2.2.2 一级反渗透系统对预处理后水进行一级脱盐处理, 降低水含盐量、脱盐率能达成99%。
1.2.2.3 离子交换床: 利用离子交换树脂原理来去掉溶解於水中无机离子。
1.2.2.3 0.22μm精密过滤器关键出去水中阴阳树脂等杂质细微颗粒。
1.2.2.4 微孔过滤器（0.22µm）预防纯化水残留有细微体积在0.2-1.0µm以上等污染水质。
制药用水系统的设计测试和确认
制药用水系统的设计测试和确认
其次，制药用水系统的测试是确保水质符合要求的关键环节。
制药用
水系统的测试应包括常规测试和特殊测试。
常规测试包括测定水中的微生
物和化学污染物浓度，如菌落总数、大肠菌群、重金属、有机物等。
特殊
测试包括制药工艺所需的特殊水质要求，如去离子水的电导率、超纯水的
溶解氧等指标。
测试结果应与相应的国家和行业标准进行对比，确保水质
符合要求。
最后，制药用水系统的确认是对系统进行评估和验证，以确保系统能
够稳定可靠地运行。
制药用水系统的确认应包括原水质量、水处理过程、
仪器设备、监测方法和记录等方面。
确认的方法包括验证采样、测定方法
的准确性和灵敏度，以及系统可靠性的评估。
确认的结果应被记录和归档，以备日后的质量审核和监管。
总而言之，制药用水系统的设计、测试和确认是保证制药产品质量和
安全性的重要环节。
通过科学合理地设计制药用水系统，对水质进行全面、准确的测试，并对系统进行彻底的确认，可以有效地降低水质污染风险，
提高药品质量，保护公众的健康。
制药企业应充分重视制药用水系统的设计、测试和确认工作，建立有效的质量管理体系，并不断优化和改进制药
用水系统的运行。
制药用水系统验证
制药用水系统验证制药用水是制药工业中至关重要的一项资源，储存和供应高质量的水源对于药品生产的成功至关重要。
为了确保制药用水的安全和稳定性，制药企业需要建立一个有效的制药用水系统，并进行验证，以符合各种国际、国内标准的要求。
因此，本文将讨论制药用水系统验证的重要性、验证步骤及其实现方法。
制药用水系统验证的重要性制药用水是指用于制造药品的水，与饮用水和其他工业用水不同。
制药过程中，药品与制药用水接触会导致药物的变化和腐败，从而影响药品质量；同时，药品与制药用水接触还会引起细菌和微生物的滋生、污染和繁殖，从而有可能对人体造成伤害。
因此，制药用水的纯度和质量有着非常高的要求，需要对制药用水系统进行验证，保证药品的生产质量和安全性。
制药用水系统的验证步骤制药用水系统的验证主要包括三个步骤：确定验证范围、制订验证计划和实施验证。
1. 确定验证范围在制药用水系统验证发展过程中，首先需要明确验证范围。
验证范围包括验证目标、被测对象和验证方法。
需要给出验证计划，明确了每种验证环节（如净化、消毒、过滤等）的验证内容和方法，以及每个验证环节需要满足的参数要求。
这样做可以确保对整个验证范围的覆盖度且使验证过程更明确和准确。
2. 制订验证计划验证计划是对制药用水系统验证的详细计划和步骤的描述。
验证计划应包括以下主要内容：验证目标、验证方法、验证时间，验证人员、验证步骤、验证依据、验证限制、验证设备和设备纪录。
验证目标：指制药用水的质量标准和质量控制目标，如纯度、浓度、细菌和微生物的数目等。
验证方法：包括对设备的操作和检验、细菌或微生物的检测方法等。
验证时间：指验证过程的时间计划，包括开始验证、各种参数的检测阶段、结束验证等时间。
验证人员：指参与验证过程的人员，包括验证人员、测试人员、记录人员等。
验证步骤：需要详细说明所验证的每一个参数，包括不同参数的要求和测试方法等。
验证依据：对所使用的条款和标准进行明确和总结。
