肿瘤与免疫-免疫治疗
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对 Mφ的刺激作用。 ➢ 刺激特异性TDTH的产生，间接活化Mφ。 ➢ 刺激NK细胞增殖。 ➢ 非特异性刺激单核巨噬细胞。 ➢ 促进IL-2和IL-4对B细胞的作用。 临床应用 ➢ 黑色素瘤：瘤灶内直接注射 ➢ 浅表性膀胱癌：膀胱内滴注
报道实例
卡介苗的临床应用（黑色素瘤）
皮肤转移灶内BCG直接注射可使60%左右接受注射的病灶消退，而且
3.化学合成药物
左旋咪唑(Levamisole，LMS)
4.中药制剂(滋阴、补气、补血)
人参、黄芪等(主要为多糖成分)
卡介苗
制剂 牛型结核杆菌或其细胞壁成分或细胞骨架成分，BCG
中的有效成分是胞壁酰二肽(muramyl dipeptide，MDP)。 作用机制 ➢ 直接活化Mφ，刺激Mφ 表达IL-6、IL-1, 增强IFN-
被动免疫疗法 非特异性
特异性
细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK） 淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK） DC介导的免疫治疗 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL) 抗体（Antibody） 免疫偶联物（Immuno-conjugates） 嵌合抗原受体（CAT）
BCG: Bacille Calmette-Guerin, CpG ODN: CpG Oligodeoxynucleotide, HSP: heat shock protein, CIK: cytokine inducing killer cell, LAK: lymphokine activated killer cell, TIL: tumor-infiltration lymphocytes, CAT：chimeric antigen receptor
答能力，而达到杀伤肿瘤细胞。
1.免疫因子
①胸腺素(Thymosin)，转移因子(Transter factor) 免疫核糖核酸(Immune RNA)
②细胞因子: IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-2, TNF-α等
2.微生物制剂
卡介苗(BCG)，CpG寡聚脱氧核苷酸(CpG ODN)
有15%未接受注射的病灶也消退，提示局部注射可导致全身性抗肿瘤免疫 的建立。总共包括269名患者的16项使用这一方法的研究都获得不同程度 的疗效，完全缓解率最高达90%(范围7-90%)，部分缓解率范围为5-50%。
在一项结合放疗的试验中，74%患者获得完全缓解，另外5%患者获得 部分缓解。
BCG瘤内注射疗法可提高患者生存率。不用BCG治疗的皮肤癌复发患者， 存活时间的中值为13.3月，而接受BCG瘤内注射患者的5年生存率达27%。 有相当一部分原发性黑色素瘤患者经皮内注射BCG治疗后，长期存活。
肿瘤免疫治疗分为主动免疫疗法和被动免疫疗法两大 类。前者着重激发机体抗肿瘤免疫应答能力；后者向宿主 转移有抗肿瘤活性的治疗因子或细胞，抑制肿瘤生长。
肿瘤免疫疗法的分类及常用的生物制剂
分类
治疗因子或细胞
主动免疫疗法
非特异性 特异性
BCG、CpG ODN、HSP、IFN-等 减毒或灭活的瘤苗、修饰的瘤苗、 肿瘤抗原肽疫苗和基因重组产物
Antibody therapy of cancer. NATURE REVIEWS.CANCER
VOLUME 12 APRIL 2012
主动免疫治疗
(Active Immunotherapy)
一、非特异性主动免疫疗法 二、特异性主动免疫疗法
一、非特异性主动免疫疗法
非特异性地激发机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫应
Cຫໍສະໝຸດ BaiduG寡聚脱氧核苷酸
Activation of innate and adaptive immunity by TLR9 activation. Among human immune cells, only B cells and pDCs constitutively express TLR9. These cells endocytose DNA into an endosomal compartment where it binds to TLR9, forming a signaling complex. If the DNA contains unmethylated CpG motifs, TLR9 is stimulated, and the cell becomes activated. In pDCs, this results in type I IFN secretion, which activates NK cells, monocytes, and other APCs, and in the pDC maturation into a more effective APC able to activate naive T cells. Opposing these immune boosting effects, pDCs activated through TLR9 also mediate immune-suppressive effects through counter regulatory factors such as indoleamine 2,3-dioxygenase (35, 36) and the generation of Tregs. In B cells, TLR9 stimulation results in the secretion of proinflammatory cytokines, such as IL-6, and in the release of immune regulatory cytokines that might limit the intensity of the inflammatory response, such as IL-10. TLR9 activation of B cells confers a greatly increased sensitivity to antigen stimulation and enhances their differentiation into antibody-secreting plasma cells. On balance, these immune effects of CpG DNA generally promote strong Th1 CD4+ and CD8+ T cell responses. However, the concurrent activation of counter regulatory pathways such as the induction of Tregs limit TLR9-induced immune activation, offering a potential for enhancing the therapeutic efficacy of TLR9 agonists by coadministration of antagonists of one or more of these inhibitory pathways.
