临床试验中常用统计分析方法

临床试验中常用统计分析方法

---统计分析的质量是与临床试验的设计、实施和数据管理密切相关的。就统计分析本身而言，其指导思想是使偏差最小和避免I类错误的增大。

定性资料的统计分析方法

统计学试验设计：包括确定样本量的大小、试验设计方法（盲法/开放）（具体见有关章节）

1. 定性资料的概念：

---统计资料中按品质和属性分组计数所得的资料，由定性变量和频数两部分组成。定性变量可分为名义变量(如治疗方法分甲、乙、丙等)和有序变量(如疗效结果分治愈、显效、有效、无效)。

---新药临床研究中，定性资料常用的统计检验方法有卡方检验、校正的卡方检验、Fisher精确检验及Ridit检验、秩和检验。

2. 定性资料的统计描述计算率、比等指标，如试验组和对照组的有效率，并可用各种统计图来表示。

3. x2检验

---治疗前年龄、性别、病程、病情等一般情况组间均衡性比较，治疗后计数资料的改善情况比较均为双向无序R×C

表资料，用x2检验。当表中理论频数小于5的格子数超过

全部格子数的1／5时，应用Fisher精确检验。

---如果为2×2表资料，当总样本含量n≥40，且理论频数T均大于5时，用x2检验；当总样本含量n≥40，单有理论频数满足1≤T＜5时，用校正的x2检验；当总样本含量n ＜40或有理论频数＜l时，用Fisher精确检验。

---目前，各种计算机统计软件的应用(如SAS)使统计学分析中复杂得运算过程简单化，有条件将双向无序R×C表资料均进行Fisher精确检验。

4. 秩和检验

---进行组间疗效比较或对量化的症状、体征的改善进行组间比较以及考察疗效与年龄、性别等相关性分析时，这些资料属于单向有序R×C表资料，应采用与"有序性"有联系的秩和检验或Ridit检验。

---秩和检验的优势在于它不仅可判断各组间是否有显著性差异，而且可说明对比各组的效果优劣和强弱是x2检验无法做到的。

---对于单向有序R×C表资料，Ridit检验和秩和检验的意义完全相同，根据试验者的习惯及熟练程度选一种即可。

5. 定性资料统计分析注意事项

(1) 不可用x2检验分析一切列联表资料，要根据列联表中定性变量的性质决定统计分析方法。

(2) x2检验中资料要满足公式的要求，不可盲目套用。

定量资料的统计分析

1. 定量资料的概念：

---定量资料是指对观察对象测量一项或多项指标的数值大小所得的资料。

2. 定量资料的统计描述

---计算定量指标的均数、标准差、中位数、最大值、最小值等。用直方图和累计频数分布图等统计图来表示。

3. 定量资料假设检验的选择：

(1) 根据数据的分布决定选用参数检验还是非参数检验。

---若数据服从正态分布，且满足方差齐性(即两组或多组总体方差相等)，一般选择参数检验，如t检验、U检验、方差分析；若数据分布类型不明确，或不满足参数检验的前提条件，可选用非参数检验，如秩和检验等；若数据经某种变量变换后满足参数检验的前提条件，可对变换后的数据进行参数检验。

(2) 选用参数检验时，要根据试验因素的个数和水平决定是采用t检验还是方差检验。若资料为单因素两水平，用t检验，若属单因素K水平(K>3)或两个及两个以上因素的设计，必须用方差检验。

4. t检验：

---II、III期新药临床试验中，定量资料的分析基本用t检验。

(1) 成组设计定量资料：如比较试验组与对照组某项定量指标治疗情况，为成组设计定量资料，用t检验。

---但当资料符合正态分布而方差不齐时，用t’检验，若样本数n较大时，用U检验。

(2) 配对设计定量资料：如比较试验组或对照组各组中某项指标治疗前后的改善情况，即为配对设计定量资料，用配对的t检验。

(3) 单组设计定量资料：在[临床试验研究中少用。

5. 方差分析：

---I期临床试验中分析受试者用药后各观察时点的体温、血压、呼吸、心率等指标的变化有无显著性差异，这种资料为方差分析中配伍组设计类型，需选择方差分析。若各时间点总体均数之间的差别有显著性时，再用q检验等进行多个均数之间的两两比较。