验证限制：标识和概述验证过程中的限制，可能造成错误或者错误的因素。
制药厂纯化水系统GMP验证方案
制药厂纯化水系统GMP验证方案制药厂纯化水系统是制药厂生产过程中的重要环节，用于生产药品、注射液等产品所需的纯化水。
为确保制药产品的质量和安全性，保障患者的用药安全和健康，制药厂需要对纯化水系统进行GMP验证。
GMP（Good Manufacturing Practice）是制药生产中的一种质量管理体系，旨在确保药品质量、安全和有效。
本文将针对制药厂纯化水系统进行GMP验证方案的制定建议。
一、纯化水系统GMP验证的必要性1.保障患者用药安全：纯化水系统用于生产药品及注射液等药品，如果水质不符合GMP标准，可能会导致制成品的品质不合格，对患者用药安全造成威胁。
2.提高生产效率：通过对纯化水系统进行GMP验证，可以更好地控制水质质量，提高生产的稳定性和效率。
3.符合法规要求：制药企业需要遵守国家相关法规和标准，对纯化水系统进行GMP验证是其合规生产的基本要求。
二、纯化水系统GMP验证方案制定1.确定验证的范围：包括纯化水系统的设计、安装、运行、维护和清洁等方面。
2.制定验证计划：确定验证的主要内容、时间节点、负责人和参与人员等。
3.设计验证实验：制定验证实验方案，包括样品采集点、采集频率、检测项目和方法等。
4.进行验证实验：按计划进行验证实验，对纯化水系统进行全面检测。
5.分析验证数据：对验证实验的数据进行分析，评估纯化水系统是否符合GMP要求。
6.提出改进建议：针对验证结果，提出纯化水系统存在的问题和不足之处，并提出改进建议。
7.完成验证报告：编写纯化水系统GMP验证报告，包括验证的目的、范围、方法、结果和结论等。
8.确保验证结果的可追溯性：确保验证过程中采集的数据和结果具有可追溯性，便于监管部门的审查和审核。
三、纯化水系统GMP验证的重点内容1.水质检测：对纯化水系统的水质进行检测，包括COD（化学需氧量）、TOC（总有机碳）、微生物总数、重金属等。
2.设备验证：对纯化水系统的设备进行验证，包括水处理设备、管路、阀门、过滤器等的安装和运行状态。
制药用水验证方案计划
验证方案目录1．引言1.1概述1.2验证目的1.3验证职责1.4制药用水系统描述1.5验证文件2. 验证合格标准3．制药用水系统监测计划4. 验证的实施及结果评价4.1生活饮用水的验证4.2纯化水的验证4.3注射用水的验证5．制药用水的验证总结及建议1．引言1.1 概述：1.1.1公司药品（注射剂）生产所使用的制药用水是由B区一层水处理间的水系统生产，此水系统包括纯化水系统和注射用水及纯蒸汽系统。
1.1.2水系统是完成安装及IQ、OQ、PQ后，为针剂车间常年提供制药用水，每年按规定的监测计划进行监测及验证计划进行再验证工作，证明了该系统运行是稳定的，能够提供质量合格的制药用水。
1.1.3此次水系统的验证是为生产车间长期供水情况下而提出的长期考察方案。
在注射剂生产的同时，按预定的监测计划对水系统各使用点进行监测，确认符合标准要求。
1.2验证目的：确认纯化水系统、注射用水及纯蒸汽系统是否符合GMP要求，考察系统的生产运行及质量监测状况，对增加的警戒限度、纠偏限度进行确认，保证系统可以长期稳定的按照工艺要求提供合格制药用水。
1.3验证职责：验证负责人员起草验证方案。
验证小组负责验证的实施。
质量管理部验证管理负责审核验证方案，并对验证结果进行评价。
1.4制药用水系统描述：生产厂家：安装位置：1.4.1纯化水系统：概述：xxxxxxxxxx水处理系统，它的核心是RO反渗透和EDI电除盐设备以及前预处理系统，淡水产出能力为3吨/小时，主要为制水间的蒸馏水机制备注射用水和纯蒸汽提供原料水，也为生产车间、质检化验室、动物室和科研实验室等提供清洗和实验用纯化水，生产车间采用循环供水。