肿瘤免疫治疗 Tumor immunotherapy
概述 主动免疫疗法 被动免疫疗法
概述
Paul Ehrlich’s magic bullet concept:100 years of progress, Nature Reviews/Cancer Vol.8, 2008
NATURE REVIEW/CANCER, 2008,Vol.8:299-307
Approved immune therapies for cancer
ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity; CDC, complement-dependent cytotoxicity; CLL, chronic lymphocytic leukaemia; CTLA4, cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4; EGFR, epidermal growth factor receptor; FDA, US Food and Drug Administration; IgG, immunoglobulin G; INFa; interferon-a; NHL, non-Hodgkin’s lymphoma; NSCLC, non-small-cell lung cancer; SCCHN, squamous cell carcinoma of the head and neck; VEGF, vascular endothelial growth factor. *Based on information from the European Medicines Agency. ‡Not recommended for patients with colorectal cancer whose tumours express mutated KRAS.
卡介苗的临床应用（浅表性膀胱癌）
BCG膀胱内滴注可以消除肉眼可见的浅表性膀胱癌，并能预防复发。 膀胱内注射BCG用于预防膀胱癌复发，可以显著延迟疾病的进展，延长 保留膀胱的时间，提高总存活率。5项追踪期范围为12-60月的随机研究 发现，具有高度复发危险的患者，用膀胱内注射BCG治疗者，70%保持无 瘤；而用反复尿道内切除者，仅有31%的患者保持无瘤。
报道实例
卡介苗的临床应用（黑色素瘤）
皮肤转移灶内BCG直接注射可使60%左右接受注射的病灶消退，而且
3.化学合成药物
左旋咪唑(Levamisole，LMS)
4.中药制剂(滋阴、补气、补血)
人参、黄芪等(主要为多糖成分)
卡介苗
制剂 牛型结核杆菌或其细胞壁成分或细胞骨架成分，BCG
中的有效成分是胞壁酰二肽(muramyl dipeptide，MDP)。 作用机制 ➢ 直接活化Mφ，刺激Mφ 表达IL-6、IL-1, 增强IFN-
被动免疫疗法 非特异性
特异性
细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK） 淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK） DC介导的免疫治疗 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL) 抗体（Antibody） 免疫偶联物（Immuno-conjugates） 嵌合抗原受体（CAT）
BCG: Bacille Calmette-Guerin, CpG ODN: CpG Oligodeoxynucleotide, HSP: heat shock protein, CIK: cytokine inducing killer cell, LAK: lymphokine activated killer cell, TIL: tumor-infiltration lymphocytes, CAT：chimeric antigen receptor
答能力，而达到杀伤肿瘤细胞。
1.免疫因子
①胸腺素(Thymosin)，转移因子(Transter factor) 免疫核糖核酸(Immune RNA)
②细胞因子: IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-2, TNF-α等
2.微生物制剂
卡介苗(BCG)，CpG寡聚脱氧核苷酸(CpG ODN)
有15%未接受注射的病灶也消退，提示局部注射可导致全身性抗肿瘤免疫 的建立。总共包括269名患者的16项使用这一方法的研究都获得不同程度 的疗效，完全缓解率最高达90%(范围7-90%)，部分缓解率范围为5-50%。
在一项结合放疗的试验中，74%患者获得完全缓解，另外5%患者获得 部分缓解。
BCG瘤内注射疗法可提高患者生存率。不用BCG治疗的皮肤癌复发患者， 存活时间的中值为13.3月，而接受BCG瘤内注射患者的5年生存率达27%。 有相当一部分原发性黑色素瘤患者经皮内注射BCG治疗后，长期存活。
肿瘤免疫治疗分为主动免疫疗法和被动免疫疗法两大 类。前者着重激发机体抗肿瘤免疫应答能力；后者向宿主 转移有抗肿瘤活性的治疗因子或细胞，抑制肿瘤生长。
肿瘤免疫疗法的分类及常用的生物制剂
分类
治疗因子或细胞
主动免疫疗法
非特异性 特异性
BCG、CpG ODN、HSP、IFN-等 减毒或灭活的瘤苗、修饰的瘤苗、 肿瘤抗原肽疫苗和基因重组产物
Antibody therapy of cancer. NATURE REVIEWS.CANCER
VOLUME 12 APRIL 2012
主动免疫治疗
(Active Immunotherapy)
一、非特异性主动免疫疗法 二、特异性主动免疫疗法
一、非特异性主动免疫疗法
非特异性地激发机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫应
Cຫໍສະໝຸດ BaiduG寡聚脱氧核苷酸