6. 定量资料统计分析中注意事项

(1) 不可忽视t检验和方差分析的前提条件；进行t检验时，资料一定要服从正态分布并满足方差齐性。这是因为必须在这样的前提下所计算出的t统计量才服从t分布。而t检验正是以t分布作为其理论依据的检验方法。

---方差分析与t检验的前提条件相同。

(2) 根据不同的试验设计类型选择相应的检验统计量：

---若资料为单因素两水平，就有配对设计和成组设计之分，

相应地其t检验的公式也不同，而单因素K水平的设计(K>3)、随机化区组设计、析因设计、正交设计、拉丁方设计等均有与其相应的方差分析模型，要正确选用。

(3) 不可用t检验代替方差分析：

---若错误地用t检验代替方差分析，不仅无法分析因素之间交互作用的大小，而且由于选用的数学模型与设计类型不匹配，易得出错误结论。

统计分析的质量控制

---统计资料的质量是进行正确的统计分析的基础，直接关系到统计推断的科学性和可靠性。

1. 资料的完整性和准确性

---严谨、科学得临床试验方案、完善得临床试验观察表格以及良好的临床试验监督和质量控制是保证资料完整、准确的前提，资料统计阶段科学、妥善地处理数据是保证资料完整和准确的关键。

(1) 缺失值和异常值的处理：

---当数据过分地偏大或偏小时，不可盲目舍弃，要查明原因，如果属于过失误差，立即校正，若非过失误差，可用统计方法(X±3S)检查，决定是否应当舍弃。用统计方法舍弃数据的前提是该指标的取值在总体中呈正态分布，且样本数n＞10。

---若原始记录中数据有遗漏，要如实反应，不可随意添加。

(2) 不可任意取舍病例:

---要严格按病例纳入标准和排除标准判断病例是否纳入统计，不得根据研究结果是否符合研究者的主观愿望而取舍病例。对于失访病例，要查明原因，判断是否与药物的有效性及安全性有关。

2. 组间均衡性的考察：

---组间均衡性是指试验组与对照组除处理因素外，其它与疾病有关的重要临床特征及可能影M向疾病转归和预后的因素保持一致，这是用统计方法分析、比较试验药与对照药疗效和安全性优劣的前提。因为统计学的显著性检验是建立在样本的随机性和资料的均衡性的基础上的。在对试验药与对照药的疗效进行统计学处理分析时，必须进行疗前均衡性的比较。所采用的统计分析方法要根据分析变量是定性资料还是定量资料来确定，方法同前述。

3. 统计结果的解释与表达要准确：

(1) 了解P＜0.0l与P＜0.05的真正含义:

---统计学上根据假设检验原理推算出来的P值，表示拒绝特定的零假设可能犯阳性错误的概率的理论值，它的大小不反映对比的两者之间差别的程度大小。如比较甲、乙两种药物的疗效时(假定甲优于乙)，若得到P＜0.0l，则认为甲药非常显著地优于乙药，若得到P＜0.05，则认为甲药显著地优于乙药，这是错误的。

(2) 选择标准差(S)还是标准误(Sx)

---当资料符合正态分布时，X土S或X土Sx均可表达定量资料的结果，但含义是不同的。X土S反映观察值在样本均值附近波动的大小，而x土Sx即可信区间反映样本均值于整体均值的接近程度，并且隐含着总体均值会以一定的概率落入x土Sx的范围。当资料服从偏态分布时，为了使结果看起来误差较小，特意选用X土Sx是不对的。

(3) 表达假设检验结果的正确方法：

---完整地表达假设检验结果的正确方法包括所选用的统计方法，统计量的具体值及自由度，假设检验的具体P值及统计学结论、临床意义。这样统计分析结果才完善、清晰、透彻。

(4) 选择分析对象的数据集来进行统计分析

包括:全样本(intention-to-treat)分析和遵循研究设计(Per-Protocol)对象分析

(5) 调节协变量作用或亚组效应

---除了治疗以外，主要变量可能与协变量有关，或在受试者亚组之间存在差异，这时需要调节协变量影响或亚组效应。

包括:对于定量变量可用多元回归/协方差分析和对于定性变量可用多元logistic模型。