本设备采用西门子PLC控制，HITECK触摸屏操作，正常情况下运行自动操作程序，也可以手动操作。
1）纯化水系统主要流程为：加盐饮用水→多介质过滤器→活性炭过滤器→软化器→5µm精密过滤器→RO反渗透→NaOH加药装置EDI电除盐→纯化水储罐→254nm紫外灯照射杀菌→0.22ｕm过滤器→各使用点→纯化水储罐2)纯化水制备工艺管理控制要点：A.纯化水制备辅助系统要求：压缩空气压力：不小于0.5Mpa；饮用水压力：3ba r～4 ba r。
制药用水系统微生物检测和验证
细菌性热原污染
热原是指可能致热的微生物的代谢产物 外源性和内源性污染都可能导致热原污染 革兰氏阴性杆菌存在于细胞壁外壁层上的内毒 素－磷脂多糖与蛋白质的复合物－是热原反应 的主要因素
水系统微生物控制的手段
杀灭
物理消毒法
热消毒法（巴氏消毒，蒸汽灭菌），紫外辐照 化学消毒法 一般采用氧化剂 次氯酸钠，二氧化氯 臭氧，过氧化氢，高锰酸钾，过氧乙酸
储罐 水泵 热交换器 管道 阀门 接口
制药用水的质量构成
化学：
纯化阶段决定
微生物：
更注重从设计到运行和监测的整个过程
水系统微生物污染的来源
原料水 外源性污染 内源性污染
外源性污染
外源性污染主要指来自于水系统外部的原 因对系统造成的污染，例如：
系统未与外界空气隔绝
中国、美国和欧盟药典纯化水、注射用水部分指标
1、纯化水
中国药典
微生物＜100cfu/ml ……
美国药典
内毒素不控制 总有机碳： （TOC）＜0.5mg/l 微生物＜100cfu/ml 电导率＜1.3μs/cm
欧洲药典
内毒素＜0.25EU/ml 总有机碳: 同美国
微生物: 同美国 电导率 ＜1.3μs/cm
制药用水系统 微生物检测和验证
本次培训的目的
制药用工艺用水
定义? 用途? GMP的要求?
水系统基本构造 水系统微生物污染的来源及控制 水系统验证
制药用水的定义
Water is the most widely used substances, raw material, or ingredient in the production, processing, and formulation of compendial articles. (USP General Information section 1231)
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中国、美国和欧盟药典纯化水、注射用水部分指标
1、纯化水
中国药典
微生物＜100cfu/ml ……
美国药典
内毒素不控制 总有机碳： （TOC）＜0.5mg/l 微生物＜100cfu/ml 电导率＜1.3μs/cm
欧洲药典
内毒素＜0.25EU/ml 总有机碳: 同美国
微生物: 同美国 电导率 ＜1.3μs/cm
管道
阀门
1. 禁止使用球阀
2. 阀门关闭时细菌会生长 3. 水通过阀门时会被污染
管路
CFR212（1976）6D 规则：
未使用部分的长度不得超过未使用管道直径的6倍 。
FDA： “高纯水系统检查指南”
仅仅适用于75 ℃ - 80 ℃的热水 循环系统工。
水储存分配温度
< 15℃ 或 > 55 ℃ 4 - 10 ℃, >65 ℃ > 80 ℃ 可视作自净系统
制药用水设备验证的要点: （FDA高纯水系统检查指南）
制药用水设备验证的关键有以下3点 (1）能获得目的水质（与药品质量相符） 证明ＳＯＰ合理性的数据充分。 (2)该ＳＯＰ具有科学依据，并显示有恒常性。 (3)年间季节的变动对最终水质或操作规程无影响。