Activation of innate and adaptive immunity by TLR9 activation. Among human immune cells, only B cells and pDCs constitutively express TLR9. These cells endocytose DNA into an endosomal compartment where it binds to TLR9, forming a signaling complex. If the DNA contains unmethylated CpG motifs, TLR9 is stimulated, and the cell becomes activated. In pDCs, this results in type I IFN secretion, which activates NK cells, monocytes, and other APCs, and in the pDC maturation into a more effective APC able to activate naive T cells. Opposing these immune boosting effects, pDCs activated through TLR9 also mediate immune-suppressive effects through counter regulatory factors such as indoleamine 2,3-dioxygenase (35, 36) and the generation of Tregs. In B cells, TLR9 stimulation results in the secretion of proinflammatory cytokines, such as IL-6, and in the release of immune regulatory cytokines that might limit the intensity of the inflammatory response, such as IL-10. TLR9 activation of B cells confers a greatly increased sensitivity to antigen stimulation and enhances their differentiation into antibody-secreting plasma cells. On balance, these immune effects of CpG DNA generally promote strong Th1 CD4+ and CD8+ T cell responses. However, the concurrent activation of counter regulatory pathways such as the induction of Tregs limit TLR9-induced immune activation, offering a potential for enhancing the therapeutic efficacy of TLR9 agonists by coadministration of antagonists of one or more of these inhibitory pathways.
肿瘤免疫治疗 Tumor immunotherapy
概述 主动免疫疗法 被动免疫疗法
概述
Paul Ehrlich’s magic bullet concept:100 years of progress, Nature Reviews/Cancer Vol.8, 2008
NATURE REVIEW/CANCER, 2008,Vol.8:299-307
Approved immune therapies for cancer
ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity; CDC, complement-dependent cytotoxicity; CLL, chronic lymphocytic leukaemia; CTLA4, cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4; EGFR, epidermal growth factor receptor; FDA, US Food and Drug Administration; IgG, immunoglobulin G; INFa; interferon-a; NHL, non-Hodgkin’s lymphoma; NSCLC, non-small-cell lung cancer; SCCHN, squamous cell carcinoma of the head and neck; VEGF, vascular endothelial growth factor. *Based on information from the European Medicines Agency. ‡Not recommended for patients with colorectal cancer whose tumours express mutated KRAS.
卡介苗的临床应用（浅表性膀胱癌）
BCG膀胱内滴注可以消除肉眼可见的浅表性膀胱癌，并能预防复发。 膀胱内注射BCG用于预防膀胱癌复发，可以显著延迟疾病的进展，延长 保留膀胱的时间，提高总存活率。5项追踪期范围为12-60月的随机研究 发现，具有高度复发危险的患者，用膀胱内注射BCG治疗者，70%保持无 瘤；而用反复尿道内切除者，仅有31%的患者保持无瘤。