2、FDA工艺用水验证阶段
验证阶段 周期 4周 4周 一年 取样/检测 2次/使用点 同上
电导率＜0.5μs/cm
电导率＜1.1μs/cm
Alert limit警戒限度
Design condition 设计条件 Normal operating range 正常运行范围
Action limit行动限度
Allowable operating range 允许运行范围
电导率＜1.3μs/cm
运行确认的测试项目
-
制备系统 组件测试 报警功能，过程测试 操作面板 删除和装载软件 校验
-
运行确认的测试项目
-
分配系统 组件测试 报警功能，过程测试 操作面板 删除和装载软件 校验
-
水系统的性能验证
第一阶段(几天) 密集取样/测试,系统所有方面,短期 第二阶段(几周) 较密集取样/测试,轮换取样,建立日常监测计划 第三阶段(几月) 继续日常检测,通常至少12个月 变更控制 第三阶段水一般能用于生产 定期回顾水监测结果/趋势
需要将水系统看作是一整体
进水,预处理,纯化,贮存,分配,使用等
验证程序分成几个阶段
应包括季节变动(最少12个月)
建立行动或警戒限度,消毒频率,日常取样点 建立日常监控规程,随后进行维护,变更控制
水系统验证应具备的文件
用户要求说明（URS） 设计确认 （DQ） 安装确认 （IQ） 运行确认 （OQ） 性能确认 （PQ）
企业必须制订检测标准
谢谢
水系统微生物控制要点
材质 流速 温度 死角 卫生管道和连接 表面光滑度 消毒/灭菌措施
提示：
在系统设计时，尽可能应用这些原则 现有设备缺少一个或几个要素时，仍有 可能较好地控制系统的微生物 日常运行也是关键因素
水系统验证
原则上与其它设备/系统的验证相同 (URS,IQ,OQ,etc)
安装确认的测试项目
-
制备系统 组件检查
-
信号回路测试 压力测试 转向测试
管道标示 文件检查，校验，材质证明…
安装确认的测试项目
分配系统
- 组件检查
-
-
-
坡度测试，压力测试，盲管测试，呼吸滤器的效 率测试 焊接（焊接的参数，X线探伤记录）,管道保温和 标识, 清洁和钝化记录 输入/输出测试
WHO对注射用水的要求
注射用水
1.
WHO对注射用水的要求除了多一项无热原外， 与纯化水一样
一般用蒸馏方法制备 储存时间应少于24小时
2. 3.
4.
必须制订具体的微生物限度
WHO对热原和内毒素的处理
热原和内毒素
1.
2.ห้องสมุดไป่ตู้3.
任何注射进入哺乳动物体内会造成发烧的物质统称为 “热原” 内毒素是热原物质，来自革兰氏阴性细菌的细胞壁片 段 检测内毒素采用的是脂多糖测试法
兔热原检测法 鲎试验检测法
4. 超滤、蒸馏和反渗透可以去除热原
警戒水平和纠偏限度的制订
警戒限度根据验证和日常运行数据进行统计学处 理设置 纠偏限度一般遵循USP的建议 - 饮用水： 500CFU/mL - 纯化水： 100CFU/mL - 注射用水：10CFU/100mL
生产用水关键参数的设置
预防
设计建造
日常运行
生物污染物和热量
80℃时，只有孢子和一些极端嗜热菌才能存活 大多数嗜热菌在73 ℃时就停止生长 大多数病原菌在50-60 ℃以上就停止生长 微生物的营养体在60 ℃以上就停止生长
贮罐
基本设计原则
能完全排空，高且窄 通气口可灭菌 所有表面都能由流水冲洗
生物膜的形成
1、水系统中的浮游生物
自由游动 通常可以被检测到
2、水系统深部的微生物
附着在管壁或罐壁上 不易被检测到
生物膜的成因
一旦生物膜形成, 细菌就有了一个物理保 护层。
它足以抵抗1000-1500 次的化学清洗。
FDA：“高纯水系统检查指南”
水系统中的微生物一般浮游在水中或附着在 管壁或罐壁上。附着在管壁或罐壁上时称其 为生物膜，它能持续脱落微生物。 因此，系统污染呈不均匀性，样品也就有可 能不能代表污染的类型或数量。 一个样品中细菌数为10 CFU/mL ，而另一个 样品为100甚至 1000CFU/mL，这样的结果 是没有实际意义的。
制药工艺用水的定义
水是药物生产中用量最大、使用最广 的一种辅料，用于生产过程及药物制 剂的制备。（中国药典2010版）
基本组成 制药用水设备例
纯化水 生产装置
原水
活性炭塔 ＲＯ膜装置 去离子装置
(纯化水储罐)
注射用水生产装置
纯蒸汽发生装置
（ＵＦ膜装置）
纯化水 供应装置
蒸馏器
注射用水供应装置
纯蒸汽发生装置
储罐 水泵 热交换器 管道 阀门 接口
制药用水的质量构成
化学：
纯化阶段决定
微生物：
更注重从设计到运行和监测的整个过程
水系统微生物污染的来源
原料水 外源性污染 内源性污染
外源性污染
外源性污染主要指来自于水系统外部的原 因对系统造成的污染，例如：
系统未与外界空气隔绝
制药用水系统 微生物检测和验证
本次培训的目的
制药用工艺用水
定义? 用途? GMP的要求?
水系统基本构造 水系统微生物污染的来源及控制 水系统验证
制药用水的定义
Water is the most widely used substances, raw material, or ingredient in the production, processing, and formulation of compendial articles. (USP General Information section 1231)
纯化水: 一次/周. 注射用水: 一次/天 一次/周
目的 完成后形成SOP 按照SOP执行时,水系统可以制备出 符合规定的水质. 入水质量发生变化时,对系统和出水 水质无影响
1 2 3
检测
1.
2.
3.
方法确认 化学检测 微生物检测
检测方法 培养基类型
培养时间和温度 控制菌和标志性的微生物
管道的连接泄漏 储罐上的呼吸口未使用过滤器 过滤器泄漏
倒流污染，如出水口污染后发生倒流 维护和维修后，如更换活性炭和树脂的颗粒残 留
内源性污染
内源性污染是指水系统的各设备单元本身 造成的微生物污染。
设备对微生物的吸附并形成生物膜，如活性炭， 离子交换树脂，过滤器膜等 配水管道的内表面、阀门等附着微生物
已有水系统的验证
回顾性验证 回顾性验证不允许有严重的缺陷或失控 回顾的主要内容：
整个系统的设计和构造
运行规程（运行、清洁、消毒、维护）
偏差处理
取样计划
培训 文件的完整性
水系统的微生物水质标准
药典并未给出确定的微生物限度 必须建立警戒水平和纠偏限度 警戒水平和纠偏限度不同于工艺参数和产品规格 标准，只用于系统的监控 警戒水平和纠偏限度应建立在工艺和产品规格标 准的范围之内 超出警戒水平和纠偏限度并不一定意味已危及产 品质量
内毒素＜0.25EU/ml 总有机碳： 微生物＜10cfu/100ml （TOC）＜0.5mg/l 微生物＜10cfu/100ml 电导率＜1.1μs/cm
FDA对注射用水系统的几个原则:
1）注射用水系统微生物数不得超过警示限量10cfu/100mL
2）建议注射用水取样量为100-300 mL，不得小于100 mL 3）必须关注水的预处理，定期监测原水质量
细菌性热原污染
热原是指可能致热的微生物的代谢产物 外源性和内源性污染都可能导致热原污染 革兰氏阴性杆菌存在于细胞壁外壁层上的内毒 素－磷脂多糖与蛋白质的复合物－是热原反应 的主要